用-点击化学-法合成新型他克林-四氢异喹啉异二联体.pdf

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1、2011年第19卷合成化学V01．19，20ll第3期，299—303Chin∞eJa岫lal0fSyrIth硝cChemi8tryNo．3，299—303===========：===================：===：：==========================================·研究论文·用“点击化学”法合成新型他克林．四氢异喹啉异二联体郭永彪，刘海波，许明(防化研究院，北京102205)摘要：从2．氯乙胺盐酸盐出发，经叠氮化与缩合反应制得9-(叠氮基乙基氨基)-1，2，3，4一四氢吖啶类衍生物(4a一4c)；以6．庚炔一1．醇为原

2、料，利用微波反应合成了2．(6．庚炔基)一6，7-二甲氧基一1一苯基一l，2，3，4-四氢异喹啉(7)；4与7通过“点击化学”法合成了三个乙酰胆碱酯酶抑制剂——．3个他克林·四氢异喹啉异二联体(1a—lc)，其结构经NMR和HR-Ms表征，其中lb和lc未见文献报道。关键词：“点击化学”；乙酰胆碱酯酶抑制剂；他克林；四氢异喹啉；合成中图分类号：0626．2；R914．5文献标识码：A文章编号：1005-1511(2011)03也99彤SynthesisofNoVelTacrine-tetrahydroisoqllinolineHybrids嬲Acetylcholine

3、steraseIIl】啦bitorsbyCIickCl炝IIlistryMethodGUOYong-biao，UUHai-bo，XUMing(R雠峨hhlsdmte0fChemicalDef豳e，Beijing102205，Chilla)Abstmct：9．(％呦-etllykino)-1，2，3，4一temydro一∞ri胁ederivative8(4a一4c)wereprepared舶m2一cllloroethylaminehydIDchloridebytllere舵tionwinlsodium橱de，出enc∞den姐tionwitll9一chlor—l，2，3

4、，4．tenahydm·acridinederiv8tives，r{espectively．2一(Hept石-yllyl)一6，7-dimet}lo)【y-l—phe-nyl—l，2，3，4·te蜘出ydroisocIuinoline(7)w鹊syllt}IesizedbytIIere∞tionof6．heptiIle-l-ol诵tllPOCl”NaIand6，7-dime出oxy一1一phenyl-l，2，3，4-te纽allydroiso(IIliIlolineundermicrowaVemdiation，respec-tively．．111ree∞et)，lch

5、olineste瑚eiIlIlibito璐，tac曲e-te仃ahydroisoqIlinolinehybrids(1a一1c)，we比syntIlesized丘砌4吼d7byclickchemis缸y眦tIIod．码estnlcture8w啪characlerizedbyNMR蛐dHR—MS．1b锄d1cw唧newcompounds．KlI)啪rdS：clickcheIIlis田；∞et)，lcholinestera∞iIlllibito墙；tacrine；tetLahydmi∞qIlinohne；syn血e—sis他克林(Ch斌1)是美国FDA批准的第一个用于治疗

6、阿尔茨海默症的药物。他克林虽然作用明显，但肝毒性较大，尤其会引起转氨酶水平升高，从而限制了其临床应用，这促使人们不断对其进行结构改造，以期获得治疗效果好、副作用低的候选药物。近年来，人们以他克林作为与乙酰胆碱酯酶的外周位点或中心位点结合的片断，合成了大量具有双重作用位点的乙酰胆碱酯酶抑制剂[1订】。双他克林是其中的代表性化合物。Sha叩less课题组H。6’在研究靶向诱导合成时，将“点击化学”【7】引入乙酰胆碱酯酶抑制剂的合成中，发现叼仉吼2／PA6，点妒．122PIQ-A6和册．眩2PIQ．A5(ChaIt1)的抑制活性达到lO。1’mol·L一。Boume等哺1通

7、过册-1记／PA6与胆碱酯酶复合物的晶体结构证明，渺-122／PA6不仅与乙酰胆碱酯酶的外周位点和中心位点结收稿日期：2011．03·15；修订日期：20ll拐拍作者简介：郭永彪(1985一)．男，汉族，河北石家庄人。研究实习员，主要从事有机合成研究。一300一合成化学V01．19。2011’rac面∞NBN3，1120---·---—·—-—---·----●80℃．12h卵l-T霞PlQ·^5舢咀～，磐e(6)CH3CN，IIlicrowave，10min7la-lceSchemel合，而且连接链中的三唑环与乙酰胆碱酯酶芳香峡谷中部的氨基酸形成氢