生物大分子药物递送系统研究现状与前沿方向_张志荣

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1、中国基础科学·综述评述生物大分子药物递送系统研究现状与前沿方向12234◆张志荣董尔丹吴镭张强陆伟跃22111姜威孟庆峰孙逊何勤李曼1．四川大学，成都610041;2．国家自然科学基金委员会，北京100085;3．北京大学，北京100083;4．复旦大学，上海201203摘要生物大分子药物已成为21世纪药物中最具前景的高端领域之一。根据Chemical＆En-gineeringNews统计，从1870年至今，全球最重要的研发中最具发展前景的领域之一，在重大疾46种药物中，生物大分子药物占据了7种，排名第一病治疗中已取得重大进展，

2、但在体内递送方的Humira(修美乐，阿达木单抗)2013年销售额达面仍然存在诸多亟待解决的难题和障碍。近106．59亿美元。鉴于此，欧、美、日等发达国家和地年来，通过研制各种生物大分子药物新剂型，区均把生物大分子药物列为当代药物研发的前沿，在解决上述问题方面取得了一定进展，但临致力于加快生物大分子药物的研发。2012年，美国FDA批准的37个新药中，生物大分子药物有14个，床使用效果仍不能令人满意。鉴于生物大分为近10年之最。子药物的重要性及对国家整体医药发展的带动性，生物大分子药物体内高效传递系统研究对于解决生物大分子药物目

3、前存在的瓶颈问题并实现生物大分子药物产业化具有重大意义。构建多功能性与协同作用的生物大分子药物高效递送系统将是今后生物大分子药物发展的重要方向。关键词:生物大分子药物体内递送系统高效化中图分类号:Ｒ945文献标识码:A文章编号:1009-2412(2014)05-0003-06图11995—2013年FDA批准的生物大分子药物DOI:10.3969/j．issn．1009-2412.2014.05．001尽管生物大分子药物的重要性日益显现，但在生物大分子药物的应用方面仍然存在诸多亟待解决的难题和障碍，如体内外稳定性差、分离纯化困

4、难、一、生物大分子药物高效递送系统免疫原性强、存在多晶型和多构象的复杂形态，难以研究的重要意义有效跨越体内生物屏障等问题。这些问题导致生物大分子药物生物利用度低，难以充分发挥疗效，且容生物大分子药物包括蛋白质、多肽、抗体、疫苗、易引起免疫应激反应。此外，由于其给药途径通常核酸等，多用于治疗肿瘤、心脑血管疾病、神经退行为静脉或肌内注射，频繁的注射给药使得患者依从性疾病、免疫性疾病、肝炎等重大疾病。生物大分子性较差，导致疗效下降甚至治疗中断。如何提高生药物以其作用的高度专属性，在治疗上述重大疾病物大分子药物的生物利用度，最大程度地保

5、留其生中具有明显优势，己被全球公认为21世纪药物研发物活性、降低其免疫原性并将其传递至靶部位及靶细胞，是实现生物大分子药物高效化传递亟待解决收稿日期:2014-7-28修回日期:2014-8-12［1］联系作者:张志荣，教授，zrzzl@vip．sina．com．cn。的关键问题。2014·5·ChinaBasicScience3中国基础科学·综述评述自21世纪以来，世界各国都非常重视生物大分生产技术、质量控制等问题上，对于生物大分子药物子药物生产技术、质量等方面的研究，试图从生产、在体内的递送过程、机制和高效化问题关注并不够。

6、质量控制等方面入手解决其生物利用度低和相关毒为了实现生物大分子药物高效化递送，世界范副作用等问题。至2001年以来，美国NIH共资助生围内的药物传递研究工作者做了大量的努力。比物大分子药物研究领域课题1174项，资助项目数和如，通过化学交联使生物大分子药物(蛋白质和多经费数逐年增加。主要由美国国家过敏与传染疾病肽)实现PEG化是早期比较成功的手段之一。通过研究所(NIAID)、国家癌症研究所(NCI)等著名研究PEG化，可以显著增强蛋白多肽类药物的体内滞留机构主持。其中，美国NIAID获得了近150项生物时间，延长半衰期，甚至实

7、现被动靶向的作用。目大分子药物制剂研究领域课题的资助，总资助经费前，已有多个PEG化的蛋白质药物上市，如Enzon公近1亿美元。然而从全球范围来看，生物大分子药司开发的用于治疗急性淋巴细胞白血病的PEG化天物体内高效输送方面的研究尚属起步阶段。因此，门冬酰胺酶(Oncaspar)和罗氏公司开发的PEG化当前是我国争取在这一研究领域实现国际同步甚至干扰素α-2a(Pegasys)等。我国目前也有石药集团领先的最佳契机。的PEG化的重组人粒细胞刺激因子和长春金赛药业我国《国家中长期科学和技术发展规划纲要的PEG化的重组人生长激素

8、注射液上市。除PEG(2006—2020年)》已将“蛋白质药物”列入第4项化外，将蛋白质或多肽类药物制备成PLGA微球也取“重大科学研究计划”中;将“释药系统创制关键技得了较好的效果，已经上市PLGA微球制剂包括术”列入重点领域中的第8项“人口与健康”的发展Ge