细胞穿膜肽修饰的SN38前药及其siRNA共递送体系的抗肿瘤研究

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1、分类号：R94单位代码：10183研究生学号：2015341033密级：公开吉林大学博士学位论文毕野2018年06月细胞穿膜肽修饰的SN38前药及其siRNA共递送体系的抗肿瘤研究Studyonanti-tumoractivityofcell-penetratingpeptideslinkedSN38prodruganditssiRNAco-deliverysystem作者姓名：毕野专业名称：微生物与生化药学研究方向：新型给药系统指导教师：李剑光教授学位类别：理学博士培养单位：生命科学学院论文答辩日期：2018年05月30日授予学位日期：年月日论文评阅人答辩委员会

2、成员姓名职称工作单位姓名职称工作单位盲审专家正高级四川大学主席张大方教授长春中医药大学盲审专家正高级华中科技大学委员于源华教授长春理工大学盲审专家正高级中国医药工业研究总院付学奇教授吉林大学李正强教授吉林大学滕乐生教授吉林大学经本论文作者的书面授权，依法收存和保管本论文书面版本、电子版本的任何单位和个人，均不得对本论文的全部或部分内容进行任何形式的复制、修改、发行、出租、改编等有碍作者著作权的商业性使用（但纯学术性使用不在此限）。否则，应承担侵权的法律责任。吉林大学博士学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交学位论文，是本人在指导教师的指导下，独立进行研究工作所取得

3、的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：2018年06月05日《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿声明研究生院：本人同意《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》出版章程的内容，愿意将本人的学位论文委托研究生院向中国学术期刊（光盘版）电子杂志社的《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》投稿，希望《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》给予出版，并同意在《中国博硕士学位论文评价数据库》和CNKI

4、系列数据库中使用，同意按章程规定享受相关权益。论文级别：□硕士■博士学科专业：微生物与生化药学论文题目：细胞穿膜肽修饰的SN38前药及其siRNA共递送体系的抗肿瘤研究作者签名：指导教师签名：2018年06月05日作者联系地址（邮编）：吉林省前进大街2699号，130012作者联系电话：中文摘要恶性肿瘤是全球主要的致死疾病之一，严重威胁人类的健康。恶性肿瘤的临床治疗手段仍以手术和化疗为主。但化疗药物通常具有溶解性差、毒性大、不具有靶向性等缺点，限制其广泛的临床应用。本文建立了一种细胞穿膜肽（CPP）修饰的自包封前体药物及其共递送体系用于递送难溶性化疗药物。7-乙基

5、-10-羟基喜树碱（SN38）是一种传统的抗肿瘤药物，具有广谱的抗肿瘤活性，但由于自身的理化性质、药理学特点和毒性限制，使其很难应用于肿瘤的临床治疗。本文以SN38作为模型药物，采用PEG与不同性质的CPP修饰SN38合成SN38前体药物（CPP-PEG-SN38）改善其溶解性、提高细胞摄取。这些SN38前体药物可以自组装形成胶束，聚乙二醇（PEG）对CPP的电荷屏蔽作用使这些胶束可以应用于体内抗肿瘤研究。与阳性对照伊立替康（CPT-11）相比，这些CPP-PEG-SN38胶束在细胞摄取、体内体外抗肿瘤活性、组织分布等方面具有显著的优势，并且优化出具有最优抗肿瘤活

6、性的前体药物（TAT-PEG-SN38）。但CPP-PEG-SN38并未改善CPT-11对组织的毒性。SurvivinsiRNA可以提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，为增强SN38靶向性、改善SN38抗肿瘤活性、降低SN38的组织毒性，本文建立了TAT-PEG-SN38与survivinsiRNA的转铁蛋白（Tf）靶向脂质体共递送体系（Tf-L-SN38/P/siRNA）。SurvivinsiRNA与鱼精蛋白通过静电吸附构成脂质体核心；磷脂与TAT-PEG-SN38作为递送体系的中间层骨架；外层的Tf修饰为脂质体提供靶向能力。Tf-L-SN38/P/siRNA提高了

7、survivinsiRNA与TAT-PEG-SN38的抗肿瘤活性，并且与CPT-11相比，显著降低了组织毒性。本论文研究内容主要涉及以下几部分：1、CPP-PEG-SN38合成以PEG作为linker连接CPP与SN38，合成一系列CPP-PEG-SN38。采用三步法合成CPP-PEG-SN38：（1）合成5种C末端半胱氨酸修饰的CPP，5种CPP分别为R8、P28、PFV、SAP(E)和TAT。（2）以三光气作为酰氯化试剂，将SN38的C10位羟基酰氯化后，与OPSS-PEG2000-OH通过酯键连接。（3）反应产物中加入半胱氨酸修饰的CPP与OPSS基团反应形

8、成二硫键，