疾病产生的分子基础-中南大学医学分子生物学

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1、第十一章Chapter11疾病产生的分子基础MolecularBasisofDiseasesFormation1基因结构与表达异常与疾病人类疾病如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病、心脑血管、高血压等的发生和发展都涉及到有关蛋白质及其复合物的结构、功能和相互作用异常。人体内蛋白质分子结构和功能的异常是疾病的发生和发展的主要原因。2基因结构与表达异常与疾病细胞微环境的变化，包括基因甲基化的变异以及各种特定基因表达的异常都和疾病发生有关。越来越多的证据显示基因表达的异常将导致各种疾病的发生，尤其是肿瘤形成。3基因结构与表达异常与疾病人的基因组中有相

2、当一部分基因，甚至染色体片段，在精子或卵细胞形成过程中，会因某种结构修饰而不能表达，称为基因印迹（genetic  imprinting）。这种在生物进化中形成的、有规律而又受控的基因失活是机体中基因表达调节的一种重要方式。基因印迹的异常往往会导致多种遗传性疾病。4一、基因结构与表达异常与疾病发生1．基因结构改变2．细胞间信号异常3．细胞内因素5(一)基因突变的多种类型点突变是单个碱基的改变缺失是一个或多个核苷酸的丢失插入是一个或多个核苷酸的增加倒位是一段核苷酸序列方向倒转基因突变还分为配子突变与体细胞突变动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而改变6

3、基因突变由于体内外各种因素改变了某基因特定的DNA序列碱基组成和排列顺序，导致DNA一级结构发生改变，改变了基因结构；其分子机制可以是替换、插入或缺失，因而产生不同的突变类型。7基因突变的类型点突变:单个碱基的改变在基因一级结构的某个位点上，一种碱基被另一种碱基取代。分为：转换（transition）颠换（transversion）8基因突变的类型缺失（delelation）是一个或多个核苷酸的丢失：在基因一级结构中某个位点上，一个核苷酸或一段核苷酸序列丢失造成的基因结构改变。3.插入（insertion）9基因突变的类型倒位是一段核苷酸序列方向倒转

4、：基因内部的DNA序列重组，使一段DNA序列的方向倒转。配子突变与体细胞突变动态突变指串联重复拷贝数随世代的传递而改变（dynamicmutation）10碱基置换突变(substitutionmutation)(二)不同的基因突变引起不同的遗传效应a.同义突变(consensemutation)b.错义突变(missensemutation)c.无义突变(nonsensemutation)d.终止密码子突变或延长突变e.起始密码子突变(initiationcodonmutation)f.非编码序列点突变(pointmutationinnoncodi

5、ngsequence)11同义突变(samesensemutation)：密码子发生改变,但所编码的氨基酸不变。例如：CUUCUCCUG→亮氨酸12错义突变（missensemutation）指DNA改变后mRNA中相应密码子发生改变，编码另一种氨基酸，使蛋白质中的氨基酸发生改变。错义突变结果产生异常蛋白质和酶。但也有不少基因由于错义突变产生部分降低活性和异质组分的酶，不完全抑制了催化反应，这种基因称为漏出基因（leakygene）。有些错义突变不影响蛋白质或酶的生物活性，不表现出明显的表型效应。13由于一对或几对碱基对的改变而使决定某一氨基酸的密码

6、子变成一个终止密码子的基因突变叫无义突变(nonsensemutation)。亮氨酸的密码子UUA，中间的U变为A这样一个碱基变化就会成为（终止密码子）UAA。酪氨酸的密码子是UAC，置换突变使UAC变为密码子UAG后翻译便到此停止。14当DNA分子中一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子时，多肽链的合成将继续进行下去，肽链延长直到遇到下一个终止密码子时方停止，因而形成了延长的异常肽链，这种突变称为终止密码突变（terminationcodonmutation）或延长突变（elongtionmutation）。15当基因内部不同位置上的不同碱基

7、发生了两次突变，其中一次抑制了另一次突变的遗传效应，这种突变称为抑制基因突变（suppressorgenemutation）。如单纯β6谷氨酸→缬氨酸，则可产生HbS病，往往造成死亡。但HbHarlem临床表现却较轻，即β73的突变抑制了β6突变的有害效应。16(2)缺失或插入突变(deletionorinsertionmutation)a.密码子缺失或插入(codondeletionorcodoninsertion)b.移码突变(frame-shiftmutation)c.整基因或大片段缺失(deletionofawholegeneoralarge

8、segment)(3)融合突变(fusionmutation)细胞减数分裂时同源染色体不等交换而致基因间错位