度他雄胺合成工艺优化及衍生物的合成

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1、度他雄胺合成工艺优化及衍生物的合成TheOptimizationofSynthesizingProcessofDutasterideandSynthesisofitsDerivatives作者姓名：谢晶专业名称：药物化学指导教师：王恩思教授学位类别：硕士答辩日期：2015年6月2日中文摘要度他雄胺合成工艺优化及衍生物的合成度他雄胺(Dutasteride)作为第二代新型5α-还原酶抑制剂，是治疗良性前列腺增生(BPH)的一种药物，于2003年年初在美国和欧盟相继上市的，由英国葛兰素史克(GSK)制药公司开发成功的一种新药。在2011年我国批准其进口

2、，商品名为安福达(Avodart)，主要剂型是软胶囊(0.5mg/粒)。在度他雄胺的合成实验中，我们经过多次试验得到合格的产品，但是在放大试验中，工艺存在的缺点也在逐渐的显现出来。在合成度他雄胺的第三步催化氢化中，采用了吸附能力较强的Pd/C作为催化剂，使得产品不易于分离提取出来，并且使用氢气5Mpa的压力下，危险度比较大，不宜用于工业化大规模生产。故对其进行优化迫在眉睫。我们改进方法为是将原料(D-2)溶于混合有机溶剂中，在室温搅拌下缓慢滴加一定浓度的还原剂NaBH3CN的溶液，进行还原反应得到产品，且产率不低于Pd/C催化氢化方法。同时用得到的

3、产品继续下面的反应操作也同样可得到度他雄胺原料药的纯度达到99.6%以上，其他有关物质的含量在0.1%以下。使得在确保度他雄胺原料药质量的基础上使得操作更加安全、简便。度他雄胺的分子结构进行改造。首先对其1，2位的双键进行环氧化，得到了度他雄胺的环氧化衍生物。其次对1，2位的双键进行还原后进一步的对4位的羰基还原，将其还原成为亚甲基，使内酰胺键还原为环状仲胺，将酰氯化物连接成酰胺键，得到度他雄胺的缀合物。关键词：度他雄胺，工艺优化，衍生物，合成IAbstractTheOptimizationofSynthesizingProcessofDutast

4、erideandSynthesisofitsDerivativesAsthesecondgenerationof5α-reductaseinhibitors,dutasterideisakindofdrugforthetreatmentofbenignprostatichyperplasia(BPH)byBritain'sGlaxosmithkline(GSK)pharmaceuticalcompany.Intheearly2003theUnitedStatesandtheEuropeanUnionhavebeenlisted.Approvalfo

5、ritsimportinChinain2011,commoditycalledAvodart,themainformofdutasterideissoftcapsule(0.5mg/grain).Intheexperimentofdutasteridesynthesis,wehavedonelotsexperimentstogetqualifiedproducts.Butintheamplificationexperiments,thedisadvantagesofcurrentprocesshavealsobeengraduallyreveale

6、d.Thethirdstepinthesynthesisofdutasteridecatalytichydrogenation.Firstofall,thecapabilityofPd/Ccatalystishardtoseparatefromtheproduct,alsotheuseofhydrogen5Mpamakethestepriskisbigger,sothatnotgoodfortheindustrialproduction.Wehavedonelotsofexperimentfortheimproveofthethirdstep.At

7、lastthemethoddoneasfollowed:atroomtemperatureacertainconcentrationofNaBH3CNsolutiondropsslowlyintoD-2dissolveinorganicsolventsforreductionreactionproducts.TheproductionrateisnotlowerthanPd/Ccatalytichydrogenationmethod.AtthesametimethefinalproductsdutasterideAPIisalsoavailable

8、degreespurityabove99.8%,otherrelevantmaterialcontentbelow0.1%