抗结核药物性肝损伤的研究进展-论文.pdf

《抗结核药物性肝损伤的研究进展-论文.pdf》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、2512重庆医学2014年7月第43卷第19期·综述·doi：10．3969／j．issn．1671—8348．2014．19．045抗结核药物性肝损伤的研究进展刘奉凤综述，陈耀凯△审校(重庆市公共卫生医疗救治中心感染科400036)关键词：抗结核药物；肝损伤；研究进展中图分类号：R575．1文献标识码：A文章编号：1671～8348(2014)19-2512—03抗结核药物性肝损伤(anti—tuberculosisdruginducedliver毒性也具有剂量依赖性，但其肝毒性远低于吡嗪酰胺和异烟Injury，ATII)是抗结核药物最为严重的不良反应，其发生率约肼，

2、单独应用导致严重肝损伤者罕见。利福平所致的一过性肝占抗结核药物不良反应的7，常导致停药并进而引起治疗失酶水平增高发生率可达14，但多于继续治疗后恢复正常】。败、病情复发和耐药发生1]。及时、恰当地处置ATLl可减少1．3吡嗪酰胺该药物是一种烟酸衍生物，在肝脏内脱酰胺其对结核病治疗的不良影响，也能最大限度地减少对患者的伤成为活性成分吡嗪酸，后者干扰结核菌细胞膜转运功能[。肝害。作者就ATLI相关研究进展作一综述。损伤是吡嗪酰胺最严重的不良反应，但其导致肝损伤的机制迄l抗结核药物及其肝毒性今尚不明确。因吡嗪酰胺与异烟肼具有相似的化学结构，日前1．1异烟肼该药物本身并不具有肝

3、毒性，但其在肝内的代认为其肝损伤机制可能与异烟肼有相似之处。该药的肝毒性谢产物联氨具有肝毒性。异烟肼在肝内通过两种途径代与剂量和疗程密切相关，当给药剂量为4O～5Omg／kg时，约谢_3]：一是通过N一乙酰转移酶2(Nacetyltransferase2，15的患者出现肝炎临床表现，其中2～3的患者出现黄NAT2)途径代谢为非毒性产物乙酰肼；二是通过酰胺酶途径疸¨E]。目前采用的推荐剂量为2O～30mg／kg，与大剂量给药代谢为毒性产物联氨或直接通过水解酶水解为联氨。通过相比，该剂量肝损伤发生率明显减少。NAT2代谢的过程称为乙酰化，根据乙酰化速率可将乙酰化酶1．4其他

4、对氨基水杨酸亦具有明显肝毒性，一项研究结果分为慢性型和快速型。乙酰化酶为慢性型者更易发生异烟肼显示用药后黄疸发生率约23，多发生于给药后2～6周，且导致的肝损伤，原因是由于乙酰化速度慢，会有更多的异烟肼再次给药可再次导致肝损伤。服用丙硫异烟胺或乙硫异烟胺被直接水解为联氨或通过酰胺酶途径代谢为联氨[3。利福平者约1O出现血清转氨酶增高，常发生于用药后8～12周。等酶诱导剂可诱导产生水解酶及酰胺酶等，从而增加联氨产2发生ATU的危险因素生，增加异烟肼肝毒性。ATII的发生率及严重程度与年龄、性别、营养状况、是否异烟肼导致的肝损伤多为急性肝细胞损伤，病理上表现为存在基础肝病、

5、是否合并HIV感染、肺部病变程度、结核病严肝细胞脂肪变性和坏死(包括桥接样坏死和多小叶性坏死)，偶重程度、药物剂量与疗程、乙醇摄人量及遗传因素等均有密切见胆汁郁积性病变[dj。肝损害多于给药6周后开始出现，也可关系Egd13。60岁以上老年人群对于通过细胞色素P450酶代晚至用药后1年才出现。与利福平合用可使肝损伤发生率更谢的药物清除能力下降，加之肝脏体积及血流改变、肝内药物高，且发生时间更早，甚至发生于给药10d之内。分布发生改变，因而更易发生ATII。女性ATLl发生率高于异烟肼所致ATu具有以下临床特征d’：(1)与年龄有男性，具体机制尚不清楚，可能与肝脏内P45

6、0酶活性不同于密切关系，2O岁以下的年轻入罕见发生，2O～34岁者发生率约男性有关。HIV感染可增加抗结核治疗过程中发生AT11的0．3，>34~49岁者发生率为1．2，而5o岁以上者发生率风险，其机制亦不十分清楚，推测可能与HIV／AIDS患者体内为2．3；(2)ATLI缓解后再次给药并不必然再次引起肝损氧化路径发生变化有关。另外，多数抗逆转录病毒药物和抗真伤；(3)具有剂量依赖性(尤其是儿童患者)，与20mg／kg剂量菌药物具有肝毒性，该类药物与抗结核药物联合治疗势必会增相比，异烟肼剂量为12mg／kg时药物性肝炎发生率降低加发生ATII的风险。慢性肝病会降低患者对

7、于抗结核药物一半。肝毒性的耐受性，因而更易发生ATII或肝损伤更严重。此1．2利福平该药物在肝脏内通过两个途径代谢：一是经去外，营养不良或低体质量指数、肺部存在广泛结核病变、患有严乙酰化过程生成去乙酰利福平，二是水解生成3一甲酰利福平。重结核病(如结核性脑膜炎及肺外结核病等)、饮酒等均可增加尚无证据证明其中任何一种代谢产物具有肝毒性，利福平本身ATu的发生风险。不恰当的提高抗结核药物给药剂量也是也无肝毒性，因此该药导致肝损伤的机制至今尚不明确_3]。利发生ATu的风险因素之一。福平是一种强力的肝脏细胞色素P450诱导剂，因此可影响多3AT