包衣缓控释制剂.doc

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1、包衣缓控释制剂（膜控片、膜控微丸）的释药原理、常用辅料、处方设计与研究实例用包衣技术制成固体缓释剂型是通过包衣膜来控制和调节剂型中药物在内外的释放速率的，因此包衣材料的选择，包衣膜的组成在很大程度上决定了这种制剂的缓释的成败，虽然有关包衣方面的研究报道很多，但美国药典2004版（USP27/NF22）仅收载了三种具控释膜功能的包衣几十年来一直受到普遍的关注和应用。一．释药机理（一）包衣片释药机理包衣片的释药机理是单纯的扩散释放，药物被包裹在惰性聚合物膜材中，释药速率取决子聚合物膜的性质、厚度、面积以及系统的形状等

2、。1.聚合物膜性质与释药速率的关系聚合物膜按照溶质渗透扩散途径可分为三类，即大孔膜、微孔膜和无孔膜。(1)通过大孔膜的扩散大孔膜是指具有0.05-1.0um大小孔径的膜材,绝大多数药物分子，包括一些生物大分子药物均能自由通过，其扩散过程可用以下公式，表示式中，J是渗透速率;D是药物在释放介质中的扩散系数;K'是药物在膜孔内外释放介质的分配系数，对同一释放系统，K'=1，△c是膜两侧的浓度梯度,ξ、r分别是孔隙率和曲率;L为膜的厚度。Ｄ′‚Ｋ′ξ△cζLJ=(2)通过微孔膜的扩散微孔膜的孔径范围在0.01-0.05

3、um，生物大分子药物分子直径略小于孔径，药物的扩散往往受孔结构的几何性质和药物在孔壁分配的影喃，故扩散过程应考虑聚合物膜对药物扩散系数Ｄ′的影响，可用下式表示Ｄ′‚Ｋvξ△cζLJ=式中，kv是聚合物膜对D的减少分数，取决于溶质分子直径与膜孔直径的比值v。有Kν=10-2/εKp其中V=vs/vp式中vs,vp分别是溶质、膜孔直径;对子不被聚合物材料选择性吸附的溶质分子微孔扩散的v值在0.1-0.5之间,kp是孔壁介质分配系数.(3)通过无孔膜的扩散无孔膜的“孔道”实际上是聚合物大分子链之间的自由空间，药物经无孔

4、膜的扩散是通过聚合物材料的扩散，可用下式表示ＤＫv△cLJ=式中，D是溶质在聚合物材料中的扩散系数;K是药物在膜材中饱和浓度与在释放介质中溶解度的比值，即药物在膜材与介质中的分配系数。1.聚合物膜形状与释药速率的关系药物释放速率受Fick扩散定律支配，当贮库系统包裹的药物处于过饱和状态，释放到达稳态时，对不同形状控释系统，释药过程涉及形状因素，主要是释药面积的影响，对于无孔膜的扩散，可表示为片面膜片形dMtdt=ADK△cL圆柱形dMtdt=2πhDK△cln(ro/ri)球形dMtdt=4πDK△croriro

5、-ri式中，dMt/dt为释药速率;A是系统表面积;L是膜厚度;c是浓度差，当释放介质中药物浓度。远小于药物溶解度cs时，c约等于cs，;h是圆柱体高;r0是外径，ri是内径。当球形系统膜厚增加至一定程度即ro>>ri释药速率趋于恒定。dMtdt=4πDK△crori在以上无孔膜释放公式中右边各值在实验条件一定时都是常数，因此都是恒速释放。然而，贮库中药物并不能永远处于过饱和状态，其稳态释药时间tss可用下式表示。tss=McoVdM/dt式中，M0是初始药量;V是释放介质体积。药物释放至一定程度使贮库药量不能维

6、持饱和浓度。:，即释药时间超过tss时，释药速率满足一级过程。例如，平面膜片型系统释药速率为dMtdt=ADKcsL=ADK(M0-Ms)LVcs和Ms，·分别是t时药库药液浓度和释药总量（二）包衣微丸释药机理由于构成微丸的丸芯、衣膜材料的不同，药物从徽丸内的释放可能存在多种释药机制，归纳起来有以下几种。1.亲水性聚合物形成的包衣膜遇消化液薄膜衣即溶胀，形成凝胶屏障控制药物的溶出，很少受肠道生理因素和pH值变化的影响。2.不溶性薄膜衣包衣聚合物膜上交联的聚合物链间存在分子大小的孔隙，药物分子经溶解、分配过程进人并

7、通过这些孔隙扩散。如果丸芯由高渗物质组成，则膜内外所产生的渗透压差对释药的作用也是非常重要的。3.加人致孔剂的缓释衣膜有些渗透性缓、控释材料如醋酸纤维素、乙基纤维素和无渗透性的材料硅酮弹性体等高分子聚合物、蜡质或蜡质-脂肪为包衣材料制成封闭性的膜时，在包衣液中常加人一些水溶性物质或不溶性固体成分，以起致孔剂作用。致孔剂以极其细小徽粒广泛分布于衣膜中，当衣膜与水接触后，致孔剂便溶解或脱落，使衣膜形成微孔或海绵状结构，水由此渗透进人丸芯，使药物溶解、释放。由于各种因素的影响，通常不能达到理想的零级释药，但释药规律又与

8、零级释药十分接近。因此，通常用零级释药来处理。4.增塑剂孔道释药当增塑剂不均匀地分散在包衣膜中且含量较高时，增塑剂可能在膜内形成通道并在通道内成为连续相，如果药物在增塑剂内的溶解度比在水中的溶解度大，药物就有可能优先通过此通道释放出来。一．缓释包衣材料缓释包衣材料都是一些高分子聚合物，大多难溶于水或不溶于水，但水汽可穿透;无毒、不受胃肠道内液体的干扰，具有良好的成膜性能和