2型糖尿病认知功能与低血糖关系的研究

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分类号：R587.1学校代码：10392学科专业代码：100201学号：20130009密级：硕士学位论文2型糖尿病认知功能与低血糖关系的研究EvaluationofcorrelationsbetweenhypoglycemiainType2diabetesandcognitivedisorder学位类型：临床医学硕士所在学院：第一临床医学院申请人姓名：林宗勋学科、专业：临床医学内科学导师：杨立勇教授研究起止日期：2014年6月至2014年12月答辩委员会主席：黄国良教授答辩日期：2015年6月4日二○一五年六月 学位论文原创性声明和版权使用授权书学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的真实成果。除文中已注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本论文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。作者签名（手写）：__________导师签名（手写）：_______________2015____年__6__月__4__日____2015____年__6__月__4__日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构（如国家图书馆、中国学术期刊电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文数据库》、中国科学技术信息研究所的《中国学位论文全文数据库》等）送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权福建医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。（保密的学位论文需办理相关手续，在解密后适用本授权书）作者签名（手写）：__________导师签名（手写）：_______________2015____年__6__月__4__日____2015____年__6__月__4__日 目录附录……………………………………………………………………1中文摘要………………………………………………………………3英文摘要………………………………………………………………4前言……………………………………………………………………6对象和方法…………………………………...……………………….71.对象..........................................................................................72.方法..........................................................................................72.1低血糖定义............................................................................72.2高血压定义........................................................................72.3认知功能检测.......................................................................73.数据处理..............................................................................7结果…………………………..………………………………………91.一般资料...............................................................................92.认知功能正常组与认知功能异常组差异情况分析............92.1低血糖与认知功能的关系.................................................92.2两组间其他单因素分析.....................................................93.认知功能评分与低血糖相关性分析....................................104.认知功能的Logistic回归分析............................................10讨论……………………………………………..………..……………13结论………………………………………………..…………..………15参考文献……………………………………………..….…….………16综述……………………………………….………....…………….…20致谢……………………………………………….….……………30 附录1 2 中文摘要2型糖尿病认知功能与低血糖关系的研究目的探讨2型糖尿病患者认知功能与低血糖，特别是复发性低血糖之间的关系，以及分析其他影响2型糖尿病患者认知功能的因素。方法对133例2型糖尿病患者进行MOCA(蒙特利尔认知评估量表)评分，将所有病人分为两组，认知功能正常组(≥26分)31人，合并认知功能障碍组(<26分)102人。用单因素分析比较两组间年龄、糖尿病病程、教育年限、低血糖严重程度、高血压、BMI、糖尿病并发症、胆固醇、甘油三酯等指标的差异；用Logistic回归法分析比较两组间年龄、糖尿病病程、教育年限、低血糖严重程度、高血压、BMI、糖尿病并发症、胆固醇、甘油三酯等指标的影响。结果（1）2型糖尿病认知功能正常组比认知功能受损组低血糖发生频率低、糖尿病病程短、年龄较低、糖尿病并发症的比例低、血脂和BMI指数低，平均教育年限更多。（2）Logistic回归分析年龄（OR值：0.910，95%C.I.：0.833-0.994）、病程（OR值：0.738，95%C.I.：0.577-0.944）、BMI（OR值：0.694，95%C.I.：0.482-0.999）、糖尿病并发症（OR值：0.049，95%C.I.：0.005-0.457）、低血糖发生频率（OR值：0.058，95%C.I.：0.008-0.411）、总胆固醇（OR值：0.378，95%C.I.：0.155-0.926）、甘油三酯（OR值：0.267，95%C.I.：0.087-0.817）与MOCA评分呈负相关；教育年限（OR值：1.643，95%C.I.：1.142-2.363）与MOCA评分呈正相关。结论低血糖发生频率、糖尿病并发症、糖尿病病程、年龄、BMI、胆固醇和甘油三酯是认知功能障碍的危险因素，教育年限是认知功能的保护因素。其中低血糖发生频率和糖尿病并发症，对患者认知功能的影响关系最大。关键词：低血糖；2型糖尿病；认知功能障碍3 AbstractEvaluationofcorrelationsbetweenhypoglycemiainType2diabetesandcognitivedisorderObjective:Toevaluatecorrelationsbetweenhypoglycemia,especiallyrecurrenthypoglycemiainType2diabetesandcognitivefunction.Methods:MontrealCognitiveAssessments(MOCA)wasconductedfor133patientswithTypeIIdiabetes.Allpatientsweredividedintotwogroups（normalcognitiongroupandimpairedcognitivefunctiongroup）:31peoplewithnormalcognition(score≥26)and102patientswithimpairedcognitivefunction(score<26).Comparedsocialfactorsandphysiologicalindicatorsincludingage,educationlevel,progressofTypeIIdiabetes,hypoglycemiaandhypertension,BodyMassIndex(BMI),diabeticcomplication,levelofcholesterolsandtriglycerides.Datawereanalyzedbyusinglogisticregressionmethod.Results:(1)Comparedtotheimpairedcognitivefunctiongroup,thepatientswithnormalcognitivefunctionexhibiteddecreasingBMIandhyperlipidemia(cholesterolsandtriglycerides),lowerfrequencyofhypoglycemia,youngerinage,shortercourseofdiabetes,decliningmorbidityfordiabeticcomplication.Incontrastandhighereducationlevel.(2)Logisticregressionanalysis:age（OR：0.910，95%C.I.：0.833-0.994）,courseofdiabetes（OR：0.738，95%C.I.：0.577-0.944）,BMI（OR：0.694，95%C.I.：0.482-0.999）,diabeticcomplication.（OR：0.049，95%C.I.：0.005-0.457）,frequencyofhypoglycemia（OR：0.058，95%C.I.：0.008-0.411）,TC（OR：0.378，95%C.I.：0.155-0.926）,TG（OR：0.267，95%C.I.：0.087-0.817）,educationlevel（OR：1.643，95%C.I.：1.142-2.363）Conclusion:frequencyofhypoglycemia,diabeticcomplication,progressofdiabetes,age,BMIandhyperlipidemiaareconsideredasrisk4 factorscausingimpairedcognitivefunction,amongthemhypoglycemia,diabeticcomplicationplayedkeyroleofcognitivedisorder.Besideseducationlevelisprotectivefactor.Keywords:hypoglycemia,TypeIIdiabetes,cognitivedisorder5 前言低血糖对2型糖尿病患者的影响主要体现在临床预后、治疗花费和患者依从性等方面。英国一项研究表明，因低血糖昏迷（反复低血糖会导致低血糖症状减少和激素调控反应减弱，进而引起低血糖昏迷，低血糖昏迷与胰岛素治疗密切相[1]关）而死亡的患者比例占4.9%，大大高于普通人群。平均每月至少有45起严重的交通事故与低血糖相关，其中和2型糖尿病低血糖的关系更为密切。低血糖患[2]者中2型糖尿病占57%，每年因治疗2型糖尿病患者低血糖，便需支出740万欧元。如果低血糖反复发生，也会影响糖尿病患者对治疗方案的依从性和满意度，病人往往会因为恐惧低血糖的发生，而自行调整药物剂量、改变正常的饮食方案，而这些都对病人血糖的稳定控制极为不利。英国的另一项研究证实急性低血糖发生，短期内可以导致认知功能出现损伤，特别是逻辑思维、任务的安排和时间管[3]理这几个方面，无论患者是否具有糖尿病，均可出现上述改变。本研究的主要目的在于评估低血糖(包括发生频率、严重程度)，特别是复[4]发性（出现3次以上）低血糖是否会对2型糖尿病患者的认知功能造成影响，以及分析其他影响2型糖尿病患者认知功能的因素。6 对象和方法1.对象选择2014年10月～12月于福建医科大学附属第一医院入院的133位2型糖尿病患者。其中男性80例，女性53例，年龄42～90岁。按照WHO推荐的糖尿病标准[5]诊断，患者均为意识清醒，排除恶性肿瘤、精神神经系统疾病（如阿尔茨海默病、精神分裂症等）、脑血管病变（如脑卒中、脑出血等）等明显影响认知功能的疾病。2.方法对患者进行问卷调查，包括：年龄、性别、糖尿病病程、教育年限、是否高血压、身高、体重、入院空腹血糖、入院糖化血红蛋白、低血糖严重程度（无、轻、重）、低血糖发生频率（3～次、5～0次、≥10次）、低血糖症状（颤抖、发抖、心悸、神经质、焦虑、出汗、饥饿、麻刺感、温暖、虚弱、思考困难、说话困难、意识错乱、疲惫、嗜睡、昏迷、发作、昏迷、死亡）、糖尿病并发症、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和蒙特利尔认知功能评估量表(MOCA评分)。胆固醇、甘油三酯等生化学指标采取患者入院后隔夜空腹(至少8～10h未进食)，清晨卧位空腹采静脉血5mL，分离血清后送检。2.1低血糖定义[6]参考美国糖尿病协会(ADA)对于低血糖的定义，本文自收集资料起往前追溯12个月，曾经出现血糖浓度≤3.9mmol/L和/或伴低血糖症状、体征至少3次及以上。同时将血糖浓度≤2.2mmol/L，和/或需第三者帮忙者为严重低血糖患者。在过去1年内发生低血糖的回忆次数定义为发生频率(3～次、5～0次、≥10次)。2.2高血压定义在未服抗高血压药物情况下收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg。患者既往有高血压史，目前正服用抗高血压药物，即使血压已低于140/90mmHg，也诊[7]断为高血压。2.3认知功能检测用蒙特利尔认知功能评估量表(MOCA评分)评定，包含8个方面评估，总分30[8]分，其中≥26分为认知功能正常组(31人)，<26分为认知功能障碍组(102人)。3.数据处理7 用SPSS19.0软件统计分析，用mean±SD表示，对方差齐的计量资料行t检验，方差不齐者及计数资料行卡方检验；将有统计学差异的单因素进行相关性分析，同时纳入logistic回归分析，以判断因素间的相互干扰。8 结果1.一般资料认知功能正常组平均年龄54.71岁，男性23名，女性8名，平均病程6.10年，平均教育年限12.26年，低血糖严重程度（无/轻/重）分别为为24例（77.4%）/4例（12.9%）/3例（9.6%），低血糖发生频率（<3次/3-5次/5-10次/>10次）分别为为25例（80.60%）/6例（19.3%）/0/0，高血压者16例（51.6%），平均BMI21.8kg/m²，糖尿病并发症者5例（16.1%），平均总胆固醇3.7mmol/L，平均甘油三酯1.5mmol/L；认知功能异常组平均年龄67.80岁，男性名57，女性45名，平均病程12.36年，平均教育年限8.42年，低血糖严重程度（无/轻/重）分别为为48例（47.0%）/47例（46.1%）/7例（6.8%），低血糖发生频率（<3次/3-5次/5-10次/>10次）分别为为49例（48.0%）/34例（33.3%）/11例（10.8%）/8例（7.8%），高血压者81例（79.4%），平均BMI24.7kg/m²，糖尿病并发症者73例（71.6%），平均总胆固醇4.5mmol/L，平均甘油三酯2.4mmol/L；2.认知功能正常组与认知功能异常组差异情况分析2.1低血糖与认知功能的关系表1可见，认知功能正常组的低血糖严重程度、低血糖发生频率低于认知功能受损组，差异均有统计学意义（P<0.05）。表1低血糖和认知功能的关系组别认知功能正常组认知功能受损组卡方值P值低血糖严重程度：无24(77.4%)48(47.0%)11.122轻4(12.9%)47(46.1%)P=0.004重3(9.6%)7(6.8%)低血糖发生频率：<3次25(80.6%)49(48.0%)11.8623-5次6(19.3%)34(33.3%)P=0.0085-10次011(10.8%)>10次08(7.8%)2.2两组间其他单因素分析表2可见，认知功能正常组的年龄、病程、高血压、BMI、糖尿病并发症、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)低于认知功能受损组，认知功能正常组的教育年限高于认知功能受损组，差异均有统计学意义（P<0.05）。9 表2两组间其他单因素分析组别认知功能正常组认知功能受损组t值卡方值P值年龄(岁)54.71±7.8667.80±10.226.560P=0.000病程(年)6.10±3.7512.36±4.733.879P=0.000教育年限(年)12.26±2.3808.42±4.42-4.625P=0.000高血压：有16(51.6%)81(79.4%)9.307P=0.002无15(48.3%)21(20.6%)BMI(kg/m²)21.8±2.524.7±3.54.355P=0.000糖尿病并发症：有5(16.1%)73(71.6%)30.130P=0.000无26(83.9%)29(28.4%)总胆固醇(mmol/L)3.7±0.94.5±1.43.041P=0.003甘油三酯(mmol/L)1.5±0.82.4±0.92.605P=0.0103.认知功能评分与低血糖相关性分析由于资料呈偏态分布，表3可见，将上述指标纳入Spearman相关性分析，所有指标的P值均<0.05,证实上述指标与MOCA评分存在相关性。年龄的Spearman相关性为-0.512，病程的Spearman相关性为-0.375，教育年限的Spearman相关性为0.411，低血糖严重程度的Spearman相关性为-0.221，低血糖发生频率的Spearman相关性为-0.297，高血压的Spearman相关性为-0.265。BMI的Spearman相关性为-0.387，糖尿病并发症的Spearman相关性为-0.476，总胆固醇的Spearman相关性为-0.264，甘油三酯的Spearman相关性为-0.339。表3Spearman相关性分析年龄病程教育年低血糖严低血糖发高血压BMI(kg糖尿病总胆甘油(岁)(年)限(年)重程度生频率/m²)并发症固醇三酯MOCASpearm-0.512-0.3750.411-0.221*-0.297-0.265-0.387-0.476-0.264-0.3评分an相关****************39*性P.000.000.000.010.001.002.000.000.002.000N1331331331331331331331331331334.认知功能的Logistic回归分析将上述指标纳入多因素Logistic回归分析（向前：Wald），因变量为MOCA评分（≥26分定义为1，<26分定义为0），自变量为年龄、病程、教育年限、低血糖严重程度、低血糖发生频率、高血压、BMI、糖尿病并发症、总胆固醇、甘油三酯，表4可见，年龄（OR值：0.910，95%C.I.：0.833-0.994）、病程（OR值：0.738，95%C.I.：0.577-0.944）、BMI（OR值：0.694，95%C.I.：0.482-0.999）、10 糖尿病并发症（OR值：0.049，95%C.I.：0.005-0.457）、低血糖发生频率（OR值：0.058，95%C.I.：0.008-0.411）、总胆固醇（OR值：0.378，95%C.I.：0.155-0.926）、甘油三酯（OR值：0.267，95%C.I.：0.087-0.817）与MOCA评分呈负相关；教育年限（OR值：1.643，95%C.I.：1.142-2.363）与MOCA评分呈正相关。表4认知功能多因素Logistic回归分析-1OR值的95%C.I.影响因素系数（B）标准误Wals值dfP值OR值下限上限年龄(岁)-0.0980.0474.29910.0380.9060.8260.995病程(年)-0.3190.1355.55910.0180.7270.5580.948教育年限(年)0.5060.1916.98510.0081.6581.1402.412低血糖严重程度0.4541.3750.10910.7411.5750.10623.328高血压0.3891.0830.12910.7201.4750.17712.309BMI-0.3940.1983.95610.0470.6740.4570.994糖尿病并发症-3.2291.3096.07910.0140.0400.0030.516低血糖发生频率-3.2571.6333.97710.0460.0390.0020.946总胆固醇(TC)-1.0180.4774.55410.0330.3610.1420.920甘油三酯(TG)-1.3480.5965.12210.0240.2600.0810.835常量19.2366.7468.13010.0042.259E8低血糖严重程度和高血压P>0.05，将其剔除后重新分析，结果见表5。表5认知功能多因素Logistic回归分析-2OR值的95%C.I.影响因素系数（B）标准误Wals值dfP值OR值下限上限年龄(岁)-0.0950.0454.40610.0360.9100.8330.994病程(年)-0.3040.1265.86610.0150.7380.5770.944教育年限(年)0.4960.1867.15410.0071.6431.1422.363BMI-0.3650.1863.85410.0490.6940.4820.999糖尿病并发症-3.0171.1407.00310.0080.0490.0050.457低血糖发生频率-2.8561.0048.09810.0040.0580.0080.411总胆固醇(TC)-0.9720.4574.52710.0330.3780.1550.926甘油三酯(TG)-1.3200.5705.36110.0210.2670.0870.817常量18.3206.1758.80110.0039.040E7年龄、病程、教育年限、BMI、并发症、低血糖发生频率、TC、TG的P值均<0.05，组间差异具有统计学意义。通过Spearman相关性分析，证明上述指标与MOCA11 评分存在相关性。多因素Logistic回归分析证明年龄、病程、BMI、并发症、低血糖发生频率、TC、TG和MOCA评分呈负相关，为危险因素；教育年限和MOCA评分呈正相关，为保护因素。上述各因素的Exp(B)与1相差越大，表明该因素对MOCA评分的影响越大。所以糖尿病并发症、低血糖发生频率是认知功能受损的高度危险因素，血脂水平、糖尿病病程属于中度危险因素。教育年限则属于认知功能的强保护因素。12 讨论认知功能受到多种因素的影响，本项回顾性研究旨在分析影响2型糖尿病认知功能的可能因素，尤其是与糖尿病低血糖之间的关系。本研究发现年龄、病程、教育年限、BMI、糖尿病并发症、低血糖发生频率、总胆固醇、甘油三酯均与认知功能障碍存在明显相关。国外一项动物实验证实，糖尿病模型的实验动物长期反复发生低血糖(如仅出现一次低血糖，不会出现下述病理改变)，会造成大脑皮质层神经元死亡、海马CA1区域的树突氧化损害、海马和大脑皮层小胶质细胞激活极少，持续6周之后实验动物会出现严重的认知功能障碍。糖尿病动物组出现的上述病理改变和认知[9]功能损害，比非糖尿病组更严重。上述病理改变与NADPH氧化酶的激活有关，而通过NADPH氧化酶抑制剂(NADPH氧化酶抑制剂在轻度认知功能障碍患者颞上回[10]的活性和表达显著升高)——夹竹桃麻素的使用，则可以缓解上述病理损害的[11]发生，目前该研究尚处于动物实验阶段。本研究发现认知功能正常组的低血糖发生频率明显低于认知功能异常组，但低血糖严重程度在认知功能正常组和认知功能异常组之间并无统计学差异（P>0.05），这可能与样本量过小及患者存在回忆误差有关，需要进一步增加样本量，或者进行前瞻性研究以判明两者之间的关系。糖尿病、低血糖以及认知功能之间的病理生理关系可能涉及到以下的机制：机体通过一系列复杂的神经内分泌反应和细胞因子间的相互作用稳定血糖水平。糖尿病患者因神经内分泌调控机制受到损害，比正常人更易出现低血糖。正常人血糖降低时机体的反馈调节机制是：当血糖低至80mg/dL时，胰岛素分泌减少；当血糖低至69mg/dL时，肾上腺素分泌增加；当血糖低至68mg/dL时，胰高血糖素分泌增加；当血糖低至66mg/dL时，生长激素分泌增加；当血糖低至58mg/dL时，皮质醇分泌增加。而2型糖尿病患者上述血糖调控反应阈值比正常人明显降[12]低，所以比正常人也更易出现低血糖。如果低血糖反复出现，则会降低患者于低血糖状态下的感知能力，同时使得激素调控分泌反应变得迟钝，上述现象被称为“无症状低血糖”和“低血糖相关的自主神经衰竭”(HAAF)。本研究发现认知功能正常组中糖尿病并发症（包括糖尿病微血管并发症、糖尿病大血管并发症以及糖尿病神经病变等）发生率明显低于认知功能异常组。13 糖尿病并发症、认知功能二者与低血糖之间的关系比较明确，但二者之间是否存在直接的联系，尚未有相关的研究。认知功能正常组的平均年龄低于认知功能异常组，这与前人的研究结论相符，国外一项分子神经生物学的研究表明，这可能与随着年龄的增加，老年人逐[13]渐出现脑白质损伤，进而影响认知功能有关。认知功能正常组的平均糖尿病病程低于认知功能异常组，关于这两者关系的研究目前仍是空白，提示糖尿病病程越长，认知功能受损越明显。本研究还发现血脂水平与认知功能存在较大关系，认知功能正常组的BMI、总胆固醇、甘油三酯水平都低于认知功能异常组。国外一项研究表明，女性2型糖尿病患者，如若摄入更少的饱和脂肪、反式脂肪酸，摄入更多的多不饱和脂肪[14]酸可以减轻认知功能水平下降。2型糖尿病患者发生低血糖的风险较正常人明显增加，原因涉及行为、病理生理学和治疗因素等多方面的影响。行为因素主要包括糖尿病患者饮食不规律、生活方式不健康等；病理生理因素包括患者年龄增高、病程增长、发生并发症、胰岛功能受损以及血糖的负反馈调节机制受到破坏等；治疗因素包括降糖方案不[15][16]恰当、肝肾功能受损影响药物的摄取以及药物之间的相互作用等。ACCORD、[17][18]VADT、ADVANCE等试验均已证实，强化血糖控制方案可以使2型糖尿病严重低[19]血糖的发生率提高2至3倍，而严重低血糖又是众多不良预后的危险标记。除了导致认知功能障碍等外，低血糖还会对机体造成下述影响，比如通过[20]增加血栓形成风险和炎症细胞因子（CRP、IL-6、IL-8、TNF-、内皮素-1）[21]的释放，导致动脉粥样硬化，进而提高糖尿病患者的心血管疾病发病率和死亡[22][23]率；低血糖还会造成视网膜敏感度下降、视网膜细胞活性降低、视网膜细胞[24][25][26]及锥细胞死亡、视力丧失、视网膜反应减少、视网膜变性增加等一系列病[27]理改变，特别是急性低血糖可以导致中央视网膜功能和对比敏感度显著降低。此外，低血糖也会对糖尿病患者的生活品质造成影响，比如驾驶（包括按中线形[28]式和加速操作）能力、工作能力（一项外国前瞻性研究表明，平均有30%的中[29]度低血糖事件和11%的严重低血糖事件发生在工作时间）、运动能力（运动相[30]关的低血糖）、娱乐生活（长途旅行时由于不规则的用餐时间和进餐量，都会[31]扰乱正常的血糖调控机制）都会受到影响。14 结论低血糖发生频率、糖尿病并发症、糖尿病病程、年龄、BMI、胆固醇和甘油三酯是认知功能障碍的危险因素，教育年限是认知功能的保护因素。其中低血糖发生频率和糖尿病并发症，对患者认知功能的影响关系最大。本研究提示，在积极控制糖尿病患者血糖的同时，应当警惕低血糖的危害，尤其是低血糖对于认知功能所造成的影响。15 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【综述】糖尿病低血糖风险相关性研究进展林宗勋关于低血糖目前缺乏一个统一的定义，临床上常用Whipple三联征来判明低血糖的发生，即低血糖症状（体征）、血糖浓度低于正常值、血糖恢复后相关症状迅速缓解。低血糖的症状分为神经源性和神经低血糖症状两大类，前者如发抖、心悸、焦虑、出汗、饥饿和麻刺感；后者如温暖、虚弱、思考困难、说话困难、意识错乱、疲惫、嗜睡、昏迷和死亡。低血糖的体征有苍白、出汗、心率增加、收缩压增加、定向障碍、低体温、局灶神经功能缺损。目前ADA（美国糖尿病协会）的低血糖诊断标准是，把血糖浓度≤70mg/dL(≤3.9mmol/L)定义为糖尿病低血糖（不同版本的糖尿病指南对低血糖的血糖判定值存在分歧）。ADA目前将低血糖分为以下五类：1）严重低血糖（severehypoglycemia），指的是需要他人救治，如给予碳水化合物、胰高血糖素或其他措施。随着血糖浓度恢复正常，一系列神经系统症状亦随之消失；2）症状性低血糖(documentedsymptomatichypoglycemia)，指的是在血糖浓度≤70mg/dL(≤3.9mmol/L)期间，患者具有典型的低血糖症状；3）无症状低血糖(asymptomatichypoglycemia)，指的是在血糖浓度≤70mg/dL(≤3.9mmol/L)期间，未伴有明显的低血糖症状；4）可能的症状性低血糖(probablesymptomatichypoglycemia)，即出现典型低血糖症状时，未进行血糖测定，血糖浓度可能≤70mg/dL(≤3.9mmol/L)；5）假性低血糖(pseudo-hypoglycemia)，指的是糖尿病患者自身感觉存在典型的低血糖症状，但是测量血糖浓度>70mg/dL(>3.9mmol/L)，且接近于3.9mmol/L。机体通过一系列复杂的神经内分泌反应和细胞因子间的相互作用稳定血糖水平。糖尿病患者因神经内分泌调控机制受到损害，比正常人更易出现低血糖。正常人血糖降低时机体的反馈调节机制是：当血糖低至80mg/dL时，胰岛素分泌减少；当血糖低至69mg/dL时，肾上腺素分泌增加；当血糖低至68mg/dL时，胰高血糖素分泌增加；当血糖低至66mg/dL时，生长激素分泌增加；当血糖低至58mg/dL时，皮质醇分泌增加。而2型糖尿病患者上述血糖调控反应阈值比正常人明显降低，所以比正常人也更易出现低血糖。如果低血糖反复出现，则会降低患者于低血糖状态下的感知能力，同时使得激素调控分泌反应变得迟钝，上20 述现象被称为“无症状低血糖”和“低血糖相关的自主神经衰竭”(HAAF)。糖尿病低血糖的发生还涉及多种因素，主要包括行为、病理生理以及治疗这几方面。行为因素主要包括糖尿病患者饮食不规律、酗酒、不适当的运动；病理生理方面包括患者年龄增高、病程增长、发生并发症、胰岛功能受损以及血糖的负反馈调节机制受到破坏等；治疗因素包括降糖方案不恰当、肝肾功能受损影响药物的摄取以及药物之间的相互作用等。其中口服降糖药及胰岛素（特别是胰岛素促泌剂和胰岛素）与低血糖的关系尤为密切。这可能与上述治疗措施破坏了低血糖时内源性胰岛素代偿功能降低的机制有关。接下来笔者将着重从这两个角度对糖尿病患者低血糖的发生进行分析。目前临床上常用的口服降糖药有以下六类：双胍类、磺脲类、非磺脲类促胰岛素分泌剂（格列奈类）、噻唑烷二酮类、葡萄糖酐酶抑制剂、其他类（二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂）。有研究表明，二甲双胍作为降糖的一线药物，在2型糖尿病中起着至关重要的作用。二甲双胍可以通过抑制肝糖异生和肝糖分解以及增加肌肉组织对葡萄[1][2]糖的利用，来降低基础（空腹）血糖。单独使用二甲双胍不会或者极少引起低血糖。因为二甲双胍并不会刺激胰岛素分泌，所以相比于其他口服降糖药引起低血糖的风险更低。但是服用二甲双胍的患者如果伴有剧烈运动或者禁食，则仍[3][4]有出现低血糖的可能。而单独使用二甲双胍出现低血糖的风险大概在0.3%。磺脲类药物的降糖机制主要是通过与胰岛β细胞表面的特异受体结合，促进胰岛素分泌，所以磺脲类药物与低血糖的发生密切相关。一项研究发现，2型糖尿病患者使用磺脲类药物，导致轻度和严重低血糖的发病率分别为39%和7%，[5][6]其中血糖值<2.2mmol/L至少持续20min者占患者总数的14%。据统计，格列本脲引起低血糖的风险位居所有磺脲类药物之首。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）显示，使用格列本脲的患者有31%在用药的第一年里会出现轻度的[7]低血糖症状。第三代磺脲类药物（如格列美脲、格列吡嗪、格列齐特）的低血糖发生率要明显低于格列本脲，格列齐特的低血糖发生率相较格列本脲要低25%，而格列吡嗪的低血糖发生率相较格列本脲要低40%，这可能与药物的持续[8]作用时间有关。21 格列奈类主要有瑞格列奈和那格列奈，它们的主要作用机制是关闭胰岛β细胞的KATP通道，从而促进胰岛素分泌，属于非磺脲类的胰岛素促泌剂。那格列奈刺激胰岛素分泌的EC50（半最大效应浓度）在血糖为3mmol/L时是14μmol/L，当血糖升至8mmol/L时，这一数值减少6倍，当血糖升至16mmol/L时，这一数值减少16倍，这提示了那格列奈属于葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌[9]剂，而格列本脲的EC50不会出现上述改变。这也就是为什么格列奈类低血糖发生率远低于磺脲类的原因。一项双盲实验比较了瑞格列奈和磺脲类药物出现严重低血糖（定义为需要他人帮助的症状性低血糖，且血糖浓度<2.5mmol/L）的风[10]险，分别为1.3%和3.3%。另一项小样本研究评估了29例单独使用瑞格列奈的患者和27例同时使用瑞格列奈和二甲双胍的患者，均未出现严重的低血糖事[11]件。噻唑烷二酮类是过氧化物酶受体（PPARgamma）激动剂，可以增强胰岛素在外周组织的敏感性，减少胰岛素抵抗。目前临床对噻唑烷二酮在心血管风险方[12]面仍存在争议。据报道，罗格列酮相比于安慰剂或者其他口服降糖药，患者出现心肌梗死的风险增加43%。但同时也证实吡格列酮能降低血脂，并减少心血[13]管疾病的风险。一项临床研究显示，吡格列酮可以使非致命性心肌梗死和脑卒中的次级终点死亡率下降16%。糖尿病终点进展试验（ADOPT）也发现使用罗格列酮的患者在为期5年的治疗过程中，只有10%的患者出现低血糖，而出现严重低血糖者仅有0.1%。但若将噻唑烷二酮类药物和胰岛素或者胰岛素促泌剂[14]合用，则会增加发生低血糖的风险。有研究发现，2型糖尿病患者同时使用吡格列酮和其他常规降糖方案（包括二甲双胍、磺脲类药物、胰岛素）相比于仅使用常规降糖方案，低血糖发生率分别为28%和20%（P<0.001），严重低血糖（定义为低血糖需要入院治疗）发生率分别为0.7%和0.4%（P=0.14，统计学上无显著差别）。α-葡萄糖酐酶抑制剂是通过竞争性抑制小肠粘膜刷状缘的的葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶以及异麦芽糖酶来抑制糖类分解，延缓餐后葡萄糖和果糖的吸收，达到降低餐后血糖的目的。常见的药物有阿卡波糖、伏格列波糖，较多见的[15]不良反应有腹胀、排气等胃肠道症状。多项实验研究证实，α-葡萄糖酐酶抑制剂并不是低血糖发生的主要危险因素。22 胰高糖素样肽（GLP-1）类似物和二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂作为近年来临床上新出现的一类降糖药。DDP-4抑制剂可以抑制DDP-4，从而减少GLP-1在体内的失活，使得内源性GLP-1的水平上升。GLP-1属于葡萄糖浓度依赖性的胰岛素促泌剂，同时也能抑制胰高血糖素的分泌，进而起到降低血糖的效果。[16]一项研究表明，单独使用DDP-4抑制剂并不增加患者低血糖风险。且相比于使用安慰剂的对照组，两组间患者低血糖发生率的OR值为0.34，95%CI在0.16-0.70。胰岛素通常用于1型糖尿病及内源性胰岛素缺乏的2型糖尿病患者。根据作用时间的不同，胰岛素可以分为超短效、短效、中效、长效以及预混胰岛素这几种。良好的血糖控制可以减少1型及2型糖尿病患者微血管并发症，以及降低心血管疾病的风险。但是，如果试图通过强化血糖控制方案来减少微血管并发症，会使得严重低血糖的风险率增加3倍，这将导致心脑等脏器出现严重的不良后果。要想在给予胰岛素治疗时避免严重低血糖的发生，就必须针对不同的患者制[17]定个体化的血糖控制目标。ADA建议的血糖控制目标为糖化血红蛋白<7.0%，餐前血糖维持在70-130mg/dl（3.9-7.2mmol/L），餐后血糖峰值<180mg/dl（<10mmol/L）。但这只是一般标准，需要根据患者的实际情况作出调整。因此，为了减少糖尿病的低血糖风险，我们在使用胰岛素的时应当尽量遵[18]循以下准则：⑴尽量模拟胰岛β细胞的正常生理反应（基础/餐时胰岛素或者胰岛素泵）；⑵在餐时胰岛素和基础胰岛素中找到平衡点，避免基础胰岛素过多；⑶督导患者及其家属出现低血糖时的处理方法；⑷强调自我监测，同时设定适当的血糖控制目标，在调整治疗方案时应注意血糖最低值；⑸当出现严重低血糖、低血糖昏迷时及时调整血糖控制目标；⑹及时判断胰岛素过量的症状，比如夜间的低血糖；⑺血糖控制不理想时，及时调整治疗方案。在对胰岛素方案进行调整时，还应注意以下几点：①根据患者的能量摄入水平调整胰岛素用量；②预混胰岛素控制不理想时，改为基础/餐时胰岛素方案；③可以把NPH胰岛素（中性精蛋白锌胰岛素，一种中效胰岛素）移到睡前，但应当撤掉晚餐的餐时胰岛素使用；④餐时胰岛素应该根据胰岛素类型的不同，调整剂量；⑤睡前的胰岛素剂量不要超过总量的一半；⑥应当减少低血糖的发生，而不是发生了再处理；⑦低23 血糖处理后15min应即测定血糖值；⑧如果运动量增加，可以适当吃一点点心；⑨调整胰岛素用量时，每日的胰岛素总量不要有太大的变动；⑩确保基础胰岛素用量不超过每日胰岛素总量的50%；⑪如果基础胰岛素过大，会导致延迟性的低血糖；⑫过量使用短效胰岛素会导致餐后低血糖；⑬使用短效胰岛素或类似药物时应考虑到其起效的滞后时间（与进餐时间相关）；⑭将NPH或者预混胰岛素改为基础/餐时胰岛素；⑮将普通胰岛素改为超短效胰岛素；⑯根据进餐的能量和饮食结构调整短效胰岛素用量；⑰把胰岛素方案从简单调整为复杂方案（基础/餐时，胰岛素泵）时，应把胰岛素总量削减10%到20%；⑱对于有意愿使用胰岛素泵的患者进行适当培训后，让其使用胰岛素泵。低血糖对2型糖尿病患者的影响主要体现在临床预后、治疗花费和患者依从性等方面。英国一项研究表明，因低血糖昏迷（反复低血糖会导致低血糖症状减少和激素调控反应减弱，进而引起低血糖昏迷，低血糖昏迷与胰岛素治疗密切[19]相关）而死亡的患者比例占4.9%，大大高于普通人群。平均每月至少有45起严重的交通事故与低血糖相关，其中和2型糖尿病低血糖的关系更为密切。低血糖患者中2型糖尿病占57%，每年因治疗2型糖尿病患者低血糖，便需支出740[20]万欧元。如果低血糖反复发生，也会影响糖尿病患者对治疗方案的依从性和满意度，病人往往会因为恐惧低血糖的发生，而自行调整药物剂量、改变正常的饮食方案，而这些都对病人血糖的稳定控制极为不利。低血糖还会对机体造成下[21]述影响，比如通过增加血栓形成风险和炎症细胞因子（CRP、IL-6、IL-8、TNF-、[22]内皮素-1）的释放，导致动脉粥样硬化，进而提高糖尿病患者的心血管疾病[23]发病率和死亡率；低血糖还会造成视网膜敏感度下降、视网膜细胞活性降低[24][25][26]、视网膜细胞及锥细胞死亡、视力丧失、视网膜反应减少、视网膜变性[27]增加等一系列病理改变，特别是急性低血糖可以导致中央视网膜功能和对比[28]敏感度显著降低。此外，低血糖也会对糖尿病患者的生活品质造成影响，比[29]如驾驶（包括按中线形式和加速操作）能力、工作能力（一项外国前瞻性研究表明，平均有30%的中度低血糖事件和11%的严重低血糖事件发生在工作时间）[30][31]、运动能力（运动相关的低血糖）、娱乐生活（长途旅行时由于不规则的[32]用餐时间和进餐量，都会扰乱正常的血糖调控机制）都会受到影响。所以对于临床医生来说，既要明白降低血糖可以延缓患者糖尿病并发症的24 进展，进而改善其远期预后，又要警惕低血糖，特别是严重低血糖所带来的危害。25 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