《循环系统药物》课件

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1、（4.1）β-受体阻滞剂β-AdrenergicBlockAgents第4章循环系统用药维持生命最重要的系统心血管活动的调节神经系统（释放化学递质作用于相应受体）内源性调节因子酶离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）作用靶点受体：α、β、AngⅡ等离子通道：钙、钠、钾、氯等酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等按作用机制分类作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物作用于离子通道（钙、钠、钾、氯等）药物酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）按药效分类抗心绞痛药抗高血压药抗心律失常药强心药抗血栓

2、药调血脂药止血药·····按药效和作用机制分类第一节β受体阻断剂（高血压、心绞痛、心律失常）第二节钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）第三节钠、钾通道阻滞剂（心律失常）第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（高血压、心衰）第五节NO供体药物（心绞痛、心衰）第六节强心药第七节调血脂药第八节抗血栓药第九节其他心血管系统药物心脏与电生理心脏是电生理特点最显著的器官电生理带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭β-AdrenergicBlockAgents概述β受体阻断剂发展的历程及其主要药物构效关系重点药物的学习学习的主要内容

3、第一节β-受体阻滞剂一、概述1、β-受体阻滞剂本类药物可竞争性的与β-受体结合而产生拮抗神经递质或β激动剂的效应。主要包括对心脏兴奋的抑制作用和对支气及血管平滑肌的舒张作用等。——造成心律减慢、心收缩力减弱、心输出量减少，心肌耗氧量下降。临床用于治疗心律失常，缓解心绞痛及降低血压等。2、β-受体分布与分类主要分布（1）β1——在心脏（2）β2——在血管和支气管平滑肌器官中同时存在β1和β2亚型–心房β1：β=5：1–人的肺组织β1：β=3：7β-受体阻滞(断)剂分类①非选择性β-受体阻滞剂：同一剂量对β1和β2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普

4、萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔②选择性β1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔③非典型的β受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛β-受体阻滞(断)剂根据结构分类：苯乙醇胺类芳氧丙醇胺类二、β受体阻断剂发展的历程及其主要药物1、异丙肾上腺素的结构改造1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强1962年发现用碳桥代替两个氯原子得苯乙醇胺类药物丙萘洛

5、尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向2、丙萘洛尔的结构改造——普萘洛尔及其衍生物在芳环和β碳原子之间插入一个-OCH2-侧链移向a位普萘洛尔β受体阻断剂用于治疗心律失常的缺点是抑制心脏功能，且对患支气管炎者可诱发哮喘，为了克服此缺点，利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团而发展了一类超短效β受体阻断剂。CH3OCOCH2CH2艾司洛尔艾司洛尔用于室上性心律失常的紧急状态的治疗，一旦发现不良反应，停药后可立即消失。半衰期为8min，酯酶水解，作用迅速而短暂。纳多洛尔塞利洛尔塞他洛尔波吲洛尔为了适应高血压需要长期服药的特点，研究开发了一类长效

6、作用的受体阻断剂，主要有纳多洛尔、塞利洛尔和塞他洛尔等。长效的原因是什么？？一般认为与其水溶性相关，因为水溶性药的血浆半衰期较长。波吲洛尔是吲哚洛尔的苯甲酸酯，进入体内后逐渐水解释放吲哚洛尔而生效，一周给药1-2次便可有效降低血压。结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔Pindolol每周只需服1－2次波吲洛尔opindolol可产生96h作用纳多洛尔Nadolol每日只需服一次普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼前药化前药化苯环4位取代的药物均为特异性β1受体阻断剂。3、选择性β1受体阻滞剂4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物4

7、-醚取代阿替洛尔美托洛尔三、β受体阻断剂的构效关系1、β受体阻断剂的基本结构要求与β受体激动剂异丙肾上腺素相似。因为二者作用于同一受体。最低能量构象芳香乙醇胺类完全重叠，符合与受体结合的空间要求。芳氧丙醇胺类的β-受体阻断活性比苯乙醇胺类强一个分子内氢键，分子具有一定柔性，芳环与氮原子之间的距离存在一定程度的可变性分子内双氢键使结构具有一定刚性，芳环与氮原子之间的距离正好符合与受体契合的空间要求2、芳环部分的影响（1）可以是苯、萘、芳杂环、稠环等，要求不甚严格。（2）一般认为在苯环2、6位取代，或2,3,6位取代，化合物活性最低，可能是因为取代

8、基空间位阻，影响侧链自由旋转，难以形成符合受体所需的构象。而邻位单取代，仍然具有较好活性。（3）对β1受体的选择性：芳环部分，有邻位取代苯基化合物，对