分析固体制剂生产中的工艺设备及其清洁验证.pdf

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1、科技创新2012年5月（下）科技创新与应用分析固体制剂生产中的工艺设备及其清洁验证李铁春（哈药集团制药六厂，黑龙江哈尔滨150056）摘要院固体制剂是我国制药生产企业中的普遍剂型。固体制剂在生产过程中往往有粉尘飞扬，污染操作室。此外还常常残留在设备表面，污染下一批生产的药品。所以在药品生产结束后，对制药设备进行清洁是防止药品污染或交叉污染的必要手段。本文将会介绍固体制剂生产中的工艺设备及其清洁验证的实施过程，以及笔者在清洁验证实施中的一些心得体会。关键词院固体制剂；工艺设备；清洁1固体剂型的设备工艺布置原则及其制备工艺2.2固体制剂生产设备清洗验证的程序1.1固体剂型制备的设备

2、工艺布置原则2.2.1选择清洁验证产品的考虑因素1.1.1为了缩短运输路线，可将固体制剂车间与仓库组合成一幢厂选择清洁验证产品的考虑因素：最难清洁、残留毒性最大、残留风房设计，按不同防火分区考虑；并应根据全厂区人物流的方向，将车间险最大、是否使用清洁剂。其中：最难清洁的产品就是在水中溶解度最与仓库南北向或东西向布置，车间通过货运走廊与仓库加以联系。小的产品；残留毒性最大的产品就是活性成分能显示其药理作用的最1.1.2根据《药品生产质量管理规范》(GMP)有关要求，厂房内区域划小量，即每日给药剂量最小的产品；残留风险最大的产品就是生产中与分清楚，便于管理。人物流分清，避免交叉污染

3、。其他产品共享设备面积最大的产品。另外，如果某产品在清洁中使用了1.1.3固体制剂车间内的洁净区域，根据GMP有关要求，按十万级清洁剂，清洁验证中还要做清洁剂残留量的检测。的洁净度设计，以保证产品质量。2.2.2了解相关产品信息1.1.4考虑到固体制剂车间的物料运输量较大，车间内的物流宜按2.2.3了解相关产品生产流程及设备使用情况工艺流程顺序进行布置，以缩短运输路线，避免前后工序物料的交叉污2.2.4产品选择染。结合以上几种因素的影响，选择一种药品作为清洁验证的产品，在1.1.5对于青霉素类、头孢类、激素类，以及低摄入量高效药物等特生产该产品结束后，进行设备清洁验证。选择不同

4、的产品，将得到不同殊药品的生产车间，应根据GMP要求，在工艺布局上将厂房或生产区的可接受标准，其将直接影响清洁验证的结果。所以，一定要选择有代域予以单独设立，洁净区人员进入与退出的通道宜分别设置。表性的产品，考查其最差情况下的清洁效果。如果该车间生产的产品较1.1.6医药洁净室（区）内工艺设备和设施的设置，应符合生产工艺多，也可根据剂型或药物性质的不同进行分类，选择多个产品分别进行要求。生产和储存的区域不得用作非本区域内工作人员的通道。验证。1.1.7医药工业洁净厂房内物料传递路线宜短。进入厂房的员工，在2.2.5需要监测的设备厂房北侧的总更衣区内经过换鞋、存包、脱去外衣、换上

5、车间的工作衣槽形混合机、颗粒机、沸腾床、干混机、压片机、包衣机、包装机、中转后进入人员走廊，分别经过人员更衣区进入十万级洁净区或外包区域容器等。的各个生产岗位。原辅料及包材则经过厂房南侧的货运走廊，经外清、2.2.6验证方法缓冲进入十万级洁净生产区域。南北分开，避免了交叉污染的可能性。在所选药物一个工序生产结束后，按各设备清洁标准操作规程进1.2固体剂型的制备工艺行清洁，清洁后进行物理外观检查、微生物限度检测、活性物质残留检1.2.1制粒工序测以及清洁剂残留检测。具体如下：用擦拭法取样，检测样品中主要活除某些结晶性药物或可供直接压片的药粉外，一般粉末状药物均性成分的残留物和设备

6、表面的微生物；再用水冲法取样，检测样品中清需事先制成颗粒才能进行压片。由于固体制剂制粒工序的生产时间较洁剂的残留量。共做3批产品的设备清洁验证，验证生产设备的清洁方长，是固体制剂生产中的瓶颈工序，所以在设备选型的时候，要充分考法，确保该清洁方法能有效地将活性物质清除到规定的限度，对设备的虑工艺的要求，合理选型，为生产能力留有一定的余量。制粒工序一般清洁效果具有良好的重现性，相关的岗位SOP对设备的运行管理适用。分为四种形式，分别是湿法混合制粒加沸腾干燥、湿法混合制粒加烘箱在清洁验证中的清洁参数必须严格遵守清洁标准操作规程，或采用更干燥、一步制粒和干法制粒。其中一步制粒较常见于西

7、药制剂，湿法混为严格的控制参数。合制粒加烘箱干燥则多见于中药制剂。2.2.7验证评估标准1.2.2压片/胶囊充填工序可接受标准，相比之下选取较为严格的残留限度作为清洁验证的相对于固体制剂生产的制粒工序而言，压片/胶囊充填工序的设备可接受标准，残留限度可接受标准臆0.186mg/棉签。压力就要小很多。对于普通非异型片剂而言，双出料的高速压片机的生2.2.8取样点的确定产能力可达到35万片/h，且片重精度高、操作简便、保养自动化、全封分析设备结构，以其最难清洁的部位作为取样点进行分析。密、噪音低