肖志坚 我国骨髓增殖性肿瘤诊治应引起重视的几个问题

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1、我国骨髓增殖性肿瘤诊治应引起重视的几个问题SomekeypointsforthediagnosisandtreatmentofMPNinChina肖志坚作者单位：300020中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）关键词骨髓增殖性肿瘤诊断治疗经典的Ph(-)骨髓增殖性肿瘤（MPN）包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）。在过去的十年里，从发现MPN一个共同的致病基因JAK2V617F突变到第1个JAK抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）FDA批准用于IPSS中

2、危-2和高危组原发性骨髓纤维化（PMF）患者治疗，改变了MPN的诊治策略。我国，血液学界对MPN的关注度还不是太高，笔者认为现阶段以下几个方面应引起重视。一、诊断1.基因检测在MPN诊断中地位2005年发现约95%的PV,约60%的ET和PMF患者有JAK2V617F突变，随后又证实约2%的JAK2V617F突变（-）PV患者有JAK2第12外显子异常（突变，缺失或插入），约8%的ET和PMF患者有MPLW515L，W515K，W515A和W515N突变。2013年12月2个研究组同时报道在无JAK2和MPL

3、突变[JAK2/MPL(-)]的ET和PMF患者发现有CALR基因突变。现今研究已证实，约97%-99%的PV患者有JAK2V617F或JAK2第12外显子突变，约80%-90%的ET和PMF患者有JAK2V617F、MPL或CARL基因突变。基础研究揭示JAK2、MPL和CALR基因突变为MPN的起始事件（drivergene）。最近，美国梅奥诊所一研究组报道了PV、ET和PMF患者的亚克隆基因突变谱系。PV患者中44%具有1种及以上突变，其亚克隆基因突变谱系为：TET2（18%），ASXL1(11%)，S

4、H2B3(5%)，SF3B1(3%)，SETBP1，IDH2，DNMT3A，CEBPA，CSF3R，SUZ12，SRSF2，ZRSR2，TP53，CBL，NRAS，RUNX1，KIT，PTPN11和FLT3等基因的突变检出率≤2%。ET患者中46%具有1种及以上突变，其亚克隆基因突变谱系为：TET2（13%），ASXL1（11%），DNMT3A（6%），SF3B1（5%），CEBPA（4%），Tp53、SH2B3、EZH2和CSF3R突变检出率≤2%。PMF患者中83%具有1种及以上突变，其亚克隆基因突变谱系

5、为：ASXL1（36%），TET2(18%)，SRSF2（17%），U2AF1(17%)，ZRSR2(11%)，SF3B1(10%)，DNMT3A(9%)，CEBPA(9%)，p53(7%)，CBL(5%)，IDH1/2(5%)。因此，约90%MPN患者至少存在有一个基因突变，可为患者诊断提课题资助：国家自然科学基金重点项目（8153008）；协和学者和创新团队发展计划供克隆性标志。随着MPN基因突变谱系的解析，MPN的诊断也从以前的临床病理诊断过度到半分子诊断，现今，基因突变分析已成为MPN的主要诊断条件之

6、一（表1）。表1MPN诊断的基因检测推荐疾病/可疑疾病基因检测PVJAK2V617F一线PMF/ETJAK2V617F,MPLW515L,CALRPVJAK2exon12,LNK二线PMFASXL1,TET2,SRSF2,IDH1/22.ET与PMF纤维化前期的鉴别诊断已有研究证实以前诊断的部分ET患者实为PMF纤维化前期（prefibrotic）（MF-0或MF-1)。由于PMF纤维化前期的总体生存期显著差与ET患者，因此，有必要把这部分患者识别出来给予更积极的治疗。二者的鉴别主要是依靠骨髓活检病理组织学形

7、态分析，“真正”ET患者的巨核细胞体积大至巨大，细胞核高度分叶（鹿角状），纤维化前期PMF患者的巨核细胞体积小至巨大，成簇分布，细胞核低分叶呈云朵状（表2）。表2ET与PMF骨髓纤维化前期的骨髓病理鉴别要点ETPMF骨髓纤维化前期骨髓增生程度增生程度与年龄相配或仅轻度增年龄调整后的增生程度显著增高高粒系和红系细胞增粒系和红系细胞均无显著增生粒系细胞显著增生，红系细胞显著生程度减少巨核细胞形态主要是细胞核高分页或极度折叠巨核细胞细胞核体积的增大超过的（鹿角状）大至巨大的成熟巨核胞质，体积小至巨大，细胞核低分细胞

8、。呈散在或松散簇分布叶呈云朵状。成簇分布，网状纤维无或极罕见情况下轻度散在可见无或无显著增多（MF-0或MF-1)3.隐匿性PV关于PV的研究，近年提出了隐匿性PV（maskedPV,mPV）这一新概念。WHO（2008）PV诊断标准中红细胞增多的判断指标采用血红蛋白值（男性Hb>185g/L,女性Hb>165g/L）。最近，一国际多中性研究，397例按WHO（2008）标准主要标准中的“JAK2V