《抗体制药pa》PPT课件

《《抗体制药pa》PPT课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、第二节单克隆抗体及其制备抗体治疗疾病的机制中和作用导向作用拮抗作用ADCCCDCAgonist第二节单克隆抗体及其制备抗体治疗疾病的机制第二节单克隆抗体及其制备抗体的治疗应用抗肿瘤抗感染抗器官移植排斥反应治疗自身免疫性疾病和变态反应性疾病第二节单克隆抗体及其制备抗体药物迅速发展的主要障碍1.免疫原性降低单克隆抗体的免疫原性人体免疫系统对鼠源蛋白的排斥反应抗体人源化是解决问题的唯一途径2.分子量大降低单克隆抗体分子量，增加组织通透性第二节单克隆抗体及其制备单抗研发的演变历程第二节单克隆抗体及其制备杂交瘤制备人单抗的问题：染色体易丢失、抗体分泌不稳定第二节单克隆

2、抗体及其制备单克隆抗体人源化的改进鼠抗体人源化（人-鼠嵌合、改型抗体）小分子抗体单价（Fab、单链、单域、超变区多肽）多价（Diabody，Triabody，Minibody）特殊类型抗体（双特异性抗体、细胞内抗体、抗原化抗体、免疫脂质体）抗体融合蛋白（免疫粘连素、免疫毒素、催化抗体）人源抗体（噬菌体抗体库、转基因小鼠）人-人抗体一、人-鼠嵌合抗体二、改形抗体三、Fab和Fv抗体四、单链抗体五、单域抗体和分子识别单位第三节基因工程抗体及其制备第三节基因工程抗体及其制备第三节基因工程抗体及其制备二硫键连接的4条多肽链重链（H），轻链(L)可变区(V区)，恒定区

3、（C区）互补决定区（CDR）C区决定了Ig分子的一种抗原性（免疫原性）CDR区决定抗体活性第三节基因工程抗体及其制备第三节基因工程抗体及其制备第三节基因工程抗体及其制备一、第一代的抗体人源化------嵌合抗体将鼠单克隆抗体（MAb）的可变区和人抗体的恒定区组成嵌合由于这两部分在空间结构上相对独立，其独特的抗体亲和力保持得很好，但因鼠单抗可变区的存在，应用时仍有较强的HAMA反应。第三节基因工程抗体及其制备二、第二代的抗体人源化------改型抗体在嵌合抗体的基础上进一步将鼠单克隆抗体（MAb）可变区中相对保守的FR（frameworkregion）替换成人

4、的FR，保留与抗原结合的CDR（complementarydeterminantregion）部位（即CDR移植）第三节基因工程抗体及其制备小分子抗体上述的人源化抗体属完全的抗体分子。通过基因重组技术，可以在保持原有抗原结合活性的基础上，把完整的抗体分子改造成较小的分子，称为小分子抗体。根据其价数的不同分为单价小分子抗体及多价小分子抗体两种。第三节基因工程抗体及其制备三、Fab抗体和Fv抗体Fab抗体：Fab段由重链V区及CH1功能区与整个轻链以二硫键形式连接而成，主要发挥抗体的抗原结合功能。Fab抗体相对分子量只有完整lgG的1/3。Fv抗体：由VH和VL

5、组成的具有完整抗原结合位点的最小抗体片段，表现出与完整抗体相似的结合活性，它的发现推动了抗体的体外重组技术的发展。第三节基因工程抗体及其制备第三节基因工程抗体及其制备第三节基因工程抗体及其制备四、单链抗体单链抗体（singlechainFv，scFv）是由VH和VL通过连接肽（接头）重组并表达而成的另外一种小分子抗体，是具有亲代抗体全部抗原结合特意性的最小功能结构单位。在此基础上，可与其他效应分子构建成多种具有新功能的抗体分子，是构建免疫毒素和双特异性抗体等的理想而基本的元件。第三节基因工程抗体及其制备四、单链抗体优点：分子小，仅为完整单体免疫蛋白分子的1/

6、6，容易进入组织，因而可用于肿瘤的诊断和治疗；因其为单链，易于进行分子改造，如与毒素等拼接成为免疫毒素，可以直接杀伤靶细胞；3.体内半衰期短，免疫原性低。第三节基因工程抗体及其制备四、单链抗体缺点：稳定性仍较低，这主要是由于scFv分子内VH和VL间相互作用较弱，不足以完全抵消分子间的作用力，因而易凝集形成scFv二聚体和多聚体；功能单一，仅能与一种抗原特异性结合；亲和力低，稳定性较差，体内清除过快。第三节基因工程抗体及其制备第三节基因工程抗体及其制备五、单域抗体抗体与抗原的结合主要是由lg的V区决定，因此只含V区基因片段的小分子抗体，即只有VH或VL一个功

7、能结构域，也能保持原克隆抗体的特异性。这种小分子的抗体片段就称为单域或单区抗体，其分子量仅为整个lg分子的1/12，故称之为小抗体。第三节基因工程抗体及其制备第三节基因工程抗体及其制备识别单位抗体抗原的结合是经过互补决定区（complement-arydeterminingregin，CDR）而实现的。因此，CDR是构成抗原抗体的最小结构单位，根据这一特点，可以设计出那些在抗原识别及亲和力方面有重要意义的CDR多肽，直接用于诊断或治疗，可望获得理想的结果。这种只含有一个CDR多肽的抗体，称为超变区多肽（hypervariablereginpolypeptid

8、es，HRP），亦称为最小识别单位（minimalr