药物经呼吸道递送探究进展

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1、药物经呼吸道递送探究进展中图分类号：R97文献标识码：A文章编号：1006-1533(2007)04-0167-03近年来，开发非侵犯性药物输送技术已成为新的技术热点，随着对哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化等疾病的深入了解，人们更加认识到经呼吸道给药是一种集靶向与非侵犯性于一身的药物递送系统。本文对近年来出现的经呼吸道递送给药的新剂型进行综述。1肺部给药新剂型肺部给药系统受到青睐，主要是因为药物经呼吸道给药，可直接进入肺部。肺部具有较大的吸收面积，肺泡表皮薄，肺血容量丰富，肺泡与周围的毛细血管衔接紧密，药物易通过肺泡表面被快速吸收，且可避

2、免肝脏首过作用而递送到全身，使用较为方便。目前，除传统的气雾剂、喷雾剂外,雾化吸入方式在临床上被广泛使用，干粉吸入剂则极有可能成为今后呼吸道给药剂型的重点之一。1.1干粉吸入方式1.1.1干粉吸入剂我国食品药品监督管理局明确规定，氯氟化碳类物质(以下简称CFCs)2007年7月1日起停止作为外用气雾剂的药用辅料使用，2010年1月1日起停止作为吸入式气雾剂的药用辅料使用°CFCs的停止使用，会导致从药物研发到生产工艺过程等各环节的变化。干粉吸入剂由于不含抛射剂，相比气雾剂，其优势在于：⑴避免使用氟氯烷炷抛射剂造成的环境污染；⑵给药剂量大，尤其是可

3、用于蛋白质类、多肽类等大分子药物；⑶适用于不能协调自身呼吸的儿童和老弱患者；⑷室温稳定性好且吸入的效率高，不易被微生物污染。2005年3月，美国FDA批准先灵葆雅公司的220ug糠酸莫米松干粉吸入剂(AsmanexTwisthaler)治疗12岁及以上哮喘患者和哮喘的一线维持治疗。对于以往接受过支气管扩张剂单药或吸入型糖皮质激素治疗的哮喘患者，本品是目前获准以一日1次用药的吸入型哮喘控制疗法的药物。辉瑞公司的胰岛素干粉吸入剂(商品名：Exubera),2006年1月27日获美国FDA批准进入市场，Exubera中的胰岛素为基因重组人胰岛素，以干粉

4、的形式封装于泡囊中，通过一种特制的吸入装置，经患者口腔吸入，进入肺部吸收。Exubera的安全性和有效性研究已在约2500例1型和2型糖尿病成人患者中完成。临床研究表明：Exubera吸入后达血药高峰时间较注射迅速，为49min(30〜90min),注射为105min(60〜240min)。1型糖尿病患者在使用长效注射剂的同时，可在餐时加用吸入剂，以替代短效胰岛素的注射；而2型糖尿病患者则可单独使用，亦可与其它药物合用。朱慧等［1］采用喷雾干燥法制备胰岛素吸入粉雾剂，建立粉体性质评价指标，对吸入粉雾剂进行考察，并对各指标间的相关性进行初步研究，发

5、现制备各粉体的粉末性质有较大差异，其中有效部位沉积量与粉末粒子的空气动力学径呈良好的相关性，同时也受粉末雾化特性的影响。丁峰等［2］对喙托漠铁进行了微粉化处理，以休止角、排空率和有效部位药物沉积量为指标，对6种粉雾剂载体进行了处方筛选，并对标示量、有效部位药物沉积量、有关物质等指标进行了稳定性考察。通过嗟托漠铁18ug与结晶乳糖15mg等量递增混匀，再和10mg喷雾干燥乳糖混匀制成粉雾剂。该剂型流动性好，排空率合格，有效部位药物沉积量高,稳定性较好,有利于生产和使用。廖志红等［3］对深圳市创新慧生物技术开发有限公司研制的胰岛素吸入粉雾剂（Ins-

6、P）进行了I期临床研究，以皮下注射常规胰岛素（RI）为对比，分析了Ins-P的相对生物利用度（F）以及其他药代学指标，采用甘精胰岛素作为1型糖尿病患者的基础胰岛素，是一个简单可行的评估胰岛素制剂药代学的方法，其精确性可待以后的II、III期临床试验进一步验证。吸入Ins-P与皮下注射RI比较,平均F为10.7%,Ins-P达峰快（平均为18min）,峰浓度高,有剂量依赖效应，但达峰时间（Tmax）、平均滞留时间（MRT）和F不随剂量的增加而改变。1.1.2微球由生物可降解聚合物制备的微球，可沉积于肺部，并且延缓药物的释放。釆用喷雾干燥方法制备胰岛

7、素轻乙基淀粉微球，用干粉吸入器ValoisProhaler肺部给药，8名健康受试者肺内沉积量较大，血糖明显下降［4］。1.1.3固体脂质纳米粒由于固体脂质颗粒尺寸小，平均粒径在纳米尺度，可用喷雾干燥法制成粉末，用于肺部干粉吸入给药。药物从肺部释放的主要优点是可控制释放曲线，延长释放时间。可考虑靶向肺巨噬细胞，因为肺部的颗粒很容易被肺部巨噬细胞获取［5］。1.2雾化吸入方式近年来，药物经雾化吸入的方式给药在临床上疗效显著，其优点在于：⑴可使药物吸入量增加；⑵其均匀的雾化粒径有利于药物沉积于肺部；⑶给药时，几乎无需患者配合。脂质体经呼吸道递送的肺部给

8、药的常用方式为雾化吸入方式。脂质体肺部给药具有以下特点：⑴肺主要成分为脂质，其中磷脂又占脂质成分的80%,而脂质体也是由磷脂组成，因此两