合成新药的研发策略与实践

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1、非专利合成新药的研发策略与实践廖清江（中国药科大学南京210009）科学技术的发展与人类保健事业需求的增长，已使药品成为一类用丁•治病防病与捉高生活质量并还不断“推陈出新”的特殊商品。从1990年至今，全球每年都有约40个左右的新原料药首次上市，最近三年的情况是2001年39个，2002年38个，2003年34个。按其疗效分类，最多的是抗感染药，肿瘤治疗及辅助用药与心血管系统用药等。按其来源分类，迄今仍以化学药•品类的合成新约（SyntheticNewDrugs）为数最多。合成新药研发成功后的高效益，促进了制药企业的发展。为了适应参加WTO后的需求，我国已将“新药是指我国未生产过的

2、药品”修改为“新药是指未曾在中国境内上市销售的药品”。随着新药概念的变化，国家食品药品监督管理局制定的“药詁注册管理办法”也进行了相应的规定，并按创制新药与仿制新药的要求分别进行注册管理。现根据过去研发成功十二个合成新药所釆取的策略以及在国内实现产业化的实践经验，浅谈三点体会：新药品种的选定1•仿制新药品种的选定：进入新世纪后，专利保护到期的药品逐年增多，其中有些都是疗效显著的常用畅销药。现将美国专利先后到期的药物及莫2002年全球销售额举例如下：费物通用名（中文名）主要适应证专利到期时间全球销售额（亿美元）Levofloxacin（左氧氟沙星）细菌感染2003-9-210.89C

3、iprofloxacin（环内沙星）细菌感染2003-12-916.47Kctoconazolc（酮康哇）真菌感染2003-12-99.97Fluconazole（氟康哇）念珠菌与真菌感染2004-1-2910.14Simvastatin（辛伐他丁）降血脂2005-12-2352.80Pravastatinsodium（普伐他J钠）降血脂2005-10-2018.17Enalaprimaleate（马來酸依那普利）高血压，心衰2000-2-2217.90Famotidine（法莫替丁）十二指肠及胃溃疡2001-12-279.88Omeprazole（奥美拉醴）消化道溃疡2002-3

4、-1062.60・Fentanyl（芬太尼）疼痛2004-7-136.56FluoxetineHydrochloride抑郁症2003-5-2032.0（）（盐酸氟西丁）Fluticasonepropionate哮喘，过敏性鼻炎2003-11-1419.52（丙酸氟替卡松）再如下列药物的英国专利也于2003年先后到期:药物通用名（中文名）主要适应证专利到期（月/日）Fluconazole（氟康哇）念珠菌与真菌感染3/7Felodipine（非洛地平）高血压3/20Esmolol（艾司洛尔）心动过速3/22Octreotide（奥曲肽）上消化道出血等4/10Cisapride（西沙必

5、利）加速目排空的胃动力性药物4/19Simivastatin（辛伐他丁）降血脂5/5Perindopril（培味普利）高血压6/21Cefixime（头沦克月亏）细菌感染9/4Itraconazole（伊曲康哇）其菌感染12/14Mifepristone（米非司酮）抗早孕12/27世界各国政府现多鼓励仿制专利过期的优质药品面市。例如美国政府从2001年至今，每年都拨专款加强仿制药的审评管理。FDA不仅因此增加了人力物力的投入，并还在保证被审药品安全冇效的前提下，改进仿制药的审评程序，缩短审批时间，如今美国医生处方用药已约有半数为非专利仿制药。仿制这些不侵犯知识产权的通用名药品，不仅

6、降低生产成本也减轻了广大患者的医药费用，因此促进与推广仿制优质非专利药的举措值得借鉴。企业可根据国内临床用约需求，在社会(市场)调研与文献(含专利资料)调研的基础上选定仿制新药的品种，其药效应确切、判断指标要明确、不良反应较少、使用方法便于病人接受；其疗效与安全性均明显优于已上市的同类药品，具一定特点及开发前景并能有利于形成研发企业的特色；技术要有一定难度，在市场经济的竞争中有益于自我保护；特别要避免一哄而上的重复仿制，以免浪费人力、财力与时间。做好仿制新药品种选定工作的基础是企业既有强力的医药信息人材，又能充分合理利用社会的人材资源。2创制新药品种的选定：(1).原始创新：这是一

7、项投资大、周期长、风险高的探索性研究。国外制药企业都在加强基础研究，并已将网络技术应用于研发新药的信息收集、设计、合成与筛选等工作中，例如采用组合化学的合成方法，配合将反应产物对酶或受体等靶标是否显示活性的高通量筛选，以缩短发现冇效新药或活性先导物的周期；出于酶或受体人都是蛋白质类靶标，口前采用X射线衍射法或核磁共振法等技术，已可测知蛋白质的三维结构及其与药物结合的结构信息，选用合适的药物骨架与侧链设计出新的分子结构，再从它们与蛋白质靶标的结合情况来寻找能够进入生物活