使用於非小细胞肺癌的标靶治疗-台湾临床肿瘤医学会.doc

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1、使用於非小細胞肺癌的EGFR-TKI過去現在與未來展望講員：陳育民摘要肺癌是全世界癌症死因的第一位。約70%的非小細胞肺癌在初次診斷時已是局部擴展期或發生遠端轉移，這類病患的傳統治療原則為化學藥物治療或化學藥物治療合併放射治療。在千禧年後，我們有了標靶治療。目前標靶治療使用於非小細胞肺癌治療的的藥品包扌舌epidermalgrowthfactorreceptor・tyrosinekinaseinhibitor（EGFR-TKI；上皮細胞生長因素接收器■酪胺酸酶抑制劑）與抗血管增生劑（anti-angi

2、ogenesis）。目前可以使用的EGFR-TKI包括有gefitinib（Iressa，艾瑞莎）與erlotinib（Tarceva得舒緩）。另外也有對抗EGFR的單株抗體cetuximab（erbitux），在今年也有重要的數據發表。艾瑞莎與安慰劑比較的雙盲試驗顯示有吃艾瑞莎的病患中值生存期為5.6個月，而安慰劑是5.1個月。但是就亞洲黃種人的病患而言9有吃艾瑞莎是中值生存期9.5個月，而安慰劑是5.5個月。得舒緩與安慰劑比較的雙盲試驗顯示有吃得舒緩的病患中值生存期為6.7個月，安慰劑是4.7個月

3、，而且亞洲黃種人的病患吃得舒緩的中值生存期超過一年。臨床上對EGFR-TKI較有效的特點為女性、腺癌、不吸菸、亞洲黃種人。EGFR的kinasedomainexon18-21有突變的病患對EGFR-TKI的反應較好，有反應的機率約60%到85%。EGFR有較高的表現或放大者(overexpression或amplification)9有效的機率也比較高。而有T790M突變，k-ras突變，MET活化或IGF-1R活化的癌細胞對EGFR-TKI有效的機率極低。目前有很多前瞻性研究開始使用艾瑞莎或得舒緩於

4、未曾接受化療的特定非小細胞肺癌病患。在第一代的標靶治療藥品(如EGFR-TKI)成功的使用於非小細胞肺癌治療以後，學者與藥廠又致力於研發第二代的標靶治療藥品。這些新藥品可以作用在二處或更多的靶上面，故而稱為多標靶治療。總結：針對EGFR的標靶治療是治療非小細胞肺癌當今與未來的趨勢。目前主要在找那些人比較合適使用，那些期別適合使用，如何與現有治療互相配合，與到底須用多久？新一代的多標靶治療也提供我們更多的標靶治療可以選擇的項目。內文肺癌是全世界癌症死因的第一位。［1］肺癌以非小細胞肺癌為大宗，占約85-

5、87%的所有肺癌病例。約70%的非小細胞肺癌在初次診斷時已是局部擴展期或發生遠端轉移，這類病患的傳統治療原則為化學藥物治療（有惡性肋膜或心包膜積液的第三期或第四期病患）或化學藥物治療合併放射治療（無法手術切除的第三期病患）。［2］但是，在千禧年後，我們有了更多的選擇。因為出現標靶治療的選項。標靶治療的概念在千禧年以前就有9主要是針對細胞表面的標記及各種訊息傳遞途徑之作用分子作為標靶的治療。分子標靶治療的產物，大多是以小分子化合物或是單株抗體的形式，來破壞或阻斷與癌細胞增生，分化，凋亡，轉移或是血管生成

6、有關的信息傳導路徑。標靶治療使用於非小細胞肺癌的治療最成功的藥品就是epidermalgrowthfactorreceptor・lyrosinekinaseinhibitor（EGFR-TKI；上皮細胞生長因素接收器■酪胺酸酶抑制劑），其次是EGFR的單株抗體。目前可以使用的EGFR-TKI包括有gefitinib（Iressa?艾瑞莎）與erlotinib（Tarceva9得舒緩）。［3］有關EGFR與EGFR-TKI基礎與臨床方面的文章亦可參考文獻3。艾瑞莎是最早研發出來有效的EGFR-TKIo這

7、兩種藥品在實驗室對不同癌細胞的試驗可發現對某些癌細胞的EGFR-TK是有很強的抑制能力，但對其他非EGFR的TK或其他kinase的抑制能力則較差‘須較高的濃度才有抑制作用，代表這二種藥物對EGFR-TKI是同時具有很高的敏感度(sensitivity)與特異性(specificity)。在動物試驗裡面發現，如果在老鼠皮下植入癌細胞一個月後，我們便可以用手觸摸確定老鼠皮下已有長腫瘤，如果此時開始餵食老鼠艾瑞莎，老鼠的腫瘤會變小消失，但餵食艾瑞莎滿三個月後如果停止餵食艾瑞莎，則腫瘤會再度長出。學者接著利

8、用老鼠腫瘤的模式進行單獨EGFR-TKI治療，單獨化學藥品治療，或合併使用EGFR-TKI與化學藥品治療，結果顯示合併使用EGFR-TKI與化學藥品治療組的治療效果最好，化學藥品治療組的效果其次，使用EGFR-TKI治療者再其次。［4］接著兩種藥品(艾瑞莎，得舒緩)，便開始第一期的臨床試驗。［5-10］在第一期的臨床試驗裡，學者發現這二種TKI對非小細胞肺癌病患的治療似乎較為有效，而發生doselimitingtoxicity(DLT；因某些特定較嚴重毒