基于多肽的肿瘤双重靶向磁共振成像造影剂的设计合成及性能研究

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1、分类号学号D201077060密级学校代码10487博士学位论文基于多肽的肿瘤双重靶向磁共振成像造影剂的设计合成及性能研究学位申请人杨玉萍学科专业指导教师答辩日期高分子化学与物理俞开潮教授2014年5月25日 ADissertationSubmittedinPartialFulfillmentoftheRequirementsfortheDegreeofDoctorofScienceDesign,SynthesisandPerformanceEvaluationofPeptide-basedTumor-targetingMagneticResona

2、nceImagingContrastAgentsPh.D.Candidate：YupingYangMajor：：PolymerChemistryandPhysicsProf.KaichaoYuSupervisorHuazhongUniversityofScience&TechnologyWuhan430074，P.R.ChinaMay,2014 独创性声明本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个

3、人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在____________年解密后适用本授权书。本论文属于不保密□。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期

4、：年月日 华中科技大学博士学位论文摘要磁共振成像（MRI）因无辐射伤害、分辨率高、非侵入性、能实现多核多参数及任意切面的成像等优点而成为当前临床医学上一项重要的影像诊断技术，其中MRI造影剂是其重要的组成部分。设计合成具有高弛豫效能、低毒性、对组织或者器官具有选择性的造影剂，一直是该领域研究的主要目标。已有的研究表明：将小分子造影剂用具有靶向性的大分子底物修饰，可以取得增强弛豫性能和赋予靶向性的双重效果。据此，本文拟用具有肿瘤靶向性的大分子多肽来修饰小分子钆基造影剂，期望设计出弛豫率高并具有肿瘤靶向性的造影剂分子。设计的具体思路如下：利用RGD与整

5、合素αvβ3特异性结合、而NGR与CD13特异性结合的特性，设计合成了包含RGD和NGR两个肿瘤靶向单元的多肽基肿瘤双靶向载体。并用该双靶向载体修饰Gd-DOTA，得到三种基于多肽的肿瘤双靶向造影剂目标分子CA1、CA2和CA3；通过波谱方法表征了合成的目标分子结构。比较了合成的目标分子与临床常用的造影剂马根维显的弛豫性能、水溶液成像性能。并利用人肺腺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MDA-MB-231以及人前列腺癌细胞PC-3考察了设计的造影剂目标分子对肿瘤细胞的靶向性能和细胞的造影成像性能。采用竞争实验考察了设计的造影剂与整合素αvβ3以及胺肽酶N

6、（CD13）相结合的特异性能。采用WST-1细胞增殖抑制实验考察了设计的造影剂配合物对肿瘤细胞的抑制毒性。最后采用计算机模拟对接的方法，从模拟的角度探索了设计的双靶向载体P1与两种受体的结合模式和结合复合物的氢键作用。实验结果表明：在同等检测条件下，所设计的造影剂比临床应用最广泛的造影剂马根维显弛豫率分别高出77.6%、92.8%和51.58%，而且比马根维显成像效果好，造影成像的检测灵敏度提高。设计的造影剂既能靶向高表达整合素αvβ3的肿瘤细胞，同时也能靶向高表达CD13的肿瘤细胞。在具有两种受体表达的肿瘤细胞表面具有比单靶向造影剂更优的聚集效果

7、。其细胞成像效果也优于马根维显。因此，将RGD和NGR两个肿瘤靶向单元组合在同一个靶向载体里增加了寻靶分子在靶标部位的聚集浓度，I 华中科技大学博士学位论文设计的大分子钆配合物具有作为多种肿瘤诊断用MRI造影剂的潜能。课题创新点：1）将分别靶向不同的肿瘤生物标记的多肽片段组合在同一个靶向载体中，设计出肿瘤双重靶向MRI造影剂，这样的组合设计未见文献报道。本文靶向载体设计是一种全新的设计思路。2）根据造影剂增强MRI信号的原理，在设计造影剂分子时有目的地加入能在顺磁金属离子周围形成氢键网络的基团，以便使水分子能进入顺磁离子内、外配层，使顺磁金属离子直

8、接作用于更多的水质子，同时也可加快弛豫试剂周围的水分子交换速率，这些都是有效提高弛豫率的因素。3）多肽双靶向双核造影剂的设