CFDA起草无菌制剂培养基模拟灌装试验指南

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1、CFDA起草无菌制剂培养基模拟灌装试验指南1•目的为指导和规范无菌药品生产的培养基模拟灌装试验，充分评药品生产企业的无菌操作水平，确保所生产无菌药品的安全、有效、质量稳定,依据《药品生产质量管理规范》及附录，制定本指南。2.范围本指南根据无菌生产工艺的特点阐述了非最终灭菌的无菌产品培养基模拟灌装试验的基本要求及流程，适用于采用无菌生产工艺生产无菌制剂。3.定义本指南所指的培养基模拟灌装试验，是指采用无菌的培养基或适当的介质，模拟药品生产中无菌操作的全过程（不仅仅是灌装过程），以评价该无菌工艺无菌保证水平的一系列活动。4•原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，非最终

2、灭菌产品企业应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展培养基模拟灌装试验，以确认无菌生产过程的可靠性。开展培养基模拟灌装试验应遵循以下原则：4.1以现行GMP法规要求为准则，评价无菌生产过程的法规符合性，不符合规范要求的无菌工艺过程，不能通过模拟试验來证实其无菌控制措施的合理性。4.2对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点以并评估现有控制措施的有效性，评估结果将在试验方案设计时给予考虑。4.3应结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素有针对性开展模拟试验，尽可能模拟实际无菌生产全过程，并应特别关注“开放”操作、人工干预等高风险过程。4.4如同一生产线

3、生产多个包装规格的产品，应评价模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。应对有显著差异的无菌工艺过程逐一开展模拟试验。5.无菌生产工艺及模拟范围无菌产品的无菌生产工艺通常为：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末灌装,密封。冻干制剂在液体灌装的基础上增加了冷冻干燥工艺。培养基模拟灌装试验应从第•■涉无菌操作开始，直至无菌产品完全密封结束。如果在产品制备阶段已经采用了无菌生产的工艺，此部分工艺也应作为模拟验证的一部分。5.模拟试验方案的设计及实施过程要求6.1.培养基模拟灌装试验的前提条件在培养基模拟灌装试验之前应确认与无菌工艺相关的支持性系统

4、和灭菌系统的验证已完成，并达到了可接受的标准。6.1.1.匚艺设备、公用系统和辅助设施按照预期要求完成了设计、安装和运行确认；6.1.2.生产设备、公共系统、辅助设施灭菌方法完成了相应的验证，物品及厂房、设施所使用消毒剂及消毒方式完成了相关的验证。6.1.3.药液及与产品接触的气体、设备组件、容器、器具灭菌工艺完成了相应的验证。6.1.4.无菌关键区域的气流及环境监测达到了设计要求。6.1.5.根据无菌生产工艺耍求建立了相关操作规程文件。6.1.6.参与模拟灌装试验的人员接受了GMP、无菌操作、微生物知识以及实施模拟试验的培训。6.1.7.进入洁净区的全部人员通过了更衣程序的确

5、认，并采用文件形式，可视化标识管理或其他方式，确认了每位参与者可进入的的区域和其所允许的无菌操作项冃。6.1.8.容器密封性验证已经完成。6.2.基于无菌风险的模拟试验方案的设计模拟试验方案设计应结合无菌生产工艺，尽量与实际无菌操作过程保持一致，以求试验结果真实反映生产过程的无菌保证水平。6.2.1.无菌生产工艺的风险评估无菌生产工艺的设计基于对产品特性、工艺技术和无菌控制措施的认知和经验的累积，设计模拟试验方案前应对无菌生产过程开展系统性风险评估，以充分识别无菌生产过程中潜在风险点。6.2.2.模拟试验方案设计时，应重点考察和评估无菌操作的高风险过程。无菌生产工艺的暴露操作是

6、影响最终产品无菌特性的重要环节，如设备（或管道）的无菌连接、无菌容器的转运和更换、灌装等关键操作，都是引入微生物污染的重点环节及风险点，模拟试验方案设计应考察以上过程无菌防护措施的有效性。6.2.3.证实无菌操作人员满足无菌生产要求，是实施模拟试验的目的之一，有人员参与的无菌操作，应考察评估来源于人员的污染途径。进行模拟试验方案设计时，应结合工艺过程中的“开放”环节，重点考察有人员参与的关键操作，评价人员素质和防护措施的可靠性。6.3.培养基的选择与评价6.3.1.培养基的选择6.3.1.1.应根据被模拟产品的特点、灌装过程、培养基灭菌方式等方面决定使用何种培养基。6.3.1.

7、2.胰酪月东大豆肉汤培养基(TSB)是一种广谱性培养基，特别对无菌工艺环境屮源自人体的细菌、芽胞和真菌有良好的促生长效果，广泛应用于微生物实验室，环境监测、无菌检测及微生物计数或控制菌检测，是模拟灌装试验常用的培养基。6.3.1.3.如果产品灌装后充入惰性气体、产品是储存在无氧条件，无菌操作在严格的厌氧环境中进行时(即生产全过程氧气浓度低于0.1%),应考虑采用厌氧培养基如硫乙醇酸盐液体培养基(FTM)。在有氧气存在的无菌工艺的环境监控中反复发现厌氧微生物或在产品无菌检查中发现厌氧菌时，需评