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1、第10卷 第2期河南医学研究Vol.10No.22001年 6月HENANMEDICALRESEARCHJune2001文章编号:10042437X(2001)0220180203食管癌高易感性的分子基础Molecularbasisofesophagealcancerhighsensitive庄则豪 综述(河南医科大学癌症研究室 河南郑州450052)[1]损伤也较高,因此,研究AGT基因多态变体与食管癌的关系1 食管癌的流行病学特征及存在问题是十分有意义的。我们及其它实验室的研究已证实,食管组织 食管癌是世界上最常见的六大恶性肿瘤之一,显著的地域中存在AGT,细胞色素P450
2、(CytochromeP450,CYP)2E1,性分布差异是食管癌突出的流行病学特征,高低发区可相差CYP3A4,1A1和2B6,谷胱甘肽S转移酶(GlutathioneS2trans2500倍。在世界范围内,存在从土耳其东部开始,经伊拉克、伊ferase,GST)πα,和μ,乙醇脱氢酶(alcholaldehydedehydrogenases,朗、中亚,一直延伸到中国北部的一个食管癌高发地带。中国ADH)和乙醛脱氢酶(aldehydedehydrogenases,ALDH)等酶系[2～7]北部、特别是河南省林州市和毗邻的辉县等地,是我国,也是世统。现就这些酶的活化、基因多态性、及
3、其与食管癌关系界上食管癌发病率和死亡率最高的地区。而与此地区相隔不的研究作一总结。到200公里,食管癌死亡率就从林县地区最高的500/10万人口211CYP2E1主要参与小分子量致癌剂,如亚硝基二甲胺(N下降到了26/10万人口。这一特殊的发病模式引出许多重要-nitrosodimethylamine,NDMA),及酒精的代谢活化。NDMA和酒[8]的学术问题,例如:决定食管癌高易感性的分子基础是什么?精是导致食管癌变的危险因素。应用RsaI,PstI,XbaI和Dral环境因素,易感个体与遗传倾向性之间的关系是什么?限制酶进行RFLP(PCR2RestrictionFragmen
4、tLengthPolymorphism)尽管食管癌确切的发病因素尚不十分清楚,但河南食管癌分析已证实2E1基因的调节区和内显子部位存在基因多态变高发区人群研究已提示:环境中的致癌因素,如亚硝胺、霉菌毒体,这些部位发生基因多态变体的功能意义尚不清楚,但是,素和因膳食结构单调而引起的某些营养元素的缺乏,是食管癌XbaI变体与肥胖及近期饮酒个体的CYP2E1代谢活性增强有[9]发生的主要危险因素。而近年的分子生物学研究进一步提示,关。这些基因多态变体在不同种族人群中变异甚大。东方与代谢这些危险因素相关的酶的基因改变和/或DNA损伤修复人RsaI和DraI等位基因的多态变体(20%)明显高
5、于西方白人酶的异常改变(多态变体)可能是决定食管癌高易感性的重要分(2%)。一组来自日本的报道显示食管癌患者CYP2E1Rsal杂[10]子基础。本文就这方面的研究进展和存在问题作一简要综述。合体基因型比对照组高。后来的一些研究发现食管癌患者与健康对照人群间的RsaI和DraI2E1多态变体的发生率无明2食管组织中重要酶的基因多态性与食管癌高易感性[11～12]显差异。最近的一组报道显示(病例组和对照组各45 大多数环境中的致癌物需被代谢活化后才形成致癌剂。例),食管癌患者Rsal等位基因变体的发生率高于对照组(P<[13]这些被活化的致癌剂可以经酶代谢而失去毒性,也可形成DNA
6、01001)。加成物。DNA加成物可引起基因突变,如果得不到有效修复,212CYP3A4主要参与大分子量致癌剂,如亚硝基甲烟碱可因癌基因活化或肿瘤抑制基因失活导致癌变。因此,致癌剂(N’2nitrosonornicotine,NNN)和多环芳烃化合物(polycyclicaromat2[2,14]活化是环境致癌系统的重要步骤。由于大多数最终活化的致ichydrocarbons,PAHs)的生物转化。尽管未发现3A4基因多[15]癌剂半衰期都比较短,因此通常认为发生在靶器官中的致癌剂态变体,但证实人体存在表达差异的基因型。活化(原位活化)是导致器官特异性癌变的关键因素。213CYPl
7、Al对代谢烟草中的PAHs有重要作用。CYPlAl第7参与食管特异性致癌剂原位活化和代谢失活的食管组织外显子的基因多态变体,(ILe→Val)与lAl的诱导活性升高有酶的基因多态性及其与酶功能活性的关系是目前食管癌发病关,可提高芳香烃羟化酶(arylhydrocarbonhydroxylase,AHH)的活6[16]学研究的重要内容之一。O-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶性和致突变性。CYPlAl的Mspl变体也与AHH酶诱导活性66[17](O2alkylguanine
