肺泡微石症1例.pdf

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2017年1月基础医学与临床January2017第37卷第1期Basic＆ClinicalMedicineVol．37No．1文章编号:1001-6325(2017)01-0103-04临床园地肺泡微石症1例11234*杨莹韵，梁帅，朱文佳，孟云霄，罗金梅(中国医学院科学院北京协和医院1.内科;2.核医学科;3.病理科;4.呼吸内科;北京100730)摘要:目的报道1例北京协和医院诊治的肺泡微石症(PAM)病例，并总结该病的临床表现和遗传学特点。方法报道本例的临床表现、影像学表现以及SLC34A2基因扩增及测序结果分析突变类型。结果患者为35岁男性，以咳嗽、咳痰起病，逐渐气短，胸部CT、支气管肺泡灌洗液及肺病变组织病理均符合肺泡微石症病理表现，基因检测发现SLC34A2基因第8外显子纯合子突变(c.A910T)。结论肺泡微石症是一种罕见的遗传性疾病，临床表现不特异，但有着典型的影像学表现。外显子8的c.910A＞T(Lys304Ter)突变在亚洲人群中最为常见，可能为我们日后的基因筛查或基因治疗提供了潜在的靶点。关键词:肺泡微石症;SLC34A2基因中图分类号:Ｒ563.9文献标志码:ADOI:10.16352/j.issn.1001-6325.2017.01.019Acasereportofpulmonaryalveolarmicrolithiasis11234*YANGYing-yun，LIANGShuai，ZHUWen-jia，MENGYun-xiao，LUOJin-mei(1.Dept．ofInternalMedicine;2.Dept．ofNuclearMedicine;3.Dept．ofPathology;4.Dept．ofＲespiratoryMedicine，PekingUnionMedicalCollegeHospital，CAMS＆PUMC，Beijing100730，China)Abstract:ObjectiveToreportacaseofpulmonaryalveolarmicrolithiasis(PAM)inPekingUnionMedicalCol-legeHospitalandtosummarizetheclinicalfeaturesandgeneticcharacters．MethodsTheclinicalfeatures，ima-gingresults，pathologyfindingsandSLC34A2genemutationwasanalyzedandreported．ＲesultsThepatientwasa35yearsoldmale，presentingwithcoughandsputumfor10yearsandworsenwithshortofbreathfor3weeks．Computedtomographyoflungandpathologyfindingssupportthediagnoseofpulmonaryalveolarmicrolithiasis．Andaheterozygousmutationc．A910Tinexon8ofSLE34A2genewasdiscoveredthroughgenetictesting．ConclusionsSincetothetreatmentisnon-specificinthisraredisease，it'ssignificantlyimportanttorecognizethisdiseasethroughearlynon-specificclinicalfeaturesbuttypicalimagingfindings．Andthefindingthatc．A910TismorecommoninAsiapopulationmayprovideusapotentialtargetforscreeningandpossiblegeneticengineeringtherapy．Keywords:pulmonaryalveolarmicrolithiasis;SLC34A2gene周”于2014-11-19入院。患者10年前无诱因间断1病例报告出现咳嗽、咳黄白黏痰，偶伴左侧季肋区疼痛，可1.1病例自行缓解，与呼吸无关，无发热、乏力或盗汗，未予患者男性，35岁，因“咳嗽咳痰10年，气短3重视，上述症状无明显变化，与季节无关。3周前起收稿日期:2016-10-12修回日期:2016-11-18基金项目:国家自然科学基金(81402551，81570085)*通信作者(correspondingauthor):palmljm@126．com 104基础医学与临床Basic＆ClinicalMedicine2017.37(1)自觉气短，平卧位加重，坐起缓解，活动耐量稍减肺功能:TLC6.50L，占预计值94.4%，FEV12.79L，低，余基本同前，当地医院胸部CT提示双肺弥漫占预计值73.2%，FEV1/FVC76.22%，DLCO占预性粟粒样结节，部分钙化，双肺野磨玻璃样改变。计值74.5%。为进一步治疗收入我院。患者既往身体健康，否1.3.2影像学表现及病理结果:胸部高分辨CT提认结核病史。职业为司机，运输沙土、煤炭等十余示双肺弥漫性透光度减低，双肺弥漫分布的微小粟年，否认石棉等毒物接触史。吸烟15年，20支/日，粒样结节并钙化，以双下肺及胸膜下分布为著，部分饮酒15年，2～3两白酒/日。家族史方面，父亲患结节融合，可见“黑胸膜线征”，双上肺多发斑片、索“纯红再生障碍性贫血”，一兄体健，否认家族中类条，双肺尖多发无壁透亮影(图1)。支气管镜检查:似疾病患者。镜下大致正常。肺泡灌洗液细菌涂片、细菌培养、真1.2查体菌涂片、抗酸染色均阴性，支气管肺泡灌洗液病理:体温36.5℃，心率73次/min，呼吸18次/min，纤毛柱状上皮细胞及吞噬细胞，其中可见层状钙化血压116/79mmHg，指脉氧饱和度(自然状态)小体，结合临床考虑为肺泡微石症;经支气管肺活检93%。意识清楚，精神可，口唇稍紫绀，双手杵状指，病理:肺泡微石症(图2)。浅表淋巴结未触及肿大，双肺呼吸音稍粗，未闻及干1.3.3基因检测:外周血实验室检测:1)用TIAN-湿啰音及胸膜摩擦音，心脏及腹部查体无特殊，双下GEN基因组DNA提取试剂盒，提取患者外周血标肢不肿。本DNA;2)用SLC34A4各外显子引物行PCＲ扩增1.3辅助检查(表1);3)用ABI遗传分析仪进行测序(一代测序1.3.1常规生化:血气分析(未吸氧):pH7.41，PaO2方法)，测序结果结合人类基因突变数据库HGMD－73mmHg，PaCO239mmHg，HCO324.2mmol/L;进行分析，阳性突变用另一份备用样品重新检测。血常规、粪便常规、尿常规正常。肝肾功能、C反应测序结果提示:SLC34A2基因发现2处序列异常:蛋白和血沉正常;ANCA:IF-ANCA(+)P1∶10;抗核①SLC34A2内含子2，IVS2+10G＞A，内含子突变;抗体谱19项、抗ENA抗体均阴性;血肿瘤标志物②SLC34A2基因外显子8，c.910A＞T(Lys304Ter)，ProGＲP63.4pg/mL，SCCAg、Cyfra211、NSE均正常。无义突变(图3)。A～D.highresolutionchestCT(HＲCT)scanshoweddiffusedistributionofsmallmilitarynodulesandcalcification，es-peciallyinbilaterallowerlobeandsubpleural;E～F.HＲCTscanshowedbackpleurallinesign图1影像学资料Fig1Imagesofthepatient 杨莹韵肺泡微石症1例105A.bronchoalveolarlavagefluid(BALF);b.bronchialbrush，ciliatedcolumnarepithelialcellsandphagocyticcells;C.BALF，stratifiedcalcificationbody;D.transbronchoscopiclungbiopsy(TBLB)，lunglesionsconsistentwithalveolarmicrolithiasis图2病理资料Fig2Pathologyofthepatient(×40)图3基因检查结果Fig3Ｒesultsofgenetictest表1SLC34A2外显子基因测序引物信息1.4治疗Table1SLC34A2exongenesequencingprimer治疗方面，未予特殊治疗，嘱患者戒烟、出院后information随诊观察，随访2年病情无明确进展，末次随访时间exonprimersequence(5'-3')为2016年9月。2SLC34A2-2FCCCACCCAGTTGATGCTTSLC34A2-2ＲACAGGTGCCTCAGTGTTATC2讨论3SLC34A2-3FCCCTGATAAAAGCAAAGAGACCAACSLC34A2-3ＲGATGAGAGGGTGACATCCCTAG肺泡微石症(pulmonaryalveolarmicrolithiasis，4SLC34A2-4FAAGGCTGGCTAGACATAAGAACPAM)是一种罕见的常染色隐性遗传病，以双肺弥SLC34A2-4ＲACGGAAAGCATAGACTTCATAAAT漫性肺泡内磷酸钙盐微结晶广泛沉积为主要特5SLC34A2-5FGCTGGCCTTGGATGGAGAC［1］征，该病与SLC34A2(solutecarrierfamily34mem-SLC34A2-5ＲATTGTAGCTGGGGCAAGATAC［2］ber2)基因失活有关。该病半数见于亚洲患者6SLC34A2-6FCACTTGCATAGAGGATAAAAACTACTTSLC34A2-6ＲAACTCCAGGAATGAACCTGATAAG(56.3%)，多为散发，无明显性别差异，可发生于任［3］7SLC34A2-7FCTAGCAGAGGGTGGCAGATGAT何年龄，多在20～40岁确诊。本病进展缓慢，临SLC34A2-7ＲCCATGCCAGGCCCAGAATAG床表现不特异，早期可无症状，晚期可并发肺间质纤8SLC34A2-8FTGGGGGCTCACAGTCACATT维化、肺气肿、自发性气胸、肺动脉高压及肺源性心SLC34A2-8ＲTCAGGGACTCCCAATATTTCTTTC［4］脏病等，多数在确诊后10～15年死于呼吸衰竭。 106基础医学与临床Basic＆ClinicalMedicine2017.37(1)该病典型影像学表现为中下肺野为著的双肺第1个外显子是非编码的，余12个外显子编码一种弥漫性分布的细小沙粒状结节影，可出现典型的磷酸钠协同转运蛋白参与无机磷代谢，在Ⅱ型肺泡［5］“暴风沙征”，其病程可分为4期:1期(钙化前上皮细胞中表达量很高。因此，该基因突变可导致［6］期);早期影像学不典型;2期:双肺弥漫沙粒状改磷酸盐清除障碍从而导致肺泡内微结石形成。变，心影及膈肌边界尚清晰;3期:微石数目和体积目前全世界共报道17种PAMSLC34A2变异情［3］增加，间质增厚，纵隔窗可出现“白描征”(胸膜下况，外显子8和外显子12变异较常见，而本报道聚集呈线样高密度钙化影)和“火焰征”(背侧胸的外显子8的c.910A＞T(Lys304Ter)突变在中国［5，7-8］膜下融合呈片状钙化影)，在中下肺野心影及膈肌人群中较为常见，日后可能用于疑诊PAM的的边缘欠锐利;4期:大部分肺野被微石填充，出现中国患者的基因筛查靶点，应用于临床基因诊断。“白肺”表现，该期可合并肺气肿、肺大泡及气胸治疗方面，尚无公认的内科治疗方法，双磷酸盐等。胸部HＲCT上出现“铺路石症”也可能具诊断的效果还有争议，而肺移植仍是本病终末期唯一的意义。本例患者胸部CT有“白描征”及双肺尖肺治疗手段。随着规律的间隔短回文重复技术大泡，影像学分期介于3～4期之间(图1)。CＲISPEＲ等基因编辑方法的进展，基因治疗在肺泡其病理表现为在肺泡腔内大小不等的钙化微微石症中的应用也有待进一步探索。石，直径50～1000μm，主要成分是钙和磷酸盐，过综上所述，对与PAM相关的SLC34A2基因的碘酸雪夫染色呈紫红色，而肺泡壁相对正常，肺泡灌进一步研究可能成为这一疾病精准诊治的突破点，洗液可见砂砾样物质沉积，沉渣包埋可见层状钙化外显子8的c.910A＞T(Lys304Ter)突变可能用于小体。本例患者肺泡灌洗后可见微石沉积，病理检疑诊肺泡微石症的中国患者的基因筛查和治疗查结果也符合典型PAM病理表现(图2)。靶点。基因检测方面，SLC34A2基因有13个外显子，参考文献:［1］FerreiraFranciscoFA，PereiraESilvaJL，HochheggerB，pulmonaryalveolarmicrolithiasis:reportoffourcasesandetal．Pulmonaryalveolarmicrolithiasis．State-of-the-artre-reviewofliteratures［J］．ＲespirMed，2013，107:217-222．view［J］．ＲespirMed，2013，107:1-9．［6］PoelmaDL，JuMＲ，BakkerSC，etal．Acommonpathway［2］CorutA，SenyigitA，UgurSA，etal．Mutationsinfortheuptakeofsurfactantlipidsbyalveolarcells［J］．AmSLC34A2causepulmonaryalveolarmicrolithiasisandareJＲespirCellMolBiol，2004，30:751-758．possiblyassociatedwithtesticularmicrolithiasis［J］．AmJ［7］WangH，YinX，WuD，etal．SLC34A2genecompoundHumGenet，2006，79:650-656．heterozygousmutationidentificationinapatientwithpulmo-［3］CastellanaG，CastellanaG，GentileM，etal．Pulmonarynaryalveolarmicrolithiasisandcomputational3Dproteinalveolarmicrolithiasis:reviewofthe1022casesreportedstructureprediction［J］．MetaGene，2014，2:557-564．worldwide［J］．EurＲespirＲev，2015，24:607-620．［8］钟有清，胡成平，蔡兴东，等．一个肺泡微石症家系中［4］汤立建，孙家兴，任敦强，等．肺泡微石症一例［J］．中SLC34A2基因的新突变［J］．中华医学遗传学杂志，华结核和呼吸杂志，2016，39:148-149．2009，26:365-368．［5］YinX，WangH，WuD，etal．SLC34A2genemutationof