固体制剂工艺验证.pdf

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1、固体制剂工艺验证1目录验证概述固体制剂工艺验证验证方案与报告编写验证的发展1965年-1975年美国市场大容量注射液市场召回超过600起，54人死亡败血症案例引起FDA特别工作组调查1976年6月1日FDA大容量注射剂GMP规程草案，首次将验证以文件形式载入GMP验证概念迅速被各国法规所接受，并扩展到各个剂型，同时提出了对于计算机系统等新技术的验证要求最新的发展：2011年1月25日FDA颁布新的工艺验证指南，贯彻产品生命周期的工艺验证，从产品研发到商业化生产工艺验证法规要求（2010版GMP）第二章质量管理第十条药品生产质量管理的基本要求

2、：（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；第七章确认与验证第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。法规要求（2010版GMP）第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。第

3、一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。法规要求（2010版GMP）第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。法规

4、关键词生产工艺及其重大变更均经过验证风险评估：确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。验证与商业化生产：采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。变更与验证：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证工艺验证工艺验证清洁验证检验方法原辅料人员培训计算机系设施统厂房环境公用介质工艺设备工艺验证的前提条件1.厂房、设施、设备、公用介质经过确认，仪器仪表在校验效期内。2.相应操作SOP应有生效版本，人员经过操作培训。3.检验仪器和检验方法

5、经过验证。4.相应计算机系统得到确认。5.工艺流程已确定，各项工艺参数已确定6.物料应经批准供应商购买，并符合设定的标准要求。7.具备工艺验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。Tips：不要忘记一些附属设备的验证1.与产品直接接触部件2.关键备品备件冲头冲模筛网金属探测器加料器保持原辅料的“验证”状态供应链管理：合格供应商，固定的运输储存状况理解原辅料对于成品质量关键指标的影响因素理解原辅料质量关键指标的波动性控制真正重要的参数尽量保持原辅料质量关键指标的稳定工艺验证原则进行连续数批产品的生产，充分能够反映各工艺参数的稳定性，

6、长久以来3批的概念是经常被认可的连续性是指期间工艺参数，设备，环境等可能影响工艺的各项影响因素没有变化。要验证已确定的，符合注册要求的所有关键工艺参数验证≠改进生产工艺的实验。工艺验证原则不应验证不好的工艺。例如故意的返工设计，重新制粒设计等验证不应成为不好工艺的借口。工艺验证不是一次性的行为。定期再验证-根据年度产品质量回顾的再验证变更触发的验证最新颁布FDAProcessValidationguideline---贯彻产品生命周期的工艺验证固体制剂工艺验证分析固体制剂介绍片剂---速释片，缓释片，肠溶片…..---口服片，溶液片，泡

7、腾片….---缓释衣片，薄膜衣片，糖衣片胶囊剂---硬胶囊，软胶囊……其他---粉末，颗粒，微丸……固体制剂工艺主要特点通常对于粉末作为加工对象通常工艺涉及多个步骤，较为繁琐多数采用传统经典工艺通常涉及多个物料，物料之间相互影响通常处方，工艺依赖于经验进行设计有时需要超级操作工，生产过程望闻问切很重要固体制剂工艺主要风险工艺失败----工艺处方缺乏研究-----物料变化缺乏评估-----员工操作细节不同从而导致可制造性失败（粘冲，裂片）均匀度失败（外观不均匀性，含量不均匀，溶出不一致）稳定性失败（溶出不达标，降解产物超标）经典工艺流程活性成

8、分辅料称量/确认溶剂过筛干混配液制粒干