关注内脏脂肪和脂肪肝讲课教案.ppt

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关注内脏脂肪和脂肪肝 主要内容关注内脏脂肪关注脂肪肝内脏脂肪的评价指标及分布的种族差异内脏脂肪增多的危害GLP-1受体激动剂降低体重，减少内脏脂肪 中心性肥胖中心性肥胖（腹型肥胖）：-WHO标准：腰臀比（Waist-HipRatio，WHR），男性〉0.9，女性〉0.85-ATPIII：腰围，男性〉102cm，女性〉88cm-IDF2005代谢综合征标准：欧洲男性腰围≥94cm，女性腰围≥80cm不同种族腰围有各自的参考值中国男性腰围≥90cm，女性腰围≥80cm1.Circulation.2009Oct20;120(16):1640-5.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644.Epub2009Oct5.2.DiabetMed.2006May;23(5):469-80. 如何评估内脏脂肪？Anidealmeasureofbodyfatshouldbe‘‘precisewithsmallmeasurementerror;accessible,intermsofsimplicity,cost,andeasytoperform;acceptabletothesubject;welldocumentedwithpublishedreferencevalues.’’EncyclopediaofHumanNutrition(SecondEdition),2005,389-399 评估内脏脂肪：影像学or腰围？影像学检查被认为是最精确的评估体脂分布的手段，可测量总脂肪、皮下脂肪和内脏脂肪面积，其精度可达不超过1%的误差。腰围是最常用的评估内脏脂肪的“替代”手段，它与成人心血管风险有很强的相关性。腰围和腰臀比是临床最常用的指标，其与内脏脂肪的相关系数在0.5-0.8之间。EncyclopediaofHumanNutrition(SecondEdition),2005,389-399 CT显示的内脏脂肪与皮下脂肪 腰围是评价中心性肥胖最常用的临床指标超重BMI24.0-27.9kg/m2肥胖BMI≥28kg/m2中心性肥胖/内脏性肥胖男性:WC≥90cm女性:WC≥85cm中国成人(≥18岁)超重/肥胖诊断标准中国肥胖问题工作组.中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(试用),2003；ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319; 亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人内脏/皮下脂肪面积内脏/皮下脂肪面积男性,n=156亚组女性,n=184亚组非洲人白种人亚洲人非洲人白种人亚洲人纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据(共340亚组，来自195个研究)不同性别和种族，根据CT测量的内脏脂肪与皮下脂肪面积的比值平均数进行比较P<0.001,1:与非洲人比较;2:与白种人比较.AndréTchernof,etal.PhysiolRev.2013;93:359–404. 根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量*****p﹤0.05InternationalJournalofObesity,2006;30:1163–5.内脏脂肪与皮下脂肪的比值相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高n=416白种人日本人 内脏脂肪在不同种族中存在明显差异 内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险胰岛素抵抗/炎症心血管代谢风险增加胰岛素分泌障碍T2DM高风险脂质过多内脏型肥胖肝脏脂肪心外/心包膜&心肌脂肪肌肉脂肪肾窦脂肪胰腺脂肪AndréTchernof,etal.PhysiolRev.2013;93:359–404. 内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素男性女性RR95%CIPRR95%CIP年龄1.000.95-1.060.9481.020.97-1.070.424内脏型肥胖3.351.10-10.180.0334.571.73-12.070.002IGR10.773.45-33.600.0003.971.55-10.170.007高血压3.440.24-2.070.0302.050.80-5.250.136血脂异常0.70.24-2.070.5150.960.42-2.280.953多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系上海市区381例非糖尿病志愿者参与，平均随访7.8年，其中290例完成(63例发展为糖尿病)结果显示，内脏脂肪≥90cm2(内脏型肥胖)，糖尿病发病风险显著增加校正年龄、IGR、高血压和血脂异常YeY.,etal.IntJObes(Lond).2009;33(9):1058-62. 内脏脂肪与心血管事件和癌症相关事件年龄性别调整模型多参数调整模型*HR（95%CI）P值HR（95%CI）P值CVD1.48(1.21-1.81)<0.0011.44(1.08-1.92)0.014癌症1.22(1.03-1.46)0.031.43(1.12-1.84)0.005*调整了年龄、性别、收缩压及治疗、糖尿病、血脂、吸烟及BMIFramingham心脏研究的3086例受试者，中位随访5年，共发生90起心血管事件和141例癌症，评估内脏脂肪与事件的相对风险JAmCollCardiol.2013Jul1.pii:S0735-1097(13)02554-0.doi:10.1016/j.jacc.2013.06.027.[Epubaheadofprint] 影像学检查和腰围是评估内脏脂肪的主要临床指标；亚洲人的内脏脂肪含量相对高于其他种族内脏脂肪过多增加糖尿病、心血管代谢疾病和癌症的发生风险有无药物干预降低内脏脂肪的研究？小结 动物实验:利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积1.Lykkegaardetal.SchizophrRes2008;103:94–103.奥氮平/利拉鲁肽奥氮平利拉鲁肽生理盐水肠系膜脂肪(g)大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关1雌性SD大鼠(n=20)；奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用 -4-3-2-10123组织重量的变化(kg)脂肪组织瘦组织体重降低的2/3是脂肪组织的减少(利拉鲁肽1.8mg)利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg安慰剂格列美脲LEAD-2研究 利拉鲁肽主要减少内脏脂肪数据为均数±标准差;*p<0.05vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:1163–72.体内脂肪变化DEXA(双能X-线吸收仪)扫描利拉鲁肽1.2mg+二甲双胍格列美脲+二甲双胍利拉鲁肽1.8mg+二甲双胍内脏脂肪vs.皮下脂肪CT扫描-4-3-2-10123体内脂肪变化(kg)-1.6*-2.4*+1.1kg-25-20-1550510-10内脏脂肪皮下脂肪体内脂肪变化百分比(%)-17.1*-16.4*-4.8-7.8*-8.5*+3.4 利拉鲁肽治疗3周即显著减少腰围和内脏脂肪日本2型糖尿病伴肥胖患者20例平均BMI:28.3±5.2kg/m2利拉鲁肽治疗20±6.4天治疗前后相比，腰围、腰臀比和内脏脂肪面积显著降低BMI,体重指数;W/H,腰/臀比;eVFA,评估内脏脂肪面积Inoueetal.CardiovascularDiabetology2011,10:109 影像学检查和腰围是评估内脏脂肪的主要临床指标；亚洲人的内脏脂肪含量相对高于其他种族内脏脂肪过多增加糖尿病、心血管代谢疾病和癌症的发生风险利拉鲁肽降低体重，以减少内脏脂肪为主小结 主要内容关注内脏脂肪关注脂肪肝脂肪肝与内脏脂肪相关临床研究显示GLP-1RA改善肝脏脂肪变性GLP-1RA改善脂肪肝的可能机制 内脏脂肪与脂肪肝具有相关性 非酒精性脂肪肝(NAFLD)与中心性肥胖显著相关CAPhadasignificantlinearcorrelationwithvisceralfatarea(allPvalue<0.001)A.wholepopulation,B.male,C.femaleKuangJooKim,etal.OralPresentation#15.49thEASDannualmeeting.2013BarcelonaVisceralfatarea(m2)CAP(dB/m)CAP(dB/m)CAP(dB/m)CAP,controlledattenuationparameter,受控衰减参数 脂肪性肝病的诊断方法：LiverbiopsyCTMRI(1HMRS)FibroScan®Ultrasound因缺乏特异性的临床表现和实验室检查，目前影像学检查仍是首选。脂肪肝的诊断与筛查目前仍没有广泛适用的评估NAFLD风险的筛查方法！ 变量男性n=83123OR(95%CI)女性n=7363OR(95%CI)年龄，岁<35参考参考≥352.18(1.78-2.66)2.42(1.74-3.38)腰围，cm<80(M),75(F)参考参考80-90(M),75-85(F)3.38(2.81-4.08)2.96(2.36-3.70)90-100(M),85-95(F)6.86(5.42-8.68)4.84(3.71-6.30)≥100(M),95(F)12.63(7.73-20.62)8.07(5.32-12.24)BMI(kg/m2)<23参考参考23-251.78(1.53-2.07)3.24(2.75-3.82)25-273.33(2.81-3.95)5.78(4.71-7.09)≥277.31(5.76-9.27)11.04(8.41-14.49)糖尿病2.40(1.94-2.98)3.46(2.58-4.65)血脂异常2.47(2.12-2.87)2.12(1.80-2.50)饮酒1.30(1.13-1.49)—不规律运动1.36(1.22-1.52)1.17(1.01-1.36)绝经—1.60(1.40-1.83)AUC0.820.88NAFLD风险自我评估量表的开发KuangJooKim,etal.OralPresentation#15.49thEASDannualmeeting.样本：2008-2010年韩国Ilsan医院国民医疗保险服务数据库中的15676例患者(男性8313例，女性7363例)排除标准：男性饮酒量>140g/周,女性>70g/周存在肝脏疾病和甲状腺异常腹部超声检查确诊NAFLD患者6455例逻辑回归分析与NAFLD相关的独立风险因素 NAFLD风险自我评估量表KuangJooKim,etal.OralPresentation#15.49thEASDannualmeeting.自评量表分值范围是0~15分。如果患者总分≥8分，则提示具有NAFLD的高风险，应该咨询医生进行进一步的检查。问题回答（评分）1.您的年龄是多少？<35岁（0分）≥35岁（2分）2.您的腰围是多少(请从肋骨以下，通常是在肚脐水平测量)?男性<80cm80-89.9cm90-99.9cm≥100cm(0分)(2分)(3分)(4分)女性<75cm75-84.9cm85-94.9cm≥95cm(0分)(1分)(2分)(3分)3.您的BMI是多少?男性女性(0分)(1分)(2分)(3分)<23kg/m223-24.9kg/m225-26.9kg/m2≥27kg/m2(0分)(2分)(3分)(4分)4.您是否患有糖尿病?NO(0分)YES(2分)5.您的胆固醇水平是否异常?NO(0分)YES(2分)6.您经常进行体育运动吗?NO(1分)YES(0分)7.您是否每周至少饮酒一次?(仅男性回答)NO(0分)YES(1分)女性跳过此问题8.您是否已经绝经?(仅女性回答)男性跳过此问题NO(0分)YES(1分)总分 方法风险比例(%)敏感性(%)特异性(%)研究人群(n=15676)自评量表总分(男)≥8588067自评量表总分(女)≥8367781对比方法Park’sindex417281Hepaticsteatosisindex204195Fattyliverindex122698NAFLDliverfatscore193794NAFLD风险自我评估量表的验证与评价KuangJooKim,etal.OralPresentation#15.49thEASDannualmeeting.自评量表与腹部超声结果比较：以8分为切点，可以筛出58%（男）和36%（女）的NAFLD患者。敏感性分别是80%和77%，特异性为67%和81%。自评量表与目前发表的其他NAFLD筛查公式计算结果比较，预测效力相当。自评量表分析指标简单、易得，可以在临床不同人群中推广使用。 NAFLD增加糖尿病和心血管疾病的发生风险游离脂肪酸炎症因子脂联素胰岛素抵抗炎症因子胰岛素抵抗膨胀、发炎的脂肪组织NAFLD进展胰岛素抵抗胰岛素清除率葡萄糖产生纤维蛋白原VIII因子PAI-1Fetuin-AFGF-21RBP-4CRPIL-6TNF甘油三酯小而致密的LDLHDL胆固醇Fetuin-AFGF-21RBP-4AnsteeQM,etal.NatRevGastroenterolHepatol.2013Jun;10(6):330-44.当前，尚未批准任何药物用于治疗2型糖尿病患者合并NAFLD；GLP-1类新型降糖药能否同时改善NAFLD？ DanielJC.,etal.PLoSONE.2012;7(12):e50117.T2DM合并肥胖、肝脂肪变性n=25(利拉鲁肽6例，艾塞那肽19例)GLP-1RA治疗6个月1HMRS检测肝内脂肪治疗后肝内脂肪下降42%患者根据治疗前肝内脂肪含量排列(%)肝内脂肪含量(%)治疗前治疗后GLP-1RA显著降低肝内脂肪含量 艾塞那肽治疗3年，ALT显著降低，作用长期维持ALT改善程度与体重减轻相关，体重下降越多，ALT降低越明显GLP-1RA改善肝酶的作用可长期维持KlonoffDC.,etal.CurrMedResOpin.2008;24(1):275-86.体重变化分层I：体重下降>10%;II：体重下降>5%,<10%;III：体重下降<5%;IV：体重增加根据3年体重变化分层的ALT改变体重分层ALT自基线的变化(IU/L)ALT自基线的变化(IU/L)基线ALT正常(n=101)基线ALT升高(n=116) 利拉鲁肽改善肝脏炎症和纤维化的作用更强n=26n=36n=26n=36治疗前后ALT(IU/mL)治疗前后APRI指数Ohki,T.,etal.TheScientificWorldJournal,2012,ID496453.doi:10.1100/2012/496453利拉鲁肽显著改善APRI指数利拉鲁肽显著降低ALT水平APRI指数(AST比血小板计数比值指数)：反映肝纤维化程度指标 GLP-1受体激动剂改善脂肪肝的可能机制胰岛素抵抗改善直接作用？ 人肝细胞存在GLP-1受体以不同剂量exendin-4处理HepG2和Huh7细胞GLP-1受体的mRNA和蛋白表达增加(exendin-4剂量100nM和500nM)，且与剂量增加相关LeeJ,etal.PLoSONE.2012;7(2):e31394. Exendin-4减少肝细胞(Huh7)内脂质沉积Exendin-4降低肝细胞(Huh7)内甘油三酯含量**P<0.05GuptaNA.,etal.Hepatology.2010,5(1):1584–92.GLP-1RA减少肝细胞内脂肪积聚 原代肝细胞培养,GLP-1抑制脂肪合成酶的表达和活性,并增加脂肪酸氧化酶的表达Ben-ShlomoS.,etal.JHepatol.2011,54(6):1214–23.脂肪合成关键酶：FAS：脂肪酸合成酶；SCD-1：硬脂酰辅酶A去饱和酶-1，抑脂肪酸氧化；转录因子：SREBP-1c，固醇调节元件结合蛋白-1c，促进脂肪合成，甘油三酯沉积；脂肪酸β氧化酶：CPT1：肉毒碱棕榈酰转移酶-1，促进游离脂肪酸的氧化，抑制脂质沉积；蛋白分析：ACC：乙酰辅酶A羧化酶，促进脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。*P<0.0001**P<0.001***P=0.002*P<0.0001**p=0.01脂肪合成关键酶及转录因子表达降低脂肪酸氧化酶CPT1表达增加脂肪合成酶ACC磷酸化(失活)增加脂肪酸合成关键酶FAS表达下降 Ben-ShlomoS.etal.JHepatol.2011,54(6):1214–23.体外研究：GLP-1抑制肝细胞中炎症因子的表达体内研究：DPP-4缺陷大鼠肝细胞促炎症和促纤维化细胞因子的mRNA表达下降PAI-1：纤溶酶原激活抑制蛋白-1；CTGF：结缔组织生长因子；TGFB：转化生长因子b；ANG：血管紧张素GLP-1抗肝脏炎症和纤维化的直接作用*P<0.05**P<0.01*P=0.008**P=0.01可能的作用机制：通过cAMP水平升高介导 脂肪肝，尤其是NAFLD与内脏脂肪显著相关研究证实GLP-1RA能显著降低肝脏脂肪含量及炎症和纤维化的临床指标GLP-1RA改善脂肪肝的可能机制包括直接作用和改善胰岛素抵抗的间接作用小结 LEAN研究：利拉鲁肽对NASH的疗效和安全性NewsomeP.etal.2012EASDreport纳入标准：1.近6个月肝活检NASH2.BMI≥25kg/m23.18-70岁4.T2DM或非糖尿病第48周(337天)：1.肝活检，终点；2.肝功检查安全性终点：不良反应，抗体，HbA1c，降钙素双盲、平行对照、多中心N＝50对照组N＝25安慰剂0.6mgOD（第1－7天）安慰剂1.2mgOD（第8－14天）安慰剂1.8mgOD（第15－336天）试验组N＝25利拉鲁肽0.6mgOD（第1－7天）利拉鲁肽1.2mgOD（第8－14天）利拉鲁肽1.8mgOD（第15－336天）T2DM患者第12周HbA1c>9.0%，加地特胰岛素ODLEAN:Liraglutide’sEfficacy&ActioninNASH(NCT:01237119) 更多GLP-1RA应用于NASH的临床研究临床试验研究药物研究时间设盲对照终点状态NCT01399645利拉鲁肽12周单盲胰岛素MRI/MRS*开放NCT01006889艾塞那肽(添加至地特胰岛素)24周无无MRS*完成NCT00529204艾塞那肽24周无无ALT终止*MRS:MagneticResonanceSpectroscopy,磁共振波谱NewsomeP.etal.2012EASDreport更多GLP-1RA干预脂肪性肝病的临床研究结果值得期待！ 谢谢!