巨噬细胞在肝纤维化中的调控作用-论文.pdf

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1、北京医学2014年第36卷第3期．综述·巨噬细胞在肝纤维化中的调控作用刘新娄金丽孙桂珍肝纤维化是指由于肝细胞发生坏死及炎症刺激物等活化可形成M2型巨噬细胞．M2型巨噬细胞高时．肝脏中胶原蛋白等细胞外基质(extracellu—表达IL一10、转化生长因子一B(TGF—B)、精氨酸酶一1larmatrix．ECM)的增生和降解失去平衡．导致肝脏(Arg一1)、纤维连接蛋白(FN)、galectin一3(3-半乳糖内纤维结缔组织异常沉积的病理过程严重者可进苷黏合素家族成员之一)、IL一12、FIZZ一1等。M2型一步使肝小叶结构改建，形成假小叶及结节．发展为巨噬细胞可促进Th2型细胞因子相关的反应

2、．具有肝硬化f11肝纤维化的主要原因包括慢性乙型病毒性抑制炎症反应、组织修复和免疫调节的功能。M2型肝炎、慢性丙型病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、巨噬细胞包括3种亚型，分为M2a、M2b和M2c型，自身免疫性肝病、药物或毒物等。炎症反应是肝纤维其中M2a型由IL一4和IL—l3诱导形成．M2b型由化形成和发展的必经过程[21。巨噬细胞是炎症反应过IL—l或LPS诱导形成，M2c型由IL一10，TGF—B或糖程中的关键免疫细胞．在炎症反应不同阶段。巨噬细皮质激素诱导形成[61其中M2a和M2b型巨噬细胞胞发挥着不同甚至相反的作用研究显示．巨噬细胞的主要功能是促进Th2型细胞反应及免疫调控．是肝纤

3、维化的关键调控细胞．在整个纤维化的启动、M2c型巨噬细胞的主要功能是抑制免疫反应和促进持续和消融阶段发挥着独特的功能刚组织重塑M1型巨噬细胞的主要表面标志有一巨噬细胞的生理作用及分型HLA—DR、CD197tn、CD1lc等[81。M2型巨噬细胞一般、巨噬细胞广泛分布于机体的各个器官与组织．高表达清道夫受体，例如CD163、CD206(甘露糖受在肝脏中称为库否细胞(Kupffercells)。巨噬细胞是体)[91和半乳糖型受体等。一些学者认为，巨噬细胞的机体非特异性免疫的重要组成部分．同时在启动特功能状态具有连续性．M1和M2只是连续功能状态异性免疫应答过程中也具有重要作用在疾病的不的两个极端

4、【姗同时期、组织内环境的改变，可诱导产生不同表型的二、巨噬细胞在纤维化发生、发展中的作用巨噬细胞。分别起促进炎症、抑制炎症、组织修复等研究显示．在肝纤维化的早期阶段．如果肝损伤作用[51。因素得到控制，肝纤维化是可以逆转的【l】，121研究表巨噬细胞具有高度异质性基于细胞表面标志明．在生成胶原的肌成纤维细胞附近总能找到巨噬和分泌的细胞因子的不同，目前公认将巨噬细胞分细胞[13J．巨噬细胞可以促进肝星状细胞(hepaticste1成两型，即经典活化型巨噬细胞(M1型)和选择活化1atece11。HSC)转变为促纤维化的表型Nieto等㈣采型巨噬细胞(M2型)[51。由细菌脂多糖(LPS)或干扰用

5、联合培养技术研究发现Kupffer细胞对静息状态素一(IFN一)活化可形成M1型巨噬细胞．活化的HSC具有活化作用，从而促进肝纤维化的形成。M1型巨噬细胞可分泌大量的白细胞介素(IL)一12、Duffield等【l5j使用转基因小鼠选择性去除巨噬细胞．IL一23。能有效产生效应分子诱导型一氧化氮合酶发现在四氯化碳(CC1)诱导的肝损伤早期，Ⅲ型胶(iNOS)及炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF一)、原数量和弹性蛋白沉积量明显减少在巨噬细胞主IL一6、IL一12、IL一15等，但IL一10的分泌量低。M1型要趋化因子CCL2一CCR2轴缺陷的转基因动物中．巨噬细胞可促进Thl型细胞因子相关的反

6、应．具有慢性肝损伤后单核细胞、巨噬细胞浸润减少，可防止抗微生物和细胞毒性的特性．在炎症早期起重要作纤维化形成。此外．降低产TGF一131巨噬细胞的数目用。由Th2型细胞因子(如IL一4、IL一10)和免疫复合可显著减慢肝纤维化进程。也有研究显示．巨噬细胞在纤维化降解中具有基金项目：北京市乙型肝炎临床数据库和样本资源库建设重要作用Kupffer细胞产生的基质金属蛋白酶(D131100005313004)(MMP)一13可抑制猪血清诱导的肝纤维化PelIicoro作者单位：100069首都医科大学附属北京佑安医院临检中心通信作者：娄金丽，Email：13718641405@163．com北京医学2

7、014年第36卷第3期等I6】认为巨噬细胞是体内疤痕降解过程中参与成分寿命，促进纤维化在动物纤维化模型中．阻断MMPs的重要来源．尤其是MMP一13肝损伤过程中TNF信号通路能明显减少活化HSC数目．降低o【1给予外源性巨噬细胞．有一定的抗纤维化效果巨噬胶原和TIMP—l基因表达．减缓纤维化进程，其作用细胞分泌的表皮血管因子、生长因子有利于伤口的机制可能与TNF一仅抑制D53基因表达和增加愈合ll