前列地尔治疗慢性肺源性心脏病的疗效分析

《前列地尔治疗慢性肺源性心脏病的疗效分析》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

延安大学学位论文前列地尔治疗慢性肺源性心脏病的疗效分析专业名称：专业内科学作者姓名：柳馨指导教师：王建清 分类号：R541.5单位代码：10719学号：131410011密级：论文题目：前列地尔治疗慢性肺源性心脏病的疗效分析论文作者：柳馨指导教师、职称：王建清教授学科、专业名称：专业内科学提交论文日期：二○一六年六月 英文缩略词表英文缩写英文全称中文全称APTTActivatedPartialThromboplastinTime活化部分凝血活酶时间COPDChronicObstructivePulmonaryDisease慢性阻塞性肺疾病CPHDChronicPulmonaryHeartDisease慢性肺源性心脏病D-DD-DimerD-二聚体FgFibrinogen纤维蛋白原IdiopathicPulmonaryArterialIPAH特发性肺动脉高压HypertensionPAHPulmonaryArterialHypertension肺动脉高压PASPPulmonaryArterySystolicPressure肺动脉收缩压PGProstaglandins前列腺素PLTPlatalet血小板PTProthrombinTime凝血酶原时间sGCsolubleGuanlyaseCyclase可溶性鸟苷酸环化酶 前列地尔治疗慢性肺源性心脏病的疗效分析专业内科学研究生柳馨指导老师王建清主任医师摘要目的：观察前列地尔降低慢性阻塞性肺疾病合并慢性肺源性心脏病患者肺动脉高压的疗效及对凝血系统的影响，观察前列地尔与低分子肝素联合使用的安全性。方法：回顾性分析2014年11月-2015年12月延安大学附属医院呼吸内科诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并慢性肺源性心脏病急性加重期患者80例，根据有无使用前列地尔分为两组：1.对照组，给予常规治疗，如纠正缺氧、抗感染、解痉、利尿、扩管、纠正电解质紊乱、酸碱平衡失调、营养支持、激素及低分子肝素抗凝等，未使用前列地尔；2.观察组，在常规治疗的基础上加用前列地尔。观察两组治疗前后血小板、APTT、PT、D-D、Fg、PaCO2、PaO2、SO2、PASP、肱动脉收缩压及舒张压的变化。用药期间观察患者的症状、体征变化，记录不良反应。结果：1．血气分析比较。两组治疗前均存在PaO2、SO2低于正常范围，PaCO2高于正常范围，两组治疗前对比PaO2、PaCO2、SO2这三项指标，P均>0.05，具有可比性。经治疗后两组的PaO2、SO2、PaCO2均较前改善，P<0.05，表明两组治疗前后差异有统计学意义，但两组治疗后对比这三项指标，差异无统计学意义（P>0.05）。2．血小板比较。两组治疗后PLT均较前降低，治疗前后差异均有统计学意义(P＜0.05)。两组治疗前PLT具有可比性，两组治疗后对比PLT，P＜0.05，说明两组治疗后的差异有统计学意义。3．凝血指标比较。对照组和观察组治疗前PT、APTT缩短，治疗后两组PT、APTT均较前延长，两组治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05）。两组间比较治 疗后的PT及APTT，差异有统计学意义（P＜0.05），说明观察组PT、APTT延长更多。两组治疗前Fg、D-D升高，经治疗后两组Fg、D-D均较前降低，两组治疗前后Fg、D-D的差异有统计学意义（P＜0.05）。两组间比较治疗后的Fg、D-D，差异有统计学意义（P＜0.05），说明观察组的Fg、D-D降低幅度更大。4．肺动脉收缩压（PASP）比较。两组治疗前均存在肺动脉高压，对照组治疗前后对比，差异无统计学意义（P＞0.05），观察组治疗前后对比，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组PASP较治疗前明显降低。5．观察组治疗前后右上肢肱动脉收缩压及舒张压比较。分别比较观察组治疗前后的收缩压和舒张压，差异均无统计学意义（P＞0.05）。6．疗效及安全性评价。所有患者资料完整获取。经治疗1周后两组患者症状、体征、辅助检查结果均有不同程度的好转，并没有出现心衰加重的病例。治疗前经下肢静脉超声探查发现对照组有5例、观察组有3例已经形成下肢静脉血栓，住院期间并没有发生肺栓塞的病例。观察组有3例患者出现了注射部位的疼痛不适，可耐受，经减慢静推速度后缓解，不影响治疗过程。两组患者均未出现咯血、鼻、皮肤黏膜或其他部位出血的情况。结论：1.前列地尔可以显著降低慢性肺源性心脏病患者的肺动脉收缩压，对体循环压力影响较小。2.AECOPD合并慢性肺心病急性加重期患者存在血液高凝、血栓前状态及继发的纤溶亢进，经包括低分子肝素的常规治疗可一定程度的改善这种状态，加用前列地尔可以更显著的改善血液的高凝、血栓前及纤溶亢进状态。3.前列地尔的不良反应少、安全性高，与低分子肝素联合应用也较安全。关键词：慢性肺源性心脏病；慢性阻塞性肺疾病；肺动脉高压；前列地尔；凝血系统 AnalysisoftherapeuticeffectofAlprostadilinthetreatmentofChronicPulmonaryHeartDiseaseAbstractObjective:ToobserveAlprostadil’stherapeuticefficacyofPulmonaryArteryHypertensioninChronicPulmonaryHeartDiseasewithCOPDpatientsandAlprostadil’sinfluenceonthebloodcoagulationsystem,andthesafetyofcombineduseofAlprostadilandLowMolecularWeightHeparin.Methods:Retrospectiveanalysis80patientswhichwerediagnosedforAECOPDwithAECPHDhospitalizedattheRespiratoryMedicineofYananUniversityAffiliatedHospitalfromNovember2014toDecember2015.Accordingofwhetherusedalprostadil,thepatientsweredividedintotwogroups:1.thecontrolgroup,accordingtothecondition,thegroupwasgivenconventionaltreatment,suchascorrectionofhypoxia,antiinfection,antispasmodic,diuretic,expandingblood,correctelectrolyteandacid-basebalancedisorders,nutritionalsupport,hormoneandlowmolecularweightheparin;2.theobservationgroup,itwasplusgivenalprostadilonthebasisofconventionaltreatment.ToobservethechangesofPLT,APTT,PT,D-D,Fg,PaCO2,PaO2,SO2,PASP,brachialarterysystolicbloodpressureanddiastolicbloodpressurebetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment.Thesymptomsandsignsofthepatientswereobservedduringtheperiodofusingdrug,andtheadversereactionswererecorded.Result：1.Comparisonofbloodgasanalysis.Beforetreatment,PaO2andSO2ofthetwogroupswerelowerthanthenormalrange,thePaCO2washigherthanthenormalrange,comparedPaO2,PaCO2andSO2inthetwogroupsbeforetreatment,Pwas>0.05,withcomparability.Aftertreatment,PaO2,SO2andPaCO2ofthetwogroupswereimprovedthanbeforetreatment(P<0.05),whichshowedthatthedifferencebetweenbeforeandaftertreatmentinthetwogroupswasstatisticallysignificant.Butcomparingthesethree indicatorsaftertreatmentinthetwogroups,thedifferencewasnotstatisticallysignificant(P>0.05).2.Comparisonofplatelet.Theplateletoftwogroupsaftertreatmentwerelowerthanbeforetreatment,andthedifferencebetweenbeforeandaftertreatmentwerestatisticallysignificant(P<0.05).Beforetreatment,thetwogroupswerecomparable.Comparingtheplateletaftertreatment,thedifferenceofthetwogroupswasstatisticallysignificant(P<0.05).3.Comparisonofcoagulationparameters.PTandAPTTinthetwogroupwhichwereshortenedbeforetreatmentwereextendaftertreatment.Thedifferencebetweenbeforeandaftertreatmentinthetwogroupswasstatisticallysignificant(P<0.05).ComparingPTandAPTTaftertreatment,thedifferenceofthetwogroupswasstatisticallysignificant(P<0.05),whichshowedthattheobservationgroupcanmakePTandAPTTextendedmore.FgandD-Dbeforetreatmentinthetwogroupswereincreased,aftertreatmentthemwerelowerthanbefore.Thedifferencebetweenbeforeandaftertreatmentinthetwogroupswasstatisticallysignificant(P<0.05).ComparingD-DandFgaftertreatment,thedifferenceofthetwogroupswasstatisticallysignificant(P<0.05),whichshowedthattheobservationgroupcanmakeD-DandFgdecreasedsignificantly.4.ComparisonofthePulmonaryArterySystolicPressure(PASP).Therewerepulmonaryarterialhypertensioninthetwogroupsbeforetreatment.Thedifferencebetweenbeforeandaftertreatmentinthecontrolgroupwasnotstatisticallysignificant(P>0.05).Butthedifferencebetweenbeforeandaftertreatmentintheobservationgroupwasstatisticallysignificant(P<0.05),andPASPaftertreatmentwassignificantlylowerthanbeforetreatment.5.Comparisonofsystolicbloodpressureanddiastolicbloodpressureofrightupperlimbbeforeandaftertreatmentinobservationgroup.Thedifferenceofthesystolicbloodpressurebetweenbeforeandaftertreatmentwasnotstatisticallysignificant(P>0.05),andthedifferenceofthediastolicbloodpressurewasalsonotstatisticallysignificant (P>0.05).6.Evaluatingtheefficacyandsafety.Noonediedduringthestudyperiod,patientswithcompletedataacquisition.Afteroneweek’streatment,twogroupsofpatientshavedifferentdegreesofimprovementinsymptoms,signs,auxiliaryexaminationresults,andtherewasnocaseofseriousheartfailure.Beforetreatment,5casesinthecontrolgroupand3casesintheobservationgroupwerefoundtohavevenousthrombosisoflowerlimb,andtherewasnopulmonaryembolism.Threepatientsinobservationgrouphadpainanddiscomfortattheinjectionsite,theycouldtolerate.Slowingintravenousspeedcanreleasethepainanddiscomfortwhichdidnotaffectthetreatmentprocess.Hemoptysis,nose,skinandmucousmembraneorotherlocushadnotappearedbleedinginthetwogroupsofpatients.Conclusion:1.Alprostadilcansignificantlyreducepulmonaryarterysystolicpressureinpatientswithchronicpulmonaryheartdisease,withlessimpactonthebodycirculationpressure.2.AECOPDwithAECPHDpatientshavecomplicatedbloodstate,suchasbloodhypercoagulability,thrombosisandsecondaryhyperfibrinolysisstate.Conventionaltherapywhichincludeslowmolecularweightheparincanimprovethisstateonacertaindegree,andwithAlprostadilcanmoresignificantlyimprovethestate.3.Alprostadilhavefewadversereactionandhigersafety.TheapplicationofAlprostadilcombinedwithLMWHissafe.Graduate:LiuXinDirectedby:Prof.WangJianqingKeywords:ChronicPulmonaryHeartDisease;ChronicObstructivePulmonaryDisease;PulmonaryArterialHypertension;Alprostadil;BloodCoagulationSystem 目录引言..................................................................1一、对象与方法........................................................7二、结果..............................................................9三、讨论.............................................................14四、结论.............................................................20五、展望与不足之处..................................................21参考文献............................................................22综述................................................................25致谢................................................................33攻读学位期间发表的论文..............................................34 前列地尔治疗慢性肺源性心脏病的疗效分析引言肺源性心脏病，简称肺心病，是指由支气管-肺组织、胸膜或肺血管病变致使肺血管阻力增加，逐渐达到肺动脉高压、且继续升高，继而右心室结构或（和）功能改变的疾病。急性肺心病起病急，短时间内出现右心功能不全，较少见，急性肺栓塞是其常见原因。慢性肺心病（CPHD）是一种常见的呼吸系统疾病，多见于40岁以上的人群，随年龄增加发病率升高，相对急性而言其发病、发展过程缓慢，但可以反复急性加重。慢性肺心病的基础疾病可以是支气管与肺疾病、胸廓运动障碍性疾病及肺血管疾病，尚有一些如口咽畸形、睡眠呼吸暂停综合征等少见的疾病。其中最常继发于病程较长的COPD患者，常常作为COPD患者后期主要的并发症，反复急性发作，积极治疗后可缓解，同COPD一样难以彻底治愈，成为影响患者生活质量、预后及社会经济负担的重要因素。随着肺功能中第一秒用力呼气容积（FEV1）的下降，特别是FEV1＜50%的中重度COPD患者，肺心病的患病率明显增高，反复急性加重后病情加重，这说明肺功能损伤的严重程度是肺心病发生的重要因素，因为当肺功能FEV1下降到50%以下时，患者已经有相当长时间的COPD病史，COPD从早期阶段就已经开始出现气道、肺血管等组织的结构及功能改变，经过长期慢性发展及多次急性加重后气道、肺血管等组织的结构及功能会紊乱。肺心病的发病基础是肺动脉高压（PAH），继而引起右心结构及功能的改变，最终导致右心功能不全。PAH的重要特征之一就是肺动脉血管阻力进行性升高，而肺静脉血管压力位于正常范围，因为肺动脉高压的常见病因往往会侵犯动脉血管，使肺动脉血管阻力增大，但是左心不受累，从而表现为肺静脉压力、肺毛细血管楔压在正常范围之内，肺动脉压力升高。我国目前采用美国国立卫生研究院的规定作为肺动脉高压的诊断标准：在海平面、静息状态下，右心导管测定平均肺动脉压（MeanPulmonaryArterialPressure,MPAP）≥25mmHg(1mmHg=0.133kPa)或者运动时≥30mmHg，或肺动脉收缩-1- 压(PulmonaryArterySystolicPressure,PASP)≥30mmHg，且肺毛细血管压（PulmonaryCapillaryWedgePressure,PCWP）或者左房压＜15mmHg。由于这是一项有创检查，受医疗条件的限制，应用受限，若无右心导管检查资料，多普勒超声检查提示PASP≥40mmHg也可以初步诊断PAH。还有一些其他的无创检查，主要包括心电图、超声心动图、胸部X线平片、CT、MRI等，其中心电图与X线片可作为肺动脉高[1]压的间接证据，但不能提供准确的直接证据，胸部CT、MRI可较好反应肺动脉的直径及心房、心室大小，也易被接受。这些无创检查中，超声心动图是一种重要的方法，它可直接提供患者的心脏解剖与功能信息，具有操作简便、价格低廉等优点，并且特异性与敏感性较高。超声心动图作为诊断肺动脉高压的标准是目前国际[2]通行的指南推荐中的方法。用三尖瓣返流法估测肺动脉收缩压（PASP）是超声界公认的较敏感和准确的方2法。简化的Bernoulli（伯努利）方程(ΔP=4V)是常见的估算公式，测得三尖瓣返流最高流速V后利用公式求得右心房、室之间压差ΔP，即三尖瓣跨瓣压。然后超声医师根据右房大小及三尖瓣返流程度估计收缩期右房压(SystolicRightArtrialPressure，SRAP)，利用公式PASP=右心室收缩压（RVSP）=SRAP+ΔP计算出PASP。这时超声医师的个人经验会对结果产生一定的影响。由于基础疾病很多，不同类型肺动脉高压的肺动脉组织病理会出现不同的特点，肺小动脉痉挛、内膜增生、重构及原位微血栓形成为COPD所致慢性肺心病病[3]理形态上的主要特征。COPD患者由于长期缺氧、血管内皮细胞受损等，白三烯、5-羟色胺（5-HT）、血管紧张素Ⅱ、内皮素-1（ET-1）、血栓素A2(TXA2)等缩血管物质分泌增多，舒张血管的物质如前列腺素（PG）、一氧化氮（NO）分泌减少，调节血管平衡状态的舒血管/缩血管物质比例失调，肺动脉血管倾向于收缩、痉挛。肺动脉内膜增生、重构是指诸多因素作用下，如血管活性物质、生长因子的分泌和血流动力学的改变，血管组成细胞发生了细胞增殖、凋亡、迁移，加上细胞外基质合成和降解平衡紊乱，血管壁结构发生的适应性改变。COPD存在慢性炎症，气道平滑肌细胞及肺血管平滑肌细胞在各种炎症介质、炎症因子的刺激下发生增殖、重塑，导致进行性的气流受限及肺动脉管壁增厚、弹性减弱，肺动脉阻力增加，造成肺动脉高压。缺氧、高碳酸血症、感染等因素可损伤血管内皮细胞，造成内皮下基-2- 质暴露，刺激血小板（PLT）粘附、聚集，血小板活化后会释放大量细胞因子、炎性递质，如TXA2、5-HT等，这些细胞因子、炎性递质不仅可以进一步强化肺血管收缩，还能促使血小板进一步凝聚。血小板对血液凝固有促进作用，血小板表面有多种凝血因子，如纤维蛋白原、因子V、XI、血小板因子等，当血小板激活后可加速凝血过程，同时血小板内所含的纤溶酶及其激活物释放出来，也可激活纤溶系统。血管内皮受损本身就可启动凝血系统，及纤溶系统，患者的血液流变学处于异常状态，严重者可并发弥漫性血管内凝血（DIC）。加上慢性缺氧造成的继发性红细胞增多，这种血液的高粘、高凝状态成为肺内广泛细小动脉血栓形成的基础。而广泛的小动脉血栓又可加重肺动脉高压，进而形成恶性循环，这两者是导致右心衰竭的重要因素。研究表明，COPD急性加重期（AECOPD）患者深静脉血栓形成风险是无COPD[4-5]患者的1.3倍，肺栓塞风险是无COPD患者的1.92倍。高的深静脉血栓形成及肺栓塞风险说明AECOPD是发生血栓、栓塞的一个重要危险因素。而COPD急性加重期再合并有肺心病急性加重期，只会使血液的高粘、高凝状态进一步恶化，因为急性加重期往往伴有感染，缺氧更为明显，各种炎症介质及细胞因子分泌增多，肺动脉压力可急剧升高，血小板进一步活化，血管内皮进一步损伤，增加了血栓形[6]成的风险，易发生肺栓塞、DIC及右心功能不全，从而导致病死率增加。据文献报道，肺心病患者肺动脉血栓发生率为23％～53％，肺心病急性加重者尸检时肺小[7]动脉原位血栓的发生率为89.8%。以往对于肺心病的治疗比较棘手，使得该领域发展缓慢，对于肺心病急性加重期患者我们给予常规的纠正缺氧、抗感染、解痉、利尿、扩管、基础治疗及防治并发症等，可暂时缓解患者的症状，但并不能改善血液瘀滞的状态及逐渐升高的肺动脉压力，治疗效果并不理想，治疗方法曾一度停滞不前。随着人们对发病机理的不断深入研究，可知肺动脉高压是发病的关键环节，而肺动脉压力不断升高在于肺血管收缩及重构。血液高粘、高凝是血栓形成的基础，并也是导致肺动脉高压的原因之一，故肺心病急性加重期的治疗也需要降低肺动脉压力和抗凝抗血栓形成。COPD全球倡议推荐使用低分子肝素进行抗凝治疗应用于不论有无血栓病史的[8]卧床或脱水COPD患者，那么合并肺心病的患者就更需要抗凝治疗。研究表明预防-3- [9-10]性抗凝治疗能够降低血栓栓塞的发生率。连续静脉输注肝素是过去常用的一种防治血栓的方法，目前在一些特殊情况时也会使用，它最让临床医生担心以及不愿使用的原因是较高的出血危险性，为了尽量降低出血风险临床医师需要间断抽血检测凝血指标APTT，以便能及时调整用药剂量。低分子肝素是普通肝素经过化学或分级的方法获得的低相对分子质量的抗血栓作用更强的肝素组分，通过有效抑制凝血因子FⅡa、FaⅩ，减少体内血小板的聚集，使组织纤溶酶激活因子释放增多，而发挥抗凝作用，且较肝素半衰期长、出血风险小，无需每日监测凝血系列。微循环状态的改善不仅可使血栓形成、栓塞的风险降低，也可有利于降低肺动脉压力。通过对PAH发病机制的深入研究，基于抗血管内皮细胞损伤及抑制血管平滑肌细胞增殖方向的药物研究是目前肺动脉高压治疗领域的研究热点。近年来发现的前列腺素类、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、鸟苷酸环化酶受体激动剂等新型药物成为治疗PAH的新方向、新选择，这些药物可通过各自的作用靶点及途径来产生降肺动脉压的作用，可改善中重度肺动脉高压患者临床症状，提高5年生存率[11]至50%左右。伊洛前列素是前列腺素类药物中对肺的亲和力很好的一种吸入制剂，可有效降低肺动脉压力，它的高肺亲和力是使它对体循环、心率的影响较小，对于心功能Ⅱ-Ⅲ级的患者在欧洲已被批准使用，但其避免不了前列腺素类药物普遍的特点—半衰期较短，每日需多次给药。内皮素（ET-1）受体拮抗剂通过阻断ET的激动作用及降低肺动脉中膜厚度，特异性的扩张和重塑肺动脉系统，有效改善患者的症状并具有较[12]好的安全性，目前批准用于临床的是波生坦和安立生坦。梁富翔等通过网状Meta分析中发现安贝生坦疗效最佳，且耐受性好、不良反应少，在我国已上市，成为治[13]疗肺动脉高压新的选择。Yanagisawa等报道称，通过对肺动脉高压病人7年的跟踪研究，发现选择性的5-磷酸二酯酶抑制剂-西地那非作为肺动脉高压的一线用药，可以明显提高患者的存活率并改善其生存质量，但是其半衰期短，一天内需要多次服药，同时对6-磷酸二酯酶也有抑制作用，这可能造成肾脏不可逆的损害，故在长[14]期使用的问题上目前仍有争议。可溶性鸟苷酸环化酶（SolubleGuanlyaseCyclase,sGC）是目前唯一已知的一氧化氮（NO）受体，利奥西呱(Riociguat)是一种口服的sGC受体激动剂，具有双重作用模式：一是通过稳定NO-sGC的结合，增-4- 强sGC对内源性NO的敏感性；二是不依赖于NO，通过其他的结合位点直接激活sGC[15][16]。Grimminger通过实验得到利奥西呱可明显降低肺血管阻力、全身血管阻力，并能改善心脏指数。动物实验表明利奥西呱能抑制甚至是逆转肺血管重建和肺小动[17]脉机化。目前已被美国、日本、欧洲批准用于肺动脉高压的治疗，但我国尚未批准上市。对于经严格内科治疗病情仍进行性恶化的严重肺动脉高压患者，房间隔造瘘术可降低右心室压力并增加左心排出量，从而改善症状，这或许是一项有益的选[18]择，但仍需进一步研究证实。心、肺移植也是一种治疗方法，只是受限于技术、供体、费用、免疫排斥等因素而应用极少。虽然新型药物能使PAH患者症状改善，但部分药物只能单纯的扩管、降压，这只是“治标”，且价格昂贵，多数患者根本无力使用，药虽好但不能惠及多数患者。肺心病最重要的是“治本”，即抑制血管平滑肌细胞增生、抑制血管重构，甚至对已发生结构改变的血管进行逆转。右心功能影响着肺动脉高压患者的预后，针对右心的治疗将会给整体治疗带来显著益处。因此我们需要寻找具备降肺动脉压力、抑制血管重塑、改善心功能等作用的药物，而且具备价格上的优势，使更多患者受益。前列地尔是一种新型的前列腺素E药物。前列腺素(Prostaglandins,PG)是二十碳不饱和脂肪酸花生四烯酸（AA）经酶促代谢产生的一类功能广泛而复杂的脂质介质，几乎各种组织和细胞都能合成。PG化合物种类繁多，但半衰期很短，合成后迅速释放到细胞外，以自分泌或旁分泌的方式与相邻部位的膜受体结合，激活相应信号转导通路，介导多种生理病理过程，包括抑制炎症、血小板聚集，介导细胞增[19-20]殖、分化、凋亡，调节生殖、分娩，还参与癌症、多种心血管疾病的病理过程。由于PG类化合物的半衰期只有几分钟，化学稳定性差，为提高代谢稳定性，人们对PG进行了一系列的结构改造，产生出阿巴前列素、米索前列醇、美昔前列素等药物，[21]都可延长体内作用时间，已应用于临床。前列腺素E1（PGE1）是一种重要的PG类化合物，主要由血管内皮细胞产生，通过与细胞膜上的相应受体结合，激活腺苷酸环化酶，促进环一磷酸腺苷(cAMP)的合成并减少其降解，从而具有扩张血管，其中选择性扩张肺动脉血管，同时也可抑制血管平滑肌细胞的增生，逆转血管重塑，降低肺动脉压和肺血管阻力,改善右-5- [22]心功能。PGE1能抑制血小板聚集及释放生物活性物质，从而改善血液高凝状态。前列地尔是一种前列腺素E1药物，通过对PGE1药理作用的认识，可以认为前列地尔也具有选择性扩张肺动脉、抑制血管平滑肌细胞增生、抗血小板聚集等前列腺素E的作用，因此可以显著降低肺动脉压力。本文将前列地尔应用于AECOPD合并慢性肺心病急性加重期患者，来进一步分析前列地尔的药理作用，观察降低肺动脉压力的疗效，从而应用于更多的肺心病患者，使其受益，并观察对体循环有无影响。前列地尔可能会对血小板、凝血、纤溶系统产生影响，观察血小板及凝血指标的变化，其与低分子肝素联合应用有可能发生出血的可能，同时将观察两药联合使用的安全性。有研究表明前列地尔会对通气功能产生影响，故还需观察动脉血气的变化进一步证实。-6- 一、对象和方法1.研究对象1.1病例来源：回顾性分析2014年11月-2015年12月延安大学附属医院呼吸内科AECOPD合并慢性肺心病急性加重期患者80例。[23]1.2入选标准：①符合AECOPD的诊断标准；②符合慢性肺心病急性加重期的诊[24]断标准，采用超声心动图根据三尖瓣返流法测得肺动脉收缩压(PASP)≥40mmHg；③年龄50-80岁，性别不限；④根据纽约心脏病学会NYHA分级，心功能Ⅱ-Ⅲ级；⑤治疗过程中未使用其他影响凝血系列、血小板、肺循环压力的药物。1.3排除标准：①除外其他原因所致的肺心病；②除外其他疾病所致的心功能不全；③合并高血压。2.实验药物2.1注射用前列地尔干乳剂规格（10ug）重庆药友制药有限公司国药准字H201000482.2低分子肝素钙规格（4100IU）河北常山生化药业国药准字J200900053.研究方法3.1分组：依据有无使用前列地尔分为两组。对照组：根据病情给予常规治疗，如纠正缺氧、抗感染、解痉、利尿、扩管、纠正电解质紊乱、酸碱平衡失调、营养支持及低分子肝素抗凝等；观察组：根据病情给予常规治疗，并加用前列地尔。前列地尔使用方法为10ug的前列地尔加入10ml的0.9%NaCL中静脉推注，每日一次。3.2观察指标：在治疗前及治疗后7天抽血测定血常规、凝血系列、动脉血气。在治疗前及治疗后7天测定右上肢肱动脉的收缩压及舒张压，分别测两次，取平均值。由本院具有多年超声资历的医师利用彩色超声诊断仪测出治疗前及治疗后的肺动脉收缩压。观察两组治疗前后血小板、APTT、PT、D-D、Fg、PaCO2、PaO2、SO2、PASP、肱动脉收缩压及舒张压的变化。3.3安全性评价：用药期间观察患者的症状、体征变化，记录不良反应。-7- 4.统计学处理所有指标输入计算机，数据采用SPSS20.0软件进行统计学分析。计数资料以例表示，计量资料以均数±标准差(X±S)表示，治疗前后均数的比较采用配对t检验，两组间均数的比较采用独立样本t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。-8- 二、结果1.两组患者一般资料比较入选80例AECOPD合并慢性肺心病急性加重期患者，对照组40例，其中男性25例，女性15例，平均年龄72.5±10.4（岁）；观察组40例，其中男性22例，女性18例，平均年龄70.4±10.5（岁）；两组患者一般状况的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。表1：两组一般资料比较项目对照组观察组年龄（岁）72.5±10.470.4±10.5男/女（例）25/1522/18吸烟（例）2015COPD病史(年)10±49±5心功能分级（NYHA分级）Ⅱ级（例）2628Ⅲ级（例）1412注：计量资料以X±S表示，计数资料以例表示，两组间比较P＞0.05，均无统计学差异。2.两组治疗前后动脉血气分析比较①PaO2比较。对照组治疗前PaO2为58.77±17.52mmHg，观察组治疗前PaO2为50.88±11.90mmHg，两组比较差异无统计学意义，具有可比性。对照组治疗后PaO2=70.4±12.42mmHg，观察组治疗后PaO2=72.36±11.03mmHg，对照组和观察组的治疗方案均可提高PaO2，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后，将PaO2进行比较，P=0.531，无统计学差异。详见表2。表2：两组治疗前后PaO2（mmHg）的比较（X±S）治疗前治疗后P对照组58.77±17.5270.4±12.420.000观察组50.88±11.9072.36±11.030.000P0.0560.531-9- ②PaCO2比较。对照组治疗前PaCO2为50.00±13.97mmHg，观察组治疗前PaCO2为50.50±15.77mmHg，均高于正常范围，具有可比性。对照组经治疗后PaCO2为46.42±12.26mmHg，观察组治疗后PaCO2为46.00±13.29mmHg，PaCO2均较前降低。两组治疗前后对比均有统计学意义（P＜0.05），两组对比治疗后的PaCO2，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表3。表3：两组治疗前后PaCO2（mmHg）的比较（X±S）治疗前治疗后P对照组50.00±13.9746.42±12.260.012观察组50.50±15.7746.00±13.290.043P0.9000.901③SO2比较。对照组由治疗前的84.79±15.27%升高为治疗后的92.30±4.82%，观察组由治疗前的81.92±12.69%升高为治疗后的92.83±3.28%，可见两组治疗方法均能提高SO2，P值均＜0.05。与PaO2和PaCO2相似的是，两组对比治疗后的SO2，差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表4。表4：两组治疗前后SO2（%）的比较（X±S）治疗前治疗后P对照组84.79±15.2792.30±4.820.002观察组81.92±12.6992.83±3.280.001P0.4560.463对以上三个表中的数据进行分析，两组治疗前PaO2、PaCO2、SO2均具有可比性，经常规及加用前列地尔治疗后三项指标都得以改善，但两组治疗后三项指标比较差异均无统计学意义。3.两组治疗前后血小板（PLT）比较99对照组由174.60±61.15（×10/L）降为161.30±49.71（×10/L），观察组由-10- 99178.08±89.64（×10/L）降为127.92±59.26（×10/L），差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗前具有可比性（P＞0.05），治疗后的PLT有差异，且差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表5。9表5：两组治疗前后PLT（×10/L）的比较（X±S）治疗前治疗后P对照组174.60±61.15161.30±49.710.017观察组178.08±89.64127.92±59.260.000P0.9010.0234.两组治疗前后凝血指标比较①血浆凝血酶原时间（PT）比较。治疗前对照组PT=11.00±3.15s，观察组PT=11.08±3.41s，均缩短，两组间比较，P＞0.05。治疗后对照组PT延长至12.95±2.58s，观察组PT延长至14.51±2.93s，两组治疗方法均可将PT延长，P＜0.05，但观察组较对照组延长更多，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表6。表6：两组治疗前后PT（s）的比较（X±S）治疗前治疗后P对照组11.00±3.1512.95±2.580.000观察组11.08±3.4114.51±2.930.001P0.930.032②活化部分凝血活酶时间（APTT）比较。对照组由31.27±5.58s升至治疗后的33.16±5.27s，观察组由34.21±7.41s升至37.18±1.36s，治疗前后的差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组间对比治疗后的APTT，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表7。-11- 表7：两组治疗前后APTT（s）的比较（X±S）治疗前治疗后P对照组31.27±5.5833.16±5.270.000观察组34.21±7.4137.18±1.360.001P0.0850.021③纤维蛋白原（Fg）比较。对照组Fg由治疗前444.05±85.27mg/dl降至治疗后的397.01±74.12mg/dl，观察组Fg由443.44±88.06mg/dl降至366.95±58.58mg/dl，两组治疗前后的差异均有统计学意义（P＜0.05）。组间比较治疗后的Fg，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表8。表8：两组治疗前后Fg(mg/dl)的比较（X±S）治疗前治疗后P对照组444.05±85.27397.01±74.120.019观察组443.44±88.06366.95±58.580.003P0.9780.048④D-二聚体（D-D）比较。对照组由治疗前的1.31±1.32ug/ml降至治疗后的0.97±0.90ug/ml；观察组由治疗前的1.31±1.02ug/ml降至治疗后的0.58±0.34ug/ml，两组治疗前后的差异均有统计学意义(P＜0.05)。对比两组间治疗后的D-D，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表9。表9：两组治疗前后D-D（ug/ml）的比较（X±S）治疗前治疗后P对照组1.31±1.320.97±0.900.005观察组1.31±1.020.58±0.340.001P0.9860.045分析表6、7、8、9中数据，可知对照组和观察组治疗前PT、APTT缩短，Fg、D-D高于正常，各指标组间比较(P＞0.05)，两组经治疗后PT、APTT延长(P＜0.05)，-12- Fg、D-D下降(P＜0.05)，四项指标观察组均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。5.两组治疗前后肺动脉收缩压（PASP）比较对照组治疗前PASP=53.43±9.42mmHg，观察组治疗前PASP=54.06±8.50mmHg，均存在肺动脉高压。对照组治疗后PASP=51.66±6.32mmHg，与治疗前对比，P＞0.05。观察组治疗后PASP下降至48.26±9.60mmHg（P＜0.05）。两组治疗后对比，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表10。表10：两组治疗前后PASP（mmHg）的比较（X±S）治疗前治疗后P对照组53.43±9.4251.66±6.320.341观察组54.06±8.5048.26±9.600.012P0.4490.0416.观察组治疗前后右上肢肱动脉收缩压和舒张压比较观察组治疗前后的收缩压分别为113.4±12.1mmHg、116.2±8.0mmHg，治疗前后的差异无统计学意义（P＞0.05）。观察组治疗前后的舒张压分别为80.3±8.9mmHg、76.5±7.3mmHg，治疗前后的差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表11。表11：观察组治疗前后收缩压、舒张压（mmHg）的比较（X±S）治疗前治疗后P收缩压113.4±12.1116.2±8.00.354舒张压80.3±8.976.5±7.30.1087.两组临床疗效及不良反应比较患者资料完整获取。经治疗1周后两组患者症状、体征、辅助检查结果均有不同程度的好转，并没有出现心衰加重的病例。治疗前经下肢静脉超声探查发现对照组有5例、观察组有3例已经形成静脉血栓，住院期间并没有发生肺栓塞的病例。观察组有3例患者出现了注射部位的疼痛不适，可耐受，经减慢静推速度后缓解，不影响治疗过程。两组患者均未出现咯血、鼻、皮肤黏膜或其他部位出血的情况。-13- 三、讨论慢性肺源性心脏病是呼吸内科和心内科的常见病，如今随着人类寿命的延长、环境的逐渐恶化及对疾病的认识加深，发病率逐年上升，但却没有较好的、甚至治愈的方法，最终的结局往往是呼吸、心脏衰竭。COPD所致肺心病的基础是逐渐加重且不可逆转的肺功能损害，肺动脉高压PAH是肺心病发病的关键环节。肺小动脉痉挛、内膜增生、重构及原位微血栓所致的肺动脉血管阻力进行性升高为COPD所致慢性肺心病病理生理上的主要特征，由于他们的综合作用使肺血管阻力进行性升高，升高的肺血管阻力增加了右心室后负荷，可引起右心结构及功能的改变，早期右心尚能代偿性的维持心输出量，但随着病情进展右心会逐渐过渡到失代偿的状态，最终导致右心功能不全，间断发作的急性右心功能不全亦是本病的主要致死原因之一。曾经我们认为肺心病仅仅是一种由各种原因所致的心脏病，目前多数学者认为[25-26]COPD所致的肺心病也是一种血栓病或血栓前状态，而广泛的肺小动脉微血栓又是促使肺动脉压力升高的因素之一，两者相互影响。由于长期缺氧、酸中毒、血管内皮损伤、炎症介质刺激等因素，COPD继发肺心病患者存在凝血和纤溶系统的[27]改变，即血液高粘、高凝，易并发血栓形成、栓塞、甚至DIC。采用熏吸香烟加气管内注入脂多糖的方法建立符合人类COPD病理表现的COPD大鼠模型，随着熏烟时间的延长，COPD大鼠PT、ATPP明显缩短，血浆组织型纤溶酶原激活物(t-PA)降低，而Fg、血浆组织型纤溶酶原抑制物(PAI-1)和D-D水平逐渐升高，证实大鼠在形成COPD之前就已经存在凝血、纤溶功能的紊乱，随着病程进展，这种紊乱逐渐加[28]重。本研究进一步证实了AECOPD合并肺心病急性加重期患者在给予治疗前有凝血指标及血小板的改变，且存在缺氧及内环境紊乱，这些危险因素都与患者的预后密切相关。目前，AECOPD合并肺心病急性加重期的常规治疗包括吸氧、抗感染、扩张支气管、利尿、强心、激素等治疗，肝素类药物也常规应用以预防性抗凝治疗。治疗肺心病的根本是治疗原发病也就是慢阻肺，可慢阻肺是一种进行性加重的疾病，目-14- 前尚无有效的药物可以控制或者逆转气道重塑，所以COPD中后期合并肺动脉高压的发病率逐渐升高。治疗肺动脉高压的关键是要能降低肺动脉压，降低肺循环阻力，[29]同时又能维持和改善右心功能，还要对体循环压力影响不大。市场上是有许多种血管扩张剂，但一些血管扩张剂使用后未能发挥满意的作用，这是因为它们虽可以扩张血管，但对肺脏的选择性低，对体循环也有扩张作用，体循环扩张后，回心血量减少，可导致心输出量减少，造成组织、器官缺血，所以临床上需要对肺脏具有高选择性的血管扩张剂。近年来发现了多种针对PAH形成机制的新型药物，如前列腺素类（伊洛前列素）、内皮素受体拮抗剂（波生坦）、鸟苷酸环化酶受体激动剂（利奥西呱）、磷酸二酯酶抑制剂（西地那非）等，这些药物可扩张肺血管、抗血小板，起到显著降肺动脉压、抑制肺血管重塑的作用。这些药物虽好，但存在费用昂贵、部分药物我国未上市等原因，国内使用率较低，大多数肺心病患者不能受益。所以我们迫切需要一种既要能有效降低肺动脉压力，对体循环影响较小，还要能改善血管重塑及右心功能，更要能普遍应用于肺心病患者。然而，多项研究发现了前列腺素类药物前列地尔可基本满足这些条件。本研究显示：由血气分析的数据可知两组患者在入院时存在低氧血症或呼吸衰竭，两组的PaO2、SO2、PaCO2三项指标具有可比性。由治疗后的数据可知两组治疗后PaO2、SO2分别较前升高，PaCO2较前降低，说明两组经过1周的治疗都可使氧合状态得以改善，但两组治疗后的三组数据分别经统计学分析，均无统计学差异（P＞0.05），说明经常规的纠正缺氧治疗就可以使血气指标得以改善，加用前列地[30]尔可能并不能对氧合状态造成明显的影响。而黄刚等得出前列地尔可以有效改善血气和肺功能指标。由于考虑到急性加重期患者存在气短、喘息、呼吸困难等症状，行肺功能检查的配合度较差，治疗前难以得到肺功能检查的数据，故未能以治疗前后肺功能的数据观察患者通气功能的变化。分析血小板计数，两组治疗前具有可比性，治疗后血小板均降低，观察组相比对照组PLT下降幅度更大，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明前列地尔可以有效的抑制血小板活化、聚集、分泌，发挥抗血栓形成作用。-15- 在分析对凝血系列的影响之前，先了解一下四项凝血指标的意义。PT、APTT分别是内源性和外源性凝血系统的代表指标，PT和APTT延长主要见于凝血因子和纤维蛋白原缺乏的疾病，PT和APTT缩短见于凝血因子增多、血栓性疾病、DIC早期。纤维蛋白原（Fg）即凝血因子Ⅰ是血浆中含量最高的凝血因子，可被凝血酶激活成为不溶性的网状结构的纤维蛋白，它可促进血小板活化、引起红细胞聚集，直接影响全血粘度，是血栓形成的前体性物质，且血栓或栓子的坚固性与Fg的量[31-32]有关。D-D是纤维蛋白经溶酶水解所产生的特异性降解产物中最小的碎片，其[33]水平的增高可反映凝血酶活性的增强及继发性纤溶亢进的存在。对两组患者的数据进行分析，对照组和观察组治疗前PT、APTT缩短，治疗后两组PT、APTT均较前延长，两组治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05）。两组间比较治疗后的PT及APTT，差异有统计学意义（P＜0.05），说明观察组PT、APTT延长更多。两组治疗前Fg、D-D升高，经治疗后两组Fg、D-D均较前降低，两组治疗前后Fg、D-D的差异有统计学意义（P＜0.05）。两组间比较治疗后的Fg、D-D，差异有统计学意义（P＜0.05），说明观察组的Fg、D-D降低幅度更大。综合分析凝血系列的四项指标，使用药物前，两组患者均存在PT、APTT缩短，Fg、D-D升高，进一步证实了COPD合并肺心病急性加重期患者存在血液高凝状态、血栓前状态及继发的纤溶亢进，有发生血栓形成及栓塞的风险。低分子肝素能诱导凝血时间延长，如APTT、PT等，这是因为其可使血细胞表面电荷增加，增强抗凝集和抗血栓作用，改善高粘、高凝、微循环；低分子肝素可与PLT相互作用，降低凝血酶诱导的血小板聚集力，减少二磷酸腺苷对血小板聚集的促进作用，使组织纤溶酶激活因子释放增多，促进纤维蛋白溶解，显著地降低Fg、D-D的水平。由于抗凝药物低分子肝素的作用，治疗后两组PT、APTT延长，Fg、D-D降低，说明高凝、纤溶亢进得到一定程度的改善。观察组在低分子肝素的基础上加用了前列地尔，四项指标得到了更优的改善，分别与对照组相比P值均＜0.05，差异有统计学意义，说明前列地尔可以依据某种途径发挥抗凝作用，或者是以某种方式增强低分子肝素的改善凝血功能的作用。治疗前经下肢静脉超声探查发现对照组有5例、观察组有3例已经形成下肢静脉血栓，住院期间并没有发生肺栓塞的病例，说明预防性的抗凝治疗可以有效预防肺栓塞的发生。在使用低分子肝素及前列地尔的过程中，观察组无-16- 鼻、牙龈、皮肤、消化道或其他部位出血的病例，说明虽然在改善血液高凝状态、纤溶亢进的作用下，出血风险仍很小，因而只要严格按照低分子肝素及前列地尔使用的适应证应用，监测凝血功能，禁用于肝肾功能不全、消化性溃疡、有出血倾向、孕妇及长期服用对凝血功能有影响的药物等患者，能够很好保证临床治疗的安全性。对于急性加重期患者，不可避免的使用了激素，但用药时间短，并不会对凝血系统产生大的影响。分析肺动脉收缩压，对照组治疗前PASP=53.43±9.42mmHg，观察组治疗前PASP=54.06±8.50mmHg，符合肺动脉高压的诊断。对照组治疗前后对比，差异无统计学意义（P＞0.05），可以认为肺动脉压力改善不显著或者无改变。观察组治疗后PASP较前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），说明前列地尔具有显著的降低肺动脉压力的作用。分别比较观察组治疗前后的收缩压和舒张压变化，差异均无统计学意义（P＞0.05），说明前列地尔降低肺动脉压力的同时对体循环压力的影响较小。前列地尔是一种新型的具有广泛生物活性的前列腺素E药物，前列地尔干乳注射剂是国内首创的前列地尔新剂型，它经过各种程序加工后变成水包油型的脂微球载体制剂，较传统的PGE药物相比有以下优势：①半衰期较长，每日一次用药，使用方便，可以静脉推注；②脂微球作为药物主要成分前列地尔的载体，可将前列地尔高效的、靶向运送到受损血管部位，仅需传统剂量的1/10，就可达到较高的治疗浓度，从而维持长时间药效；③脂微球作为前列地尔的保护屏障，可使药物通过肺[30]循环时不易失活，还能明显减轻前列腺素的不良作用，对血管的刺激性小。前列地尔的主要作用机制：①直接强效的舒张血管平滑肌，抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，对心、肺、肾及全身的动脉血管床都有扩张作用，对肺有[34]较强的亲和力，可显著扩张肺动脉、降低肺动脉压力，减轻右心后负荷。本研究证实了前列地尔显著的降肺动脉压力的作用，观察组患者均未出现体循环血量减少的表现，治疗前后肱动脉收缩压及舒张压变化无统计学差异，说明对体循环影响较小。②激活血小板膜内腺苷酸环化酶（AC），并阻止磷酸酯酶释放，使血小板内环磷酸腺苷cAMP含量升高，直接对抗TXA2的合成及释放，使TXA2的促进血小板聚集的作用得到抑制，可改善红细胞的变形能力，从而降低血流的高粘状态，防止血-17- [35]栓形成。当前列地尔发挥抑制血小板的作用后，血小板的促凝、促纤溶过程会受抑制，从而发挥抗凝、抗纤溶作用。当患者的凝血功能改善后，心输出量（CO）也[36]会增高，有助于改善心功能。③TXA2释放减少，加上补充外源性的前列腺素，TXA2/PGE1比值的改变使血管改变倾向于舒张。④提高心肌细胞的cAMP含量和促进心肌钙离子摄入，提高心肌收缩力，减少心肌耗氧量，有利于心功能的改善，进一步可增加心肌及全身血管的供血。⑤扩张支气管平滑肌，改善通气功能。本研究结果表明前列地尔对动脉血气影响不大，未行肺功能检查来观察肺功能的变化，故还需进一步临床证实。一般的纠正缺氧的措施如氧疗、呼吸机等可得到满意的效果，故不需特殊考虑其的扩张支气管作用。⑥抑制血管平滑肌细胞增生、重塑，可延缓肺动脉高压的发展，限于条件，未针对该作用进行相关的研究。前列地尔尚有其他的一些作用，可用于一些内科疾病如糖尿病并发症、慢性肾病、脑梗死等，及一些[37]外科疾病如脑出血、带状疱疹后遗神经痛、急性重症胆管炎和肝移植等疾病。前列地尔的不良反应包括：1．常见的是注射部位出现血管疼、发红等血管炎表现，可减慢输注速度，同时要注意现配现用。2.有时出现加重心衰、肺水肿、血压下降等循环系统的表现，一旦出现立即停药；另外，偶见脸面潮红、心悸，继续观察，不需特殊处理。3.有时出现腹泻、腹胀、腹痛、食欲不振、呕吐、转氨酶升高等，这些非特异性的消化系统是很多药物的不良反应，在多种药物联合使用过程中并不能明确指出是哪个药物所致，故一般根据情况给予对症处理。5.偶见休克，使用时要注意观察，发现异常现象时，立刻停药，采取适当的措施。6.还有一些精神和神经系统、血液系统及其他的表现，停药后一般可缓解。一定要注意到前列地尔禁用于严重心衰（心功能不全）、妊娠或可能妊娠的妇女及既往对本制剂有过敏史的患者。经治疗1周后两组患者的症状、体征、辅助检查结果均有不同程度的好转。在本研究中，观察组有三例患者出现了注射部位的疼痛不适，可耐受，经过减慢静推速度后缓解，不影响治疗过程。两组患者均未出现咯血、鼻、皮肤黏膜或其他部位出血的情况，证实了前列地尔使用的安全性，及在使用低分子肝素的基础上加用前列地尔也并没有增加出血的风险。-18- 综合分析，本研究主要针对AECOPD所致慢性肺源性心脏病急性加重期患者，治疗后对照组和观察组都可使患者的临床症状及体征改善，观察组的凝血系列、血小板和肺动脉压力的改变均明显优于对照组，对血气分析的影响两组无统计学差异，观察组治疗前后体循环压力的改变无统计学意义，说明前列地尔可以有效的降低肺动脉压力、抗血小板聚集、改善凝血等，安全性高，对体循环的影响较小，也在医保的范围内，价格较经济，可被普遍接受。有研究证实单药治疗并不能达到满意的效果，推荐联合用药。有许多的新型药物的相互联合治疗方案目前可用于重症患者。但目前尚还缺乏循证医学证据证实两药或多药联合治疗的长期疗效和安全性。总之，慢性肺心病的病情呈进行性发展，预后不好，彻底治愈只是一种愿望。对于发病机制，我们认识的还不是很到位，仍需继续将发病机制研究透彻，为药物研究及临床治疗提供新依据。-19- 四、结论1.前列地尔可以显著降低慢性肺源性心脏病患者的肺动脉收缩压，对体循环压力影响较小。2.AECOPD合并慢性肺心病急性加重期患者存在血液高凝、血栓前状态及继发的纤溶亢进，经包括低分子肝素的常规治疗可一定程度的改善这种状态，加用前列地尔可以更显著的改善血液的高凝、血栓前及纤溶亢进状态。3.前列地尔的不良反应少、安全性高，与低分子肝素联合应用也较安全。-20- 五、展望和不足之处肺动脉高压的诊断金标准为右心导管检查，限于条件，本课题以超声心动图测得的肺动脉收缩压作为观察指标，尽管本课题未行右心导管检查，但超声心动图作为肺动脉高压的诊断标准是目前国际通行的指南推荐中的方法。本课题病例较少，并没有完全控制到所有的影响因素，可能造成研究结果存到一定偏倚。在以后的临床应用过程中，随着患者样本量的增加，可以得到更具说服力的结果。限于本研究时间较为短暂，还不能说明前列地尔治疗慢性右心衰竭的远期疗效。本课题仅观察了一部分主要指标，未能进一步检测更多的相关指标，未来还需要进一步努力研究前列地尔的抑制血管平滑肌增生、逆转重塑的机制。-21- 参考文献[1]纪东露.经胸超声心动图在特发性肺动脉高压诊断中的临床价值［J］.中国医药导报,2014,10(10):101.[2]NazzarenoGaliè,MarcHumbert,Jean-LucVachiery,etal.2015ESC/ERSGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertension［J］．EuropeanRespiratoty,2015,46:903-975.[3]张术敏,海晶．前列地尔佐治慢性肺源性心脏病急性加重期的疗效观察［J］．临床合理用药,2014,7（7）：51-52.[4]陈孝谦,汪铮,李秀.542例AECOPD住院患者肺栓塞风险和预防分析［J］.临床肺科杂志,2013,18(1):77-80．[5]SteinPD,BeemathA,MeyersFA,etal.Pulmonaryembolismanddeepvenousthrombosisinhospitalizedadultswithchronicobstructivepulmonarydisease［J］.JCardiovascMed(Hagerstown),2007,8(6):253-257．[6]Torbickia,PerrierA,etal.Guidelinesonthediagnosisandmanagementofacutepulmonaryembolism:thetaskforceforthediagnosisandmanagementofacutepulmonaryembolismoftheEuropeanSocietyofCardiology(ESC)［J］.EurHeart,2008,29(18):2276-2315．[7]李冬艳,闫薇.老年肺心病急性加重期血小板参数的变化与高凝状态的研究［J］.中西医结合心脑血管病杂志,2007,5(10):927-928．[8]柳涛,蔡柏蔷.慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(2011年修订版)介绍［J］.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1)：1-2．[9]张颖,李永霞,曹宇等.普通肝素和低分子肝素在AECOPD合并肺栓塞中的临床观察［J］.昆明医学院学报,2012,33(6):82-84．[10]刘瑞琪,徐文喜.抗凝治疗对肺栓塞高危因素的AECOPD的临床价值［J］.临床肺科杂志,2013,18(11):1983-1984．[11]阎锡新.2008年呼吸内科疾病诊疗进展概要［J］.临床荟萃,2009,24（8）:648-652．[12]梁富翔,宋兵等.内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压疗效和耐受性的网状Meta分析［J］.中国循证心血管医学杂志,2014,6(6):663-669．[13]YanagisawaR,KataokaM,TaguchiH.Impactoffirst-linesildenafilmonotreatmentfor-22- pulmonaryarterialhypertension［J］.CircJ,2012,76(5):1245-1252．[14]SastryBK,NarasimhanC,RoddyNK,etal.Clinicalefficacyofsildenafilinprimarypulmonaryhypertension:arandomized,placebo-OUR-trolled,double-blind,crossoverstudy［J］.JAmCoilCardiol,2004,43(7):1149-1153．[15]潘雄,程应樟,程晓曙.治疗肺动脉高压新药—利奥西呱［J］.中国药学杂志,2016，51(2):159-162．[16]GrimmingerF,WeimannG,FreyR,etal．Firstacutehaemodynamicstudyofsolubleguanylatecyclasestimulatorriociguatinpulmonaryhypertension［J］.EurRespir,2009,33(4):785-792．[17]SchermulyRT,StaschJP,PullsmsettiSS,etal.Expressionandfunctionofsolubleguanylatecyclaseinpulmonaryarterialhypertension［J］.EurRespir,2008,32(4):881-891．[18]KadnerA,SchmidliJ,etal.Excellentoutcomeaftersurgicaltreatmentofmassivepulmonaryembolismincriticallyillpatients[J].ThoracCardiovascSurg,2008,136(2):448-451.[19]FunkCD,FitzGeraldGA.COX-2inhibitorsandcardiovascularrisk［J］.CardiovascPharmacol,2007,50(5):470-479.[20]SmythEM,GrosserT,WangM,etal.Prostanoidsinhealthanddisease［J］.JLipidRes,2009,50:423-428.[21]徐红,孙宏斌.前列腺素受体及相关药物的研究进展［J］.中国医科大学学报,2010,41(5):385-394．[22]WuCC,WuCI,WangWY,etal.Lowconcentrationsofresveratrolpotentiatetheantiplateleteffectofprostaglandins［J］.PlantaMed,2007,73(5):439-443.[23]葛均波、徐永健.内科学［M］.第八版.北京：人民卫生出版社,2013.21-25.[24]葛均波、徐永健.内科学［M］.第八版.北京：人民卫生出版社,2013.110-113.[25]宋雅君,周哲慧等.老年COPD合并肺心病患者血栓前状态的研究［J］.临床肺科杂志,2011,16(9):1378-1380.[26]CohenAT,DavidsonBL,GallusAS,etal.Efficacyandsafetyoffondaparinuxforthepreventionofvenousthromboembolisminolderacutemedicalpatients:randomizedplacebocontrolledtrial［J］.BMJ,2006,332:325-329．[27]高鹏，李立，张丽娜.慢性肺源性心脏病患者血小板糖蛋白CD61、CD62P表达与临床研究-23- ［J］.中国实验诊断学,2010,14(6)：905-906．[28]梁志俊,程兆忠,韩伟忠等.大鼠发展至COPD过程中凝血纤溶指标变化［J］.青岛大学医学院学报,2011,47(4):340-343．[29]诺明.肺动脉高压及其围术期诊疗新进展［J］.内蒙古医学杂志,2013,45(1):60-63．[30]黄刚,叶荣苹.前列地尔脂微球载体制剂对AECOPD合并慢性肺源性心脏病肺动脉高压疗效的临床研究［J］.临床肺科杂志,2011,16(4):521-522．[31]王世寿,刘焕乐,王超等.COPD患者血浆Fbg变化及临床意义［J］.山东医药,2006,46（4）:32-33.[32]黄河．慢性阻塞性肺疾病患者血浆纤维蛋白原、D-二聚体监测的临床意义［J］.长江大学学报：自科版医学卷,2009,6（4）:104-105．[33]Gil-CamposM,AguileraCM,CaeteR,etal．Uricacidisassociatedwithfeaturesofinsulinresistancesyndromeinobesechildrenatprepubertalstage［J］.NutrHosp,2009,24(5):607-613.[34]白丽娜,周旻，李月红．前列地尔脂微球载体制剂的药理作用机制的研究进展［J］．中日友好医院学报,2008,22（1）：47-50．[35]蔡茂生,李赛梅．前列地尔治疗肺心病心力衰竭的临床观察［J］.临床荟萃,2010,29（12）：2388-2391．[36]王美芳．慢性肺心病急性加重期抗凝治疗对心功能改善的临床观察［J］.心脑血管病防治,2012,12（2）：156-158.[37]李红英,刘小阳．前列地尔临床应用进展概述［J］．医学临床研究,2012,29（12）：2388-2391．-24- 慢性肺心病发病机制及治疗的研究进展摘要：慢性肺源性心脏病是慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者后期主要的并发症之一，发病率和病死率居高不下，成为影响COPD患者生活质量、预后及社会经济负担的重要因素。肺心病的发病基础是各种原因所致的肺动脉高压，继而引起右心功能及结构的改变。慢性肺心病患者存在血液高粘、高凝状态，易并发血栓形成、栓塞，这也是导致肺动脉高压的一个重要原因，可使死亡率增加。曾经我们认为肺心病是单纯的由肺脏疾病引起的心脏疾病，而目前多数学者也认为其是一种血[1,2]栓病，或称血栓前状态(PTS)。正确认识慢性肺心病的病程进展，尽早给予合理的治疗干预，可能延缓病情的发展或减少栓塞的发生。本文就近年来肺心病的发病机制及治疗的研究进展做一综述。关键词：慢性肺源性心脏病；肺动脉高压；发病机制；治疗。肺源性心脏病（corpulmonale）简称肺心病，是一类以支气管-肺组织、胸膜或肺血管病变等肺部病变为原发因素，致使肺血管阻力增加，逐渐达到肺动脉高压、且继续升高，并由此而引起右心室结构或（和）功能发生改变的疾病。慢性肺心病的发病与年龄密切相关，常见于40岁以上的人群，多继发于支气管、肺组织、肺血管疾病，其中最常继发于病程较长的COPD患者。随着肺功能的下降，肺心病的患病率明显增高，特别对于那些肺功能FEV1＜50%的中重度COPD患者表现尤为明显，大量的相关研究表明肺功能损伤的严重程度与肺心病发生率及其严重程度存在明[3]确的正性相关。肺动脉高压是肺心病发病的关键环节，是导致右心结构或（和）功能发生改变的直接因素，是COPD患者由呼吸系统病变导致循环系统病变发生的核心环节。近年来随着对肺心病认识的不断深化，临床上在常规治疗基础上增加了多种治疗方法，以降低肺动脉压力，患者的疗效较前明显提升。现将近年来对肺心病发病机制、治疗进展的新认识和研究综述如下。1.病因。主要为三类:①支气管与肺组织疾病，最常见于慢支、肺气肿，也见于支气管哮喘、支气管扩张、尘肺、肺结核等。②胸廓运动障碍性疾病，主要是由于-25- 严重的胸廓、脊椎畸形或神经肌肉病变引起胸廓活动受限，继之肺通气、换气功能受影响，导致肺动脉高压。③肺血管疾病,如结节性动脉炎及各种栓子脱落所致肺小动脉栓塞,肺循环阻力增加，肺动脉高压。尚有一些较少见的疾病，如口咽畸形、睡眠呼吸暂停低通气综合征等。2.发病机制。不同基础疾病所致肺心病的发病机制不完全相同，由于85%-90%的肺心病患者继发于COPD，故本文主要介绍COPD所致肺心病的机制。慢性肺心病主要包括肺动脉高压及右心这两方面改变，肺动脉高压是引起右心室结构重塑、功能改变的直接因素，继发的右室肥厚是为了在肺动脉高压引起右心后负荷增加的情况下维持正常的心输出量和心室充盈压而产生的代偿反应，而右心扩张是对逐渐升高的右室后负荷失代偿的反应，这些改变的最终结局是心力衰竭。2.1肺动脉高压的形成（1）血管内皮功能失调。缺氧、高碳酸血症、酸中毒等可使血管内皮细胞受损，这时白三烯（LT）、5-羟色胺（5-HT）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素1（ET-1）、血栓素A2（TXA2）等缩血管物质分泌增多，促使肺血管收缩；加之血管内皮细胞[4]受损时促使肺血管舒张的物质会分泌减少，如前列环素2、NO。此时，缩血管/舒血管物质比例失调，肺血管收缩、阻力加大。（2）慢阻肺的特点是支气管、肺泡的慢性炎症，并可累及肺动脉。慢性炎症反应产生大量的炎症细胞、炎症介质及细胞因子，可使肺内小气道、小血管收缩及重塑，导致进行性的气流受限及肺动脉管壁增厚、弹性减弱，肺动脉阻力增加，造成肺动脉高压。加上肺气肿时肺泡过度充气对肺毛细血管的压迫，毛细血管床受损超过70%时肺血管阻力增大。曹仕鹏发现肺心病患者血浆内源性一氧化氮合酶抑制物(ADMA)浓度明显增高且伴随NO含量的显著降低，ADMA作为内源性一氧化氮合酶NOS抑制物，能显著抑制NOS活性，减少NO的生成，从而限制了NO有抑制血管平滑肌细胞增殖的作用，在肺血管的肥厚和重构的某些方面可能起到了积极的推动作[5]用，一定程度上促进了PH的形成和肺心病的发展。（3）血液高凝状态及血栓形成。COPD合并肺心病患者由于长期缺氧，刺激肝脏、肾脏分泌促红细胞生成素，刺激骨髓造血，红细胞继发增多，红细胞变形能力下降，血液粘稠度增加。严重感染、酸中毒时，血管内皮细胞受损，内皮下胶原组-26- 织暴露，刺激血小板活化、粘附、聚集，活化的血小板释放大量细胞因子、炎性递质,如TXA2、5-HT等，这些物质可使血小板进一步凝聚，血液处于高凝状态。NO是体内一种重要的抗血小板聚集物质，血管内皮细胞受损后NOS表达减少，使NO合成量明显低于正常生理状态，抗血小板聚集作用减弱。总之，在各种因素的综合影响下，血液的理化性质发生的各种变化使血液处于高粘、高凝状态，为肺内广泛细小动脉血栓形成奠定了基础。此外，肺心病急性加重期往往伴有右心功能不全，这时体循环淤血，易发生血小板及红细胞聚集，进一步加重血液高粘、高凝状态及使肺动脉压升高，从而使病死率升高。（4）近年发现肺心病与免疫功能下降有关。有学者对慢性肺心病急性加重期患者的T细胞亚群进行分析，发现CD3、CD4较正常人显著下降，说明发病与免疫功能[6]下降有关，但其具体作用尚不明确。2.2心脏改变肺循环阻力升高，导致肺动脉高压，右心室后负荷增加，右室做功增加，早期右心室可通过代偿功能即右室心肌肥厚以克服右心升高的后负荷，将右室舒张末期血液泵出，依靠这种自身代偿来维持右心功能，使EF值下降较少。早期右室舒张末期压尚正常。随着病情逐渐进展，肺动脉压力逐渐升高，超过了右心室的代偿作用，右心射血量减少，收缩末期残留血量增多，右室舒张末压增高，逐步促使右心室扩张、右心衰竭。尤其是在肺心病急性加重期，这种改变更明显，加重右心衰。间断发作的右心室功能衰竭是已发生肥厚的心室对肺动脉高压的代偿能力超逾极限而致静脉压升高的现象。3.临床治疗慢性肺心病的治疗，没有固定统一的治疗方案，目前临床上根据患者病情常规使用吸氧、镇咳、祛痰、平喘、抗感染、利尿等治疗，以控制急性发作时的呼吸或心脏衰竭症状，疗效欠佳。根据不同的患者，需灵活调整治疗方案，单纯某一种治疗措施常不能收到预期效果，故需采取联合治疗方案。近些年临床上使用不同的针对肺动脉高压及心脏衰竭的药物以延缓肺心病的进展，取得了较好的疗效，现将它们总结如下。3.1抗凝药。低分子肝素是由普通肝素通过亚硝酸分解、纯化而来，平均分子质-27- 量在5000左右，约相当于普通肝素的l/3大小。与普通肝素相比，具有皮下注射吸收好、半衰期长、生物利用度高、出血少、无需实验室监测等优点，因此得到更广泛的临床应用。低分子肝素能够有效抑制凝血因子FⅡa、FⅩa，减少体内血小板的聚集，使组织纤溶酶激活因子释放增多，促进纤维蛋白溶解，降低血液的粘稠度，从而增强抗凝、抗血栓作用；它能抑制5-羟色胺等的释放，具有抗过敏、抗感染的作用；可增强细胞的吞噬作用；还能抑制血管平滑肌增生，可减少、减缓肺动脉高压的发生；缓解支气管痉挛症状，降低气道的阻力，可明显改善通气量和低氧血症，[7]有效地改善患者的心肺功能。AECOPD合并肺心病急性加重期患者需及时的监测凝血功能，给予预防性的抗凝治疗。3.2前列腺素PGE1。通过与细胞膜上的相应受体结合，激活腺苷酸环化酶，促进环一磷酸腺苷(cAMP)的合成并减少其降解，从而具有扩张血管，其中选择性扩张肺动脉血管，同时也可抑制血管平滑肌细胞的增生，逆转血管重塑，降低肺动脉压[8]和肺血管阻力，改善右心功能。PGE1能抑制血小板在肺内的聚集，抑制血小板释放生物活性物质，改善肺心病患者的高凝状态。前列地尔是一种以脂微球为药物载体的静脉注射制剂，易于聚集到受损血管部位，并且肺内灭活减少，达到较高的治疗浓度，从而维持长时间药效，同时由于脂微球的屏障保护作用，减少PGE1对血管的刺激和炎症反应。前列地尔对AECOPD合并肺心病患者能显著降低肺动脉压力、改善肺功能，还认为能增加心肌cAMP水平及心肌摄取Ca离子，心肌收缩力增强，[9]提高组织供血。3.3一氧化氮(NO)。内源性NO合成不足与肺心病的形成和发展有关，这也为外源性吸入NO治疗肺心病提供了依据。其作用机制为：激活鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷升高，调节血管张力，使肺血管舒张，改善肺循环压力，也可能与细胞膜上钾-钙离子通道的活化有关；抑制血小板的聚集，发挥抗血栓形成作用；抑制ET-1和儿茶酚胺的合成及释放，降低肺循环的阻力；抑制平滑肌细胞增生，减轻肺血管重构。但是NO也是一种致炎因子，过量的NO能促进巨噬细胞等炎性细胞分泌炎性[10]介质，大量NO转化为氧自由基，导致气道炎症反应和组织损伤。适量吸入NO可[4]使肺心病患者受益，但因吸入装置的限制及其副作用，使临床应用受限。3.4内皮素ET受体拮抗剂。ET-1和NO的关系十分密切，对血管系统具有相反的-28- 作用。肺心病时NO减少，而ET-1增多。内皮素受体拮抗剂是一类强有力的血管舒张和抗增殖物质，通过阻断ET的激动作用及降低肺动脉中膜肥厚程度，特异性的扩[11][12]张和重塑肺动脉系统，有效改善患者的症状并具有较好的安全性。梁富翔等在使用ET受体拮抗剂治疗肺动脉高压患者的网状Meta分析中发现安贝生坦疗效最佳，其次为波生坦、西他生坦和马西替坦。3.55-磷酸二酯酶PDE抑制剂。通过抑制PDE活性，减少环一磷酸鸟苷(cGMP)的降解，提高血管平滑肌中cGMP浓度，舒张肺血管平滑肌，降低肺动脉压。石岭[13]云等指出氨力农不仅能降低肺动脉压力，还能增加心肌收缩力，适用于慢性肺[14]心病合并心力衰竭患者，疗效显著。Yanagisawa等通过对使用西地那非的PAH患者的7年跟踪研究，发现西地那非可明显提高PAH患者的存活率及生存质量，其半衰期短，作用时间短，一天内需要多次服药，因为对6-PDE的抑制作用可能会使肾[15]脏受损，故在长期使用的问题上目前仍有争议。3.6可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）受体激动剂。sGC是目前唯一已知的一氧化氮（NO）受体，利奥西呱(Riociguat)是一种口服的sGC受体激动剂，具有双重作用模式：一是通过稳定NO-sGC的结合，增强sGC对内源性NO的敏感性；二是不依赖于[16][17]NO，通过其他的结合位点直接激活sGC。Grimminger通过实验得到利奥西呱可明显的降低肺血管阻力、全身血管阻力，并能改善心脏指数。动物实验表明利奥[18]西呱能抑制甚至是逆转肺血管重建和肺小动脉机化。目前已被美国、日本、欧洲批准用于肺动脉高压的治疗，但我国尚未批准上市。3.7中医药治疗。西医一般采用治标的方法，而中医采用急则治标、缓则治本的原则，以温阳滋阴、扶正固本、益肺健脾补肾为主，兼以祛痰化瘀、标本兼治。根据缓解期的不同表现可辩证论治，可通过穴位贴敷、注射、按摩等穴位治疗的方法，还可以应用黄芪、通心络、扶正通淤胶囊、肺心益气活血胶囊等中成药治疗，临床[19]上取得了较满意的疗效。3.8手术治疗。对于经严格内科治疗病情仍进行性恶化的严重肺动脉高压患者，房间隔造瘘术可降低右心室压力并增加左心排出量，从而改善症状，这或许是一项[20]有益的选择，但仍需进一步研究证实。心、肺移植也是一种治疗方法，只是受限于技术、供体、费用、免疫排斥等因素而应用极少。-29- 4.小结和展望肺心病的发病机制仍有许多未知的因素，近年来随着医学的发展，发现血管损伤是肺动脉高压的重要环节，故目前的研究主要在抗血管损伤药物上。前列腺素类、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂等新型药物可扩张肺血管、抑制肺血管平滑肌增生，起到抑制肺动脉重塑、降肺动脉压的作用，可改善中重度肺动脉高压患者[21]临床症状，提高5年生存率至50%左右。有研究证实单药治疗并不能达到满意的效果，推荐联合用药。有许多的新型药物的相互联合治疗方案目前可用于重症患者。但目前尚还缺乏循证医学证据证实两药或多药联合治疗的长期疗效和安全性。长期慢性肺心病患者反复多次急性发作后右心功能逐渐下降，会严重影响肺心病患者的预后。我们仍需不断对发病机制和针对发病通路的药理作用进行研究，以期待逆转肺动脉高压的改变，降低COPD合并肺心病的发病率及病死率，这对提高人们尤其是高龄人群的生活质量和延长人类寿命有着十分积极的意义。-30- 参考文献[1]宋雅君,周哲慧等.老年COPD合并肺心病患者血栓前状态的研究［J］.临床肺科杂志,2011,16(9):1378-1380.[2]CohenAT,DavidsonBL,GallusAS,etal.Efficacyandsafetyoffondaparinuxforthepreventionofvenousthromboembolisminolderacutemedicalpatients:randomizedplacebocontrolledtrial［J］.BMJ,2006,332:325-329.[3]朱红,姚婉贞等.北京市农村地区慢性肺源性心脏病流行病学调查结果及分析［J］.中国呼吸与危重监护杂志,2007,6(6):419-423.[4]翟华强,袁园等.基于抗血管损伤的防治慢性肺心病药物研究进展［J］.药学服务与研究,2010,10(2):131-134.[5]曹仕鹏,诸兰艳.内源性一氧化氮合酶抑制物在肺心病肺动脉高压中的作用机制研究［J］.临床医药实践,2010,19(6B):676-679.[6]臧敬,孙桂琴.20例慢性肺心病患者细胞免疫功能与正常人的比较[J].中国现代药物应用,2010,4(8):40～41.[7]蓝艳春,罗葵良,黄灿.低分子肝素与肝素治疗肺心病心力衰竭观察［J］.中国现代医生,2008,46(16)：94-95．[8]WuCC,WuCI,WangWY,etal.Lowconcentrationsofresveratrolpotentiatetheantiplateleteffectofprostaglandins［J］.PlantaMed,2007,73(5):439-443.[9]黄刚,叶荣苹.前列地尔脂微球载体制剂对AECOPD合并慢性肺源性心脏病肺动脉高压疗效的临床研究[J].临床肺科杂志,2011,16(4):521～522.[10]刘波,霍建民.一氧化氮在慢性阻塞性肺疾病中的作用机制及应用价值［J］.实用预防医学,2011,18(7):1385-1387．[11]LiuC,ChenJ,GaoY,etal.Endothelinreceptorantagonistsforpulmonaryarterialhypertension.TheCochranedatabaseofsystematicreviews,2013,2:CD004434.[12]梁富翔,宋兵等.内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压疗效和耐受性的网状Meta分析［J］.中国徇证心血管医学杂志,2014,6(6):663-669．[13]石岭云.氨力农联合尼可刹米治疗慢性肺心病临床研究合并心功能衰竭的临床研究［J］.临-31- 床和实验医学杂志,2012,11(9):704－705.[14]YanagisawaR,KataokaM,TaguchiH.Impactoffirst-linesildenafilmonotreatmentforpulmonaryarterialhypertension［J］.CircJ,2012,76(5):1245-1252．[15]SastryBK,NarasimhanC,RoddyNK,etal.Clinicalefficacyofsildenafilinprimarypulmonaryhypertension:arandomized,placebo-OUR-trolled,double-blind,crossoverstudy［J］.JAmCoilCardiol,2004,43(7）:1149-1153．[16]潘雄,程应樟,程晓曙.治疗肺动脉高压新药-利奥西呱［J］.中国药学志,2016,51(2):159-162.[17]GrimmingerF,WeimannG,FreyR,etal．Firstacutehaemodynamicstudyofsolubleguanylatecyclasestimulatorriociguatinpulmonaryhypertension［J］.EurRespir,2009,33(4):785-792．[18]SchermulyRT,StaschJP,PullsmsettiSS,etal.Expressionandfunctionofsolubleguanylatecyclaseinpulmonaryarterialhypertension［J］.EurRespir,2008,32(4):881-891．[19]刘敏,柏正平.中医药治疗肺心病缓解期的临床研究进展［J］,湖南中医杂志,2013,29(3):122-124．[20]KadnerA,SchmidliJ,etal.Excellentoutcomeaftersurgicaltreatmentofmassivepulmonaryembolismincriticallyillpatients[J].ThoracCardiovasSurg,2008,136(2):448-451.[21]阎锡新．2008年呼吸内科疾病诊疗进展概要［J］.临床荟萃,2009,24（8）：648-652．-32- 致谢时间总是在向人们证明它流逝的速度，每逢毕业季，才会更加深刻的理解时间的概念。三年的研究生学习生涯即将结束，还能记得当年研究生备考的时光，及第一次进入学校时的荣誉和自豪感。静静的回忆三年来研究生的时光，学习、工作与生活中的一切都历历在目，感触很深，付出了很多，但收获的更多，我得到了更多的锻炼和成长，这些所有的都已然成为我一生中厚厚的一笔财富。已经到了提交论文的时刻，也是检验我三年来研究生学习成果的时候。通过对论文的精心准备，我体会到了科研的枯燥乏味，同时我也感受到了它的重要性和魅力，我收获了科研思维的财富，这将对我以后的人生帮助很大。在毕业之际，我要感谢我的各位老师、同学，及我的亲朋好友。首先诚挚的感谢我的导师王建清教授，您精湛的医术、崇高的医德、渊博的知识、优秀的人格魅力及组织和管理能力无不影响着身边的每一个医务工作者。您是一位和蔼的老师，感谢您三年来对我学习和工作上的悉心指导，以及生活上的关怀，也是在您严格的要求下，我才得到了更好的锻炼和成长。衷心感谢杜延玲教授在呼吸科对我的悉心教导及在研究生论文开题方面给予的帮助。您崇高的医德、渊博的学识、精湛的医术和勤恳的工作态度为呼吸科所有医生、护士和同学做了模范。感谢您在查房过程中传授予我多年的宝贵经验，这使我受益一生。真挚的感谢张彩莲主任在研究生论文方面给予的悉心指导，使我的论文能更加得体的呈现出来。我要感谢李元军、彭丹、王国芳、薛亚妮、刘东利、高建全、王小军等老师在呼吸科工作中给予的无尽指导和帮助。感谢我的同窗陈璐、刘聪、贾婷、李青青、郝丽云、董海艳、姜华等同学，你们在我的生活、学习和工作中给予了太多的帮助，也是你们，让我体会到了学校中家的温暖。最后，我要感谢我的家人给予我无私的爱和理解、支持，使我在求学路上勇往直前。借此机会，我真诚的祝愿所有在我学习、工作、生活上支持我的每一位恩师、同学及亲朋好友，祝愿你们永远健康、幸福。-33- 读研期间发表论文柳馨,王建清.血管内皮生长因子与慢性阻塞性肺疾病关系的研究进展［J］.临床医药实践,2016,25(3):202-204.-34-