泊马度胺的合成工艺条件改进.pdf

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1、第47卷第l期2017年2月精细化工中间体FINECHEMICALlNTERMEDIATESV01．47No．1Febma“2017泊马度胺的合成工艺条件改进赵胜贤"，严晓阳，，郑绍成，，厉昆2，阳学文2，熊国强2，胡鸿雨1’?(1．浙江师范大学行知学院，浙江金华321004；2．浙江普洛得邦制药有限公司，浙江东阳322118)摘要：以Ⅳ_叔丁氧羰基也一谷氨酰胺(1)缩合、脱保护得到3一氨基哌啶一2，6一二酮盐酸盐(曼)；3一硝基邻苯二甲酸酐(垒)环舍得到3一硝基3一邻苯二甲酸酐(5)；3与5在乙酸中

2、回流缩合得1，3一二氧一2一(2，6一二氧哌啶一3一基)一5一硝基异二氢吲哚(6)最后铁粉还原得到目标产物泊马度胺。其结构经1HNMR和MS确证。该工艺合成操作简单。反应原料价廉易得，收率较高，反应条件温和，后处理简单，无特殊设备要求．产品质量稳定。总收率45％以上。关键词：Ⅳ_叔丁氧羰基一L一谷氨酰胺；3一硝基邻苯二甲酸酐；合成中图分类号：0614文献标志码：A文章编号：1009—9212(2017)01—0050—03DoI：10．19342／j．cnki．issn．1009—9212．2017．

3、01．013ImprovementofSyntheticTechnolo酉calConditio璐ofPomaⅡdomidezHAosheng—xiQ一⋯，YANxioo—yo帆窖，ZHENGshoo—chen窖，LIK耐，YANGxue一1^)e费，xIoNGGu0一q谄n季。HUHong一一≯(1．Collegeofxingzhi，zhejiangNo蛐alUniversity，Jinhua321004，Chi峨2．ZhejiangApeloaTosopoPha瑚aceuticalCo．，Ltd．

4、，Dongyang32218，China)Abstract：Ⅳ一Tbn—butoxycarbonyl一￡一对utamine(!)wascondensedanddeprotectedtogiVe3一aminopiperidine一2，6一dionehydmclllorideQ)；3一nitro一3一phthalicanhydride侄)wasobtainedthroughthecyclizationreactionof3一nitrophthalicanhydride(4)；3and5wererenuxe

5、dinaceticacidtogiVe1，3一dioxo一2一(2，6一dioxopiperidine一3一y1)一5一nitroisoindoline(6)．Thefinalironpowderwasusedasreduceagenttogivethedesiredproduct．Thestmctureofthedop锄inewascon6mledby1H—NMR．Thereactionconditionsweremild；thepost—treatmentwassimple；nospecialeq

6、uipmentwasrequired；thesyntheticprocesswassimpleandtheproductqualitywasstable．Thetotalyieldofmorethan45％．Keywords：Ⅳ■eIt·butoxycarbonyM—号lutamine；3—nitrophthalicanhydride；synthesis1前言泊马度胺(Pom“domide)，化学名为3一氨基一Ⅳ_(2。6一二氧代一3一哌啶基)邻苯二甲酰亚胺，是美国Celgene公司研发的第三代免疫调

7、节剂，它能够增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应，同时它能够抑制肿瘤细胞增生并诱导细胞凋亡，临床主要用于治疗多发性骨髓⋯。能够很好地抗肿瘤血管的生成，调节细胞因子，并且毒副作用较前两代药物(沙利度胺、来那度胺)小，目前处于Ⅱ期临床研究，与前两代药物相比，具有更高的抗肿瘤坏死因子活性和更好的耐受性[21。体外实验㈣显示其对肿瘤坏死因子a(TNF—a)的抑制效能是沙利度胺的15000倍，IC50为13nmoI／L。2013年2月8日，美国食品和药品监督管理局(FDA)批准该药用于治疗复发性及难治性多发性

8、骨髓瘤，商品名Pomalyst⋯用于经过硼替佐米等其他药物治疗后病作者简介：赵胜贤(1970一)，男，浙江绍兴人，高级工程师，博士，主要从事药物合成和晶型研究(E—mail：2086488660@qq．com)。联系人：胡鸿雨，博士，主要从事有机合成研究。收稿日期：2017-ol一16第1期赵胜贤，等：泊马度胺的合成工艺条件改进情依然没有得到有效控制的多发性骨髓瘤(MM)的治疗，该药临床疗效显著，预计2017年销售额将达10亿美元，市场前景良好。因此优化