盐酸右美托咪啶的神经保护作用

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1、盐酸右美托咪啶的神经保护作用右旋美托咪啶（Dex）是α2肾上腺素受体激动剂，广泛用于重症监护、麻醉及术后过程。它具有很好的镇静作用，且又不产生呼吸抑制。同时还有镇痛和降血压的作用。而右旋美托咪啶的另一个功能—神经保护作用也受到了越来越多的关注。2尽管大量的实验可以提供充分的证据证明Dex的神经保护作用，但是对它确切的机制依然还是不明了。本文旨在探讨右旋美托咪啶的神经保护作用的可能机制。3分子药理学α2肾上腺素受体是G蛋白偶联家族中的成员，存在中枢及外周神经系统的突触前和突触后。当受体结合了内源性或外源性的激动剂，就会使G蛋白结构改变，抑制腺苷酸环化酶（Ac）和磷酸激

2、酶C（Pc）的激活，从而抑制了钙离子内流，并激活钾离子通道的开放，钾离子外流，这一过程导致膜超极化。4α2肾上腺素受体相关的可能作用机制5激活交感神经末梢和去甲肾上腺素能神经元突触前α2肾上腺素受体能抑制去甲肾上腺素的释放。激活中枢神经系统突触后α2肾上腺素受体能抑制交感活性，产生低血压、心动过缓及镇静作用。临床上常用的α2肾上腺素受体激动剂都有咪唑环结构，能和咪唑受体结合相互作用，可能参与介导了它们的临床作用。62/1药物选择性右旋美托咪啶1,600咪达唑仑1,200可乐定2207分布半衰期(t1/2α):6min分布容积(Vss):118L清除率:39L/h

3、r清除半衰期(t1/2):2hours894%ProteinBoundDexmedetomidine6%FreeBloodBrainBarrierBloodBrain9神经保护作用体内模型的研究体外模型的研究10Wernetetal在研究中发现，在鼠不完全脑缺血模型中，用胆碱能抑制剂六甲双胺进行神经节阻滞能减少脑损伤。而静脉注射去甲肾上腺素和肾上腺素能逆转这种保护作用。由此推测交感兴奋会加重脑部损伤。之前确有研究证实了儿茶酚胺对大脑纹状体部位的有害作用。假设：能减少儿茶酚胺释放的物质就可以逆转儿茶酚胺的毒害作用。Wernetetal.Anesthesiology

4、1990GlobusMYetal.NeurosciLett198811最初证实Dex神经保护效应的是HoffmanWE的实验。他在实验中发现大鼠缺血前30分钟腹腔注射不同浓度（10-100μg/kg)右旋美托咪啶能显著降低血浆儿茶酚胺浓度，改善行为学症状，并且有浓度依赖。应用α2肾上腺素受体拮抗剂阿替美唑则会抵消美托咪啶的作用。HoffmanWEetal.Anesthesiology199112Maieretal.在兔短暂性缺血后用了小剂量的Dex，使其血药浓度维持在4ng/ml。这也显著降低了大脑皮质层的损伤。更为重要的是，Dex不会改变动物血压、心率、呼末二氧化

5、碳及体温等生理参数。这说明Dex的保护作用是直接作用于神经系统，并没有通过循环中的次级改变。Maieretal.Anesthesiology199313缺血和癫痫造成的细胞损伤有相似的特点，就是脑不同部位对损伤的易感性不同，有些部位表现出易损，有些部位则不然。这可能跟兴奋性氨基酸的毒性有关。红藻氨酸是一种谷氨酸盐受体激动剂，注射红藻氨酸会造成癫痫发作及海马部位的神经损伤。Halonenetal.的研究发现Dex能保护海马CA1和CA3区的神经细胞，并能抑制红藻氨酸造成的鼠神经系统的进一步损伤。在实验中他们还发现Dex呈U型剂量效应曲线，说明较低浓度（5μg/kg）D

6、ex更有保护效应。与之类似的是Kuhmonen等人的实验，他们在沙鼠短暂性脑缺血模型中证明了Dex对延迟性神经损伤的保护作用，发现也是呈U型剂量曲线，较低浓度的Dex对海马CA3区和齿状回门区更有保护效应。Halonenetal.BrainRes1995Kuhmonenetal.Anesthesiology199714已经有大量的研究证实谷氨酸受体拮抗剂有很好的神经保护作用。有实验证明Dex在鼠局灶缺血模型中有着比谷氨酸受体拮抗剂CGS-19755和NBQX更显著的保护作用。9μg/kg剂量的Dex能减少40%的损伤范围，并且有更小的肾损害。Jolkkoneneta

7、l.EurJPharmacol199915Laudenbachetal.用大脑皮质培养神经元细胞，Dex能减少NMDA对细胞造成的损伤。而这种作用能被育亨宾拮抗。另外有实验证明在胶质-神经元共培养体系实验中，Dex对细胞OGD造成的损伤有浓度依赖的保护效应。同样，育亨宾和阿替美唑能拮抗这种效应。Laudenbachetal.Anesthesiology2002MaDetal.EurJPharmacol200416神经保护机制对儿茶酚胺释放的影响对谷氨酸兴奋性毒性和胞内钙离子浓度的影响神经元凋亡坏死星型胶质细胞咪唑受体1718脑缺氧缺血损伤会刺激大脑皮质、纹状体和