第八章抗生素（antibiotics）狭义的抗生素是指抑制或杀灭病

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1、第八章抗生素(antibiotics)狭义的抗生素是指抑制或杀灭病原微生物的。本章是指狭义的抗生素。抗感染药物是世界医药市场的第二大药品，其年销售额超过300亿美元以上。其中80%为抗菌药，其他为抗病毒和抗真菌药。其中头孢菌素类约占1/2，其次为青霉素类和非典型β-内酰胺类。来源：抗生素是某些微生物尤其是放线菌的代谢产物。通过生物发酵(选种,发酵,提取,分离和精制)半合成或全合成。分类：β-内酰胺类，四环素类，大环内酯类，氨基糖甙类和氯霉素类。一、β-内酰胺类(β-Lactamantibiotics)β-内酰胺类具有4个原子组成的β-内

2、酰胺环，开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌生长，4环张力大，导致化学性质不稳定。根据β-内酰胺环是否还连接有其他杂环以及连接何种杂环可分为:青霉素类(penicillins)头孢菌素类(cephalosporins)非典型β-内酰胺抗生素：碳青霉烯类（carbapenem）、青霉烯类（penem）、氧青霉烷类（oxypenam）和单环β-内酰胺（monobactam）1.青霉素类(Penicillinsandsemi-syntheticpenicillins)霉菌属青霉菌产生的一类抗生素，由1929年Fleming发现，含有五种成分(P24

3、7)：结构特征：β-内酰胺环并噻唑环，C6-sidechain和C2-COOH。其中6-，2-位为结构改造尤其是半合成提供可能。酰胺侧链6-APA四氢噻唑b-内酰胺环6-氨基青霉烷酸（6-APA）Aminopenicillanicacid重点记编号用发酵方法得到的五种中，PG含量最高，疗效最好，PG的缺点:⑴不耐酸，PG遇酸分解且产物复杂，因此口服无效；⑵抗菌谱窄，只对各兰氏阳性菌有效，对伤寒，烧伤等无效；⑶过敏(5%)，可能含有一些致敏杂质；⑷耐药性问题。PGbenzylpenicillin的钠盐含有相同此结构的不同青霉素间可发生强烈的

4、交叉过敏反应，抗原决定簇是青霉噻唑基，在β-内酰胺抗生素的生物合成过程中带入残留的蛋白与多肽。在生产贮存过程中β-内酰胺环开环后本身聚合。生成高分子聚合物，都可形成过敏源。PK有一个脂肪长链，体外抗菌活性比PG好，但在体内分解迅速，实际效果不如PG。其它天然青霉素PV是在发酵过程中加入苯氧乙酸得到的天然青霉素。使电子向侧链转移，本身碱性减弱，从而增加了对酸的稳定性。临床上用其钾盐，口服生物利用度60%。不易被胃酸破坏。使人们想到对6-APA的氨基侧链进行改造。恰好，1959年英国一管理员在化验发酵液的时候，发现利用PG为原料，于偏碱性条件

5、下，经青霉素酰化酶（penicillinacylase）进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），可以用于半合成的结构改造。如将酶用化学键固化，裂解PG可生产6-APA进行批量生产。改造：C6-侧链a.6-酰胺的α-位引入吸电子基，可以耐酸（P248）；如非奈西林（phenethillin），丙匹西林（propicillin），阿度西林（azidocillin）,等。非奈西林（phenethillin）丙匹西林（propicillinα侧链为乙基）阿度西林（azidocillin）b.引入高位阻基团，阻止了与酶的结合，可以耐酶。如三

6、苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶。基于此原理，设计了甲氧西林（meticillin），三苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶，甲氧西林，是第一个用于临床的耐酶青霉素，但不能口服，活性较低。苯唑西林（P248）（oxacillin）是以异恶唑取代甲氧西林的苯环，于C-3，C-5再被苯基和甲氧基取代，苯基兼有吸电子和空间位阻的作用，因此，侧链含有苯甲异恶唑环的苯唑西林形成了耐酶，耐酸的新类型，抗菌作用也较好。是耐酶青霉素的一大进展。在弱酸条件下，微量铜离子催化，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。λmax339nm。c.引入-NH2,-SO3H,-COOH,

7、可以广谱，如阿莫西林，氨卞西林（ampicillin），羧苄西林和磺苄西林等。amoxicillin的侧链是对羟基苯甘氨酸，临床使用的是R构型的左旋体。用于泌尿，呼吸系统，胆道的感染。这一类主要受penicillinN的启发，PN对革兰氏阳性菌的作用远低于PG，但对革兰氏阴性菌的作用优于PG，PN的侧链是氨基，于是开发了此类药物。氨卞西林，此类药物的游离氨基具有亲核性，可直接进攻β-内酰胺环的羰基，引起聚合而过敏（P251）。B.6-α-H引入甲氧基，往往耐酶如替莫西林。C.C2-COOH成酯,往往增加吸收，匹氨西林（pivampicil

8、lin），口服完全吸收，是前药。匹氨西林SAR（P251）:1)四元环骈五元环是活性必需的，骨架上存在三个手性中心；2)C2-COOH是必需基团，有时可进行成酯修饰，醇失活；3)6-位侧链的