1型糖尿病的干细胞治疗研究进展

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1、1型糖尿病的丁细胞治疗研究进展［摘耍］1型糖尿病是T细胞介导的导致胰腺B细胞破坏的口身免疫性疾病，IT前没有根治办法。干细胞是一类未分化的具有高度自我更新及多向分化潜能的细胞，包括胚胎干细胞和成体干细胞。研究显示，这些干细胞能够被诱导分化成胰附素分泌细胞，使其治疗糖尿病成为可能。本文就1型糖尿病的干细胞治疗研究作一综述。［关键词］1型糖丿亲病；胚胎干细胞；成体干细胞；B细胞［中图分类号］R587.1［文献标识码］A［文章编号11673-7210(2008)10(b)-012-03据估计，2000年全球糖尿病患者已超过1.5亿，到2025年，这一数字将增加一倍，其中5%^10%为1型糖尿病［

2、1］。1型糖尿病是T细胞介导的自身免疫性疾病，一旦发病需要终身依赖胰岛索，但是这种替代治疗缺乏食物的反馈调节，不符合牛理要求，易发牛胰岛索耐受,并11还会发工高血糖相关的并发症。通过胰岛移植能够达到不依赖胰岛索的效呆，但是排斥反应和供体来源不足限制了其临床应用。因此，如何让糖尿病达到完全治愈，受到了世界医学界的广泛关注。而干细胞治疗作为一•种治疗疾病的新方法，能够从细胞和基因水平治疗糖尿病，达到临床上的治愈，越來越引起学者的重视。尤其是近年來随曹対成体干细胞的认识和基因治疗的不断发展，将干细胞用于1型糖尿病的治疗成为一个研究热点。1胚胎干细胞胚胎干细胞是指来源于囊胚的内细胞团和受精卵发育至

3、桑根胚Z前的胚胎细胞，具冇自我复制和多向分化潜能。早在1970年，MartinEvans就已从小鼠中分离出胚胎干细胞并在体外进行培养，而人胚胎干细胞的体外培养直到最近才获得成功。已有许多研究结果证明，胚胎干细胞可以被诱导分化为胰岛素分泌细胞。Soria［2］最先采用基因工程的方法将小鼠胚胎干细胞诱导分化为对匍萄糖敏感的胰岛素分泌细胞。Assdy等［3］则将人胚胎干细胞在体外贴捲和悬浮培养，研究发现，这些细胞对胰岛素染色阳性，并表达胰岛0细胞衣面标记如葡萄糖载体蛋白(GLUT2),葡萄糖激晦因子(Pdx-1/Ipf-l)和神经元-3转录因子。然而，Sipione等［4］在检测胚胎十细胞分化的

4、表达胰岛素细胞的特性时发现这些细胞缺乏典型的3细胞颗粒，不能显示对C肽的免疫反应性，且这些细胞人部分都已凋亡，把它们移植到糖尿病鼠屮，并不能逆转高血糖状态，因此得出胚胎干细胞分化的表达胰岛素的细胞不是真的B细胞。Miyazaki［5］则利用质粒载体将对B细胞发育起关键作用的中枢胰腺转录因了Pdx-l转染胚胎干细胞，将这些转录因子阳性的细胞移植到糖尿病鼠小，可使血糖水平恢复正常。然而，质粒转染胚胎T细胞的基因整合效率很低，还存在病毒感染的风险，因此，対胚胎T•细胞进行基因修饰不是一个很好的选择。为此，Kwon等［6］利用蛋白转导技术把转录因子Pdx-l直接通过细胞膜转运到胚胎干细胞的细胞核，

5、这种经过转导的Pdx-l可激活其下游的靶基因，引起胚胎干细胞优先分化成表达高水平唳岛索的细胞，而R这些细胞对C肽染色阳性。还冇人把胚胎干细胞和鼠的胎胰组织共培养，可诱导胚胎干细胞表达胰岛素和Pdx-l,这些细胞也可分泌C肽，将它们移植给糖尿病鼠，能使血糖水平恢复正常［7］。2成体干细胞成体干细胞是存在于胎儿和成体不同纟R织内的多潜能干细胞，具有自我复制能力，能够维持机体功能的稳定，发挥住理性的细胞更新和修复组织损伤作用。传统观点认为，成体干细胞•般只能分化成特定的细胞或组织，但是越来越多的研究表明，成体干细胞具有可塑性,即可生成另一组织的特化细胞，保持向多种组织分化的能力。FI前，研究川于

6、治疗1型糖尿病的成体干细胞主要有胰腺干细胞、间充质干细胞、造血干细胞等。2.1胰腺干细胞胰腺干细胞是胚胎发冇屮没存进行终末分化的胰腺细胞，能分化为胰腺各种细胞。早在1997年，Cornelius等［8］从尚未发病糖尿病鼠的胰腺中分离出了能产生胰岛的多能T•细胞,该细胞可长期培养并分化为表达胰岛素、胰高糖素和生长抑素的胰岛样细胞团。Zulewski等⑼研究发现，在人和人鼠胰岛屮均存在nestin染色阳性的细胞，这些细胞在体外培养时能分化为胰腺外分泌细胞、导管细胞、胰腺内分泌细胞及川:细胞等。Ramiya等［10］则报道从分离的胰腺导管培养中获得了胰腺干细胞，在体外培养了3年，该细胞町分化为胰

7、岛样细胞团,将这些细胞团移植到非肥胖糖尿病（NOD）鼠，可显著降低其血糖。Bonner-Weir等［11］从人胰腺纽织诱导分化出胰岛样细胞团，在这些细胞团屮检测到细胞发育因子19（CK-19）阳性导管细胞和胰岛素阳性的胰岛细胞，用免疫纟R化的方法证实了这些细胞含有胰岛细胞和其他同源细胞群，并且冇血糖刺激胰岛索分泌和自我增殖分化为唳岛样组织的能力。2.2间充质干细胞传统认为间充质干细胞的主要功能是对造血系统细胞起支持和连接