鼻腔给药的研究进展

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1、鼻腔给药的研究进展鼻腔给药研究进展余婷药学一班2010071118【关键词】鼻粘膜给药；鼻腔生理；脂质体；吸收促进剂鼻粘膜给药(intranasaladministration)不仅用于鼻腔局部疾病的治疗，也是全身疾病治疗的新型给药途径之一。鼻粘膜给药的药物吸收式药物透过鼻粘膜向循环系统的转运过程，与鼻腔粘膜的解剖、生理以及药物本身的剂型因素和理化性质等有关。目前已有笛体激素类、多肽类和疫苗类等药物的鼻粘膜吸收制剂上市或进入临床研究，如胰岛素鼻用制剂⑴。一、鼻腔的牛理结构及给药特点1•鼻腔的解剖生理鼻是呼

2、吸道直接与外界相通的器官，由外鼻、鼻腔和鼻旁窦三部分组成。鼻中隔将鼻腔分为结构相同的左右部分。鼻腔从鼻前庭开始到鼻咽管，长度为12-14cmo鼻腔中有呈皱褶状的上、中、下鼻甲，其表面积为150-200cm2o鼻腔的空气通道呈弯曲状，气流一旦进入即受到阻挡而改变方向。外界伴随空气进入鼻腔的粒子大部分沉积在鼻前庭前部,难以直接通过鼻腔到达气管［2］。鼻腔可以分为三个功能区域：①鼻前庭区，位于鼻孔的开口处，表面覆盖复层的鳞状上皮，其上生长的鼻毛可以阻挡来自气流屮的大颗粒；②呼吸区，表面覆盖假复层柱状上皮细胞，位

3、于鼻腔的后三分之二部位；③嗅觉区，位于鼻腔的最上部。其中嗅觉区大约10cm2,是将药物经鼻传递至脑部的主要部位。该区黏膜主要由支持细胞构成，其间分布着嗅细胞,嗅细胞的屮枢突形成无髓的嗅神经纤维，集合成一些神经束后，向上穿行在黏膜下层，交叉成嗅丝，穿过筛孔，与大脑的嗅球相连［3］。鼻粘膜表曲有众多纤毛，以每分钟1000次左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清楚速率为3-25mm/min,平均为6mm/min,这对清除鼻腔内异物、保持鼻腔清洁具有重要意义，同时也对鼻腔给药时药物在鼻腔内的保留时间有很大影响，

4、鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网,加之鼻粘膜表血积相对较大，这就使其成为较理想的黏膜给药途径。有些药物通过鼻腔给药后可能通过嗅区转运，绕过血脑屏障直接进入脑内⑷。2.鼻腔粘膜鼻腔的内表面为黏膜，由上皮和固有层构成。根据结构和功能的不同,鼻粘膜可分为前庭部、呼吸区和嗅觉区黏膜。呼吸区占鼻粘膜的人部分,因血管丰富呈粉红色。黏膜表血被覆盖假复层纤毛柱状上皮，含冇较多杯状细胞，基底膜较厚。上皮细胞纤毛的摆动，可把黏着的细菌或异物向咽部推进，然后经口腔咳出。鼻腔黏液中含有约95%的水、2%的黏蛋白

5、、1%的盐和1%的其他蛋白质，如白蛋白、免疫球蛋白、溶菌酶以及乳铁传递蛋白等，以及<l%的脂质。黏液的黏弹性主要归功于黏蛋白。黏蛋白由多肽主链和寡聚糖链连接组成。鼻腔黏液中的肽酶和蛋口水解酶是影响多肽蛋口质类药物鼻腔吸收的因素之一⑸。KristianPDoyle等⑹发现，通过鼻腔给药，骨桥蛋白多肽类物质在中风治疗中有神经保护作用。3•鼻腔给药的优点3.1使用方便，患者顺应性好，特别适合婴幼儿与某些特殊病症鼻腔给药制剂携带与使用均较为方便，不必考虑饭前饭后的给药时间间隔。婴幼儿患病时往往不能配合治疗，

6、因此，即使病症适合，但大部分常规剂型不方便使用，而鼻腔给药以其使用方便的优势易于被婴幼儿接受⑺。3.2吸收迅速鼻腔黏膜上有众多的细微绒毛，可大大增加药物吸收的有效表面积,上皮下有丰富的毛细血管，故药物吸收迅速；而鼻咽部丰富的淋巴管对一些药物的吸收也起着重要作用［8］。3.3吸收充分，副作用小药物吸收后直接进入体循环，不经门静脉，无肝脏首过效应，特别是对在胃肠液与胃肠壁中易代谢的或首过效应较大的药物确是有效的给药途径，而鼻腔黏膜对药物代谢极微弱⑼。3.4鼻腔给药可能是一种向脑输送药物的新途径鼻腔、鼻窦与颅脑

7、关系极为密切，不仅鼻颅之间存在潜在的细微通道,而且12对脑神经中有3对（三叉神经的眼支及上颌支，嗅神经和面神经分支）分布于鼻腔黏膜。因此，药物经鼻后可刺激鼻内神经，使其产生反射性调节，调节脑部和内脏功能，从而对脑部和全身起到治疗作用。鼻黏膜可吸收被动扩散和主动转运的药物及亲脂性和亲水性药物或分子量小于1000的药物，若加入适当吸收促进剂，分子量大于6000的药物也能被较好地吸收。胃肠道难以吸收的水溶性大的极性药物，通过鼻黏膜会有很好的吸收［10］。艾片经静脉和鼻腔给药的小鼠组织分布研究表明，小鼠静脉给予艾

8、片后迅速分布到各组织器官，Z后在组织器官迅速消除，随着时间的延长，药物在各组织器官中的浓度逐渐降低，在体内没有蓄积。鼻腔给药吸收分布较快，在给药lmin即能在各个组织中检测出龙脑。比较AUC的大小可以发现，鼻腔给药和静脉给药的AUC大小顺序分布几乎一致，都是在心、脑、肾中分布较多，在肺、脾、肝中分布较少；而鼻腔给药的相对靶向系数均在50%〜70%,相对脑靶向性最人，为68.37%,脑靶向效率也最大，为26.07%［ll］oCl