原发性胆汁性肝硬化T细胞免疫研究进展-论文.pdf

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1、北京医学2013年第35卷第l2期·1025·．综述·原发性胆汁性肝硬化T细胞免疫研究进展李卓敏闫惠平原发性胆汁性肝硬化(Drimarybiliarycirrhosis，脏汇管区及淋巴结PDC—E2特异性CD4~T细胞为PBC)是一种原因不明的慢性进行性自身免疫性肝外周血的100～150倍．PDC—E2特异性CD8+细胞毒病病理学特点为肝内小叶间胆管非化脓性慢性进性T细胞(CTL)为外周血的1O～15倍『6．r-。PDC—E2特行性破坏，使得肝内胆汁淤积、有毒物质滞留，导致异性CD4+T细胞主要浸润于门脉区炎性灶．CD8T肝脏纤维化及硬化．最终发展为肝衰竭【n。约9O％的细胞亚群主要浸润于胆

2、管周围[81。研究显示。在发病PBC患者为女性．多在中年被确诊。PBC患者常见临早期胆管周围有CD4~T细胞浸润．随病变发展胆管床症状为乏力(72．40％)、纳差(68．58％)、黄疸周围可见CD8~T细胞浸润．从而可推测CD4+T细(67．41％)、瘙痒(45．60％)，此外还有皮肤色素沉着、胞启动机体对肝内胆管上皮细胞的自身免疫反应．El干眼干等症状．约20％的患者无明显临床症状[21。CD8+T细胞作为效应细胞进一步损伤胆管上皮．两常见体征为肝脾肿大及腹水患者以碱性磷酸酶者协同作用导致疾病的进一步发展。也有研究显示，(AIJP)、^y一谷氨酰转肽酶(GGT)升高为主，胆红素升CD8T细

3、胞在PBC患者发病过程中可特异性的识高、白蛋白下降、凝血酶原时间(PT)延长常为疾病进别并直接破坏小胆管．CD4~T细胞分泌细胞因子加展的指标．多数PBC患者可出现总胆固醇升高。90％剧CD8+T细胞对胆管的破坏作用嘲以上的PBC患者血清学检测具有高滴度抗线粒体PBC患者组织学特征为门脉炎及免疫介导的汇抗体(AMA)及M2型线粒体抗体阳性．多数患者伴管区小胆管破坏．同时肝细胞及胆管上皮细胞表达随抗核抗体(ANA)阳性。PBC患者可并发多种自身大量人类白细胞抗原(HLA)I类和Ⅱ类分子。免疫性疾病，如干燥综合征(9．14％)、类风湿关节炎Shimoda等【10]已证实PBC患者外周血及肝脏中(

4、3．95％)、2型糖尿病(2．54％)及硬皮病等『2，31。53％的PDC—E2特异的MHC—I1类分子限制性CD4~T细胞患者常合并一种自身免疫性疾病．37％的患者合并结合表位为PDC—E2内酯酰区域的GDLLAEIETD．两种以上的自身免疫性疾病[3]PBC患者的最主要死KATI(163—176aa)．特异的MHC—I类分子限制性亡原因为上消化道出血(41．67％)及肝衰竭CD8+CTL结合表位为内酯酰区域的KLSEGDLLA(41．67％)阁。PBC患者在我国肝病患者中所占比例为(159—167aa)，该区域与B细胞表位重叠．同时与1％～2％t4]。CD4+细胞表位部分重叠刘海英等【l

5、】研究显示PBC一、PBC主要的T细胞免疫患者体内HLA—A*0201限制性CD8+CTL表位为1．CD4+和CD8+T细胞：目前认为细胞免疫在KLSEGDLLA(159—167aa)和LLAEIETDKA(165—PBC的发病过程中起重要作用．T细胞可通过直接174aa)。杀伤靶细胞．分泌炎性细胞因子．调节多种免疫细胞PBC患者肝组织与正常肝组织比较．除CD8+T的功能等途径影响疾病的发生和发展：胆管上皮细淋巴细胞减少外，CD4+、CD4~CD25+、CD8+CD95一、胞(BECs)作为靶细胞分泌多种免疫分子．使其易受CD4CD28一T细胞均增多【翻L1e0等[131发现．在线粒免疫细胞

6、损害【5j。Kita等嗍发现PBC患者血清中常出体内膜PDC—E2凋亡过程中．凋亡小体可移位至胆现丙酮酸脱氢酶复合体E2亚基(PDC—E2)特异性管上皮细胞且保持其完整的免疫学特性．从而被A．CD4+和CD8+T细胞．肝脏中也有特异性T细胞浸MA识别。李永哲等【-41发现在胆管上皮细胞中丙酮酸润。肝损伤主要是针对胆管上皮细胞表面丙酮酸脱脱氢酶被机体免疫系统识别后产生大量特异T细氢酶复合体(PDC)特定氨基酸残基序列的自身反应基金项目：首都卫生发展科研专项(首发2011—2018—05)性T细胞克隆迁移到肝脏引起。多见于疾病早期．以首都医科大学附属北京佑安医院自身免疫性肝病研究中心汇管区小胆管

7、周围最为显著。文献报道，PBC患者肝f邮编100069)通讯作者北京医学2013年第35卷第12期胞，导致肝脏损害。所以AMA—M2阳性PBC患者体示，PBC患者外周血CD4+CD25+FoxP3细胞与正常内T细胞总数及CD4+CD25+T细胞比例均高于A．对照组相比数量减少．但未发现功能缺陷但文献报MA—M2阴性的患者道，PBC患者汇管区浸润Foxp3+Treg并未减少，且2．调节性T细胞：CD4+T细胞按