伊立替康联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果观察x

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伊立替康联合卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果观察【摘要】目的观察伊立替康(CPT-11)联合卡铂(CBP)方案(IC)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及不良反应。方法46例经病理学或细胞学确诊的晚期NSCLC患者,接受CPT-1150mg/m2,d1、8静脉滴注;卡铂按Chatelut公式AUC=5,d1静脉滴注,21d为1个周期。至少化疗2个周期后评价客观反应率、疾病控制、无进展生存、总生存及不良反应。结果全组部分缓解(PR)16例,病情稳定(SD)12例,疾病进展(PD)18例,有效率(RR)34.8%,疾病控制率(DCR)60.9%,中位无进展生存时间(PFS)5.8个月,中位总生存时间(OS)11.6个月,主要不良反应为3~4级粒细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、迟发型腹泻、脱发。结论CPT-11联合CBP治疗NSCLC疗效确切,患者对不良反应耐受性较好。【关键词】晚期非小细胞肺癌;伊立替康;卡铂DOI:10.14163/ki.11-5547/r.2016.04.001Observationofclinicaleffectbyirinotecancombinedwithcarboplatininthetreatmentofadvancednon-smallcelllungcancerZHANGJian,SHAOLi-hua.DepartmentofMedicalOncology,LiaoningDandongCityHospitalofTraditionalChineseMedicine,Dandong118000,China【Abstract】ObjectiveToobservecurativeeffectand第10页共10页nadversereactionsbyirinotecan(CPT-11)combinedwithcarboplatin(CBP)solution(IC)inthetreatmentofadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC).MethodsAtotalof46patientswithpathologicallyorcytologicallydiagnosedadvancedNSCLCreceivedCPT-1150mg/m2,d1、8throughintravenousdripandcarboplatinbyChatelutformulaAUC=5,d1throughintravenousdrip.Thetreatmentlastedfor21das1course.After2coursesofchemotherapy,objectiveresponserate,diseasecontrolrate,progression-freesurvival,totalsurvivalandadversereactionswereevaluated.ResultsTherewere16partialremission(PR)cases,12stabledisease(SD)casesand18progressivedisease(PD)cases.Reaponseratewas34.8%,diseasecontrolrate(DCR)was60.9%,medianprogression-freesurvival(PFS)timewas5.8months,andmedianoverallsurvival(OS)timewas11.6months.Mainadversereactionsincludedgrade3~4granulocytopenia,thrombocytopenia,nausea,emesis,diarrhea,andalopecia.ConclusionCombinationofCPT-11andCBPprovidespreciseeffectintreatingNSCLC,withgoodtoleranceofadversereactionsinpatients.【Keywords】Advancednon-smallcelllungcancer;Irinotecan;Carboplatin第10页共10页n肺癌是我国发病率及死亡率居首位的恶性肿瘤,在我国每年新发病例60万,死亡病例49万,且呈逐年升高趋势[1]。其中NSCLC占肺癌的80%~85%,确诊时近2/3为晚期及远处转移[2],化疗仍是晚期NSCLC的主要治疗手段。作者2009年10月~2013年12月采用伊立替康(Irinotecan,CPT-11)联合卡铂(Carboplatin)方法治疗晚期NSCLC患者46例,现将结果报告如下。1资料与方法1.1一般资料选取本院2009年10月~2013年12月收治46例初治晚期NSCLC患者为研究对象,其中男25例,女21例,年龄46~71岁,中位年龄57岁。病理类型:鳞癌22例,腺癌18例,大细胞癌4例,未分化癌2例。其中ⅢB期26例,Ⅳ期20例。肿瘤转移分布:淋巴结、肝脏、肺内原发灶、肺内转移、肾上腺等,均为可评估病灶。行为状态评分(performancestatus,PS):0~1分30例,2分16例。所有患者近1个月内未接受其他抗肿瘤治疗,预估生存可超过3个月,血常规、肝肾功及心电图均正常。患者均自愿接受治疗。1.2治疗方法CPT-11(艾力,苏恒瑞医药股份有限公司,批号20040712)50mg/m2,d1、8静脉滴注;卡铂(波贝,齐鲁制药有限公司,批号6060061DA)按Chatelut公式AUC=5,d1静脉滴注,每3周重复,21d为1个周期,至少2个周期评价疗效,化疗前30min格拉司琼3mg止吐治疗。1.3疗效及不良反应评价2个周期化疗结束后进行疗效评价,第10页共10页n于4周后进行疗效确认,中位随访12个月。肿瘤的客观疗效按照RECIST1.1标准评价,以完全缓解(CR)+PR计算有效率(responserate,RR),以CR+PR+SD计算疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)。无进展生存时间(progression-freesurvival,PFS)定义为自治疗至疾病进展或死亡的时间。总生存时间(overallsurvival,OS)为从治疗开始至因任何原因引起死亡的时间。不良反应根据NCICTC4.03标准进行评价。2结果2.1患者的疗效46例患者共接受178个周期治疗,中位周期数为3个,均可评价疗效。全组无CR病例,PR16例(34.8%),SD12例(26.1%),PD18例(39.1%)。RR为34.8%(16/46),DCR为60.9%(28/46)。46例中可统计PFS46例,OS45例,中位PFS为5.8个月,中位OS为11.6个月。见表1。2.2不良反应本组患者均可评价不良反应,无治疗相关性死亡。主要不良反应为粒细胞减少、血小板减少,其次为恶心呕吐、脱发、迟发型腹泻。其中3~4级粒细胞减少28例(60.9%)、3~4级血小板减少12例(26.1%),3~4级恶心呕吐8例(17.4%)、迟发型腹泻5例(10.8%),3~4级脱发4例(8.7%)。见表2。3讨论NSCLC起病隐匿,发展迅速,发病时大部分患者为晚期,预后差,不治疗患者的中位生存期(mediansurvivaltime,MST)仅为4~5个月,1第10页共10页n年生存率约10%~15%。尽管肺腺癌基因突变患者应用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)或ALT抑制剂能明显延长生存期,但对于基因状态不明或非基因突变的晚期NSCLC化疗仍是其治疗的主要手段。以铂类联合第三代化疗药物方案有效率约17%~22%,中位生存期7.4~8.1个月,肿瘤进展时间(TTP)3.1~4.2个月[3],被认为晚期NSCLC标准的一线治疗。CPT-11是半合成喜树碱的衍生物,作为DNA拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)抑制剂,在体内被羧酸酯酶转化为有活性的代谢产物SN-38。CPT-11转化成的SN-38与真核细胞内的TopoⅠDNA形成的复合物结合可诱导单链DNA损伤,阻断DNA复制及转录,最终导致细胞死亡,从而产生抗肿瘤活性。这种细胞毒性是时间依赖性的,并特异性作用于S期。CPT-11在晚期大肠癌中疗效确切,被FDA批准为晚期大肠癌标准的一线治疗,在胃癌、胰腺癌、小细胞肺癌亦有较好疗效。CPT-11联合顺铂方案与吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇等联合方案在晚期NSCLC中疗效相当[4],被NCCN指南推荐为治疗晚期NSCLC有效药物之一。以卡铂为基础的化疗方案与顺铂为基础的化疗方案相比,具有相似的生存时间,较少消化道不良反应,并且CPT-11与卡铂联合有协同抗肿瘤作用[5]。对于伊立替康联合卡铂在晚期NSCLC治疗中的应用,国内外学者均进行了研究。Takeda等[6]采用伊立替康联合卡铂治疗36例初次接受化疗的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者。其中CPT-1150mg/m2,d1、8、15,卡铂5mg/(min・ml)(AUC=5)d1。治疗后的总体有效率25.0%,第10页共10页n中位生存期和1年生存率分别是:10.2个月和42.2%。主要的临床毒性包括:3~4级嗜中性粒细胞减少(76.5%),3~4级贫血(26.5%),3~4级血小板减少(47.1%),3~4级恶心和呕吐(36.1%),3~4级腹泻(5.9%)。研究结果显示伊立替康与卡铂联合治疗晚期NSCLC有效但不良反应高于伊立替康与顺铂联合。Fukuda等[7]报道了伊立替康联合卡铂治疗61例初治晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究。其中CPT-1150mg/m2,d1、8、15,卡铂5mg/(min・ml)(AUC=5)d1。总体有效率34%,中位无进展生存期4个月,总生存期10个月,其中3~4级粒细胞降低60%,3~4级血小板降低25%。7%出现3~4级腹泻,耐受性较好,疗效与其他联合方案相似。美国Pillot等[8]采用伊立替康联合卡铂治疗42例初治或复发ⅢB~Ⅳ期NSCLC,CPT-1150mg/m2,d1、8,卡铂AUC=5[5mg/(min・ml)]d1,q.21d.,总有效率45%,中位PFS6.9个月,OS11.7个月,3~4级中性粒细胞下降62%,3~4级血小板降低36%,3~4级腹泻12%,1例化疗相关性死亡,该研究取得了与顺铂为基础化疗相似的结果,骨髓抑制较明显,但严重腹泻发生较少。国内范贤坤等[9]采用伊立替康联合卡铂治疗60例初治NSCLC,其中CPT-1150mg/m2,d1、8、15,卡铂300mg/m2(AUC=4)d1,总有效率为46.7%,1年生存率33%,2年生存率3%,中位生存期11个月,结果与国外相仿,但不良反应较低。上述国内外研究均证实伊立替康联合卡铂疗效确切,骨髓抑制虽较明显,但可耐受。本研究采用IC方案治疗晚期NSCLC,46例PR16例(34.8%),SD12例(26.1%),RR为34.8%,DCR为60.9%,中位PFS第10页共10页n5.8个月,中位OS11.6个月。与国内外临床研究(RR25.0%~45.0%,DCR78%,OS10.0~11.7个月)基本一致[7,8],与伊立替康联合顺铂方案研究结果(RR23%~44%)相近[10,11]。亦与第三代化疗药物联合铂类疗效相当,且不良反应耐受较好,3~4级粒细胞降低与国内外报道相近(60.9%VS60%~76%)[6-8],与联合顺铂方案相当[10,11]。3~4级血小板降低国内外报道一致(26.1%VS25.0%~41.7%)[6-8],高于伊立替康联合顺铂[11,12],但未出现粒细胞缺乏性发热及血小板降低性出血。既往CPT-11联合方案致死性腹泻伴粒细胞缺乏为其剂量限制性毒性[13]。本研究腹泻反应较轻,与3~4级迟发型腹泻国外报道一致,较联合顺铂方案少(10.8%VS25%~27%)[11,12],仅2例4级腹泻,口服盐酸洛哌丁胺胶囊(易蒙停)及补液治疗后缓解,未出现腹泻相关性死亡,严重腹泻发生率低考虑与伊立替康分开应用及出现腹泻后第8天停止输注有关。其他非血液毒性主要为恶心呕吐(43.5%,其中3~4级17.4%),严重呕吐较少,且应用胃复安及地塞米松后缓解,脱发较明显,转氨酶升高较少,与国外研究基本一致[8],与国内研究相近[9]。综上所述,伊立替康联合卡铂方案治疗晚期NSCLC疗效确切,患者对不良反应耐受性较好,可作为不能耐受顺铂晚期NSCLC治疗选择。参考文献[1]ChenW,ZhengR,ZhangS,etal.Annualreporton第10页共10页nstatusofcancerinChina,2010.ChinJCancerRes,2014,26(1):48-58.[2]程刚,李琳.2013年晚期非小细胞肺癌研究进展//中国肿瘤内科进展中国肿瘤医师教育(2014),2014:124-125.[3]SchillerJH,HarringtonD,BelaniCP,etal.Comparisonoffourchemotherapyregimensforadvancednon-smal1-celllungcancer.NEnglJMed,2002,346(2):92-98.[4]OheY,OhashiY,KubotaK,etal.RandomizedphaseⅢstudyofcisplatinplusirinotecanversuscarboplatinpluspaclitaxel,cisplatinplusgemcitabine,andcisplatinplusvinorelbineforadvancednon-small-celllungcancer:Four-ArmCooperativeStudyinJapan.AnnOncol,2007,18(2):317-323.[5]KanoY,SuzukiK,AkutsuM,etal.EffectsofCPT-11incombinationwithotheranticanceragentsinculture.IntJCancer,1992,50(4):604-610.[6]TakedaK,TakifujiN,UejimaH,etal.PhaseⅡstudyofirinotecanandcarboplatinforadvancednon-smallcelllungcancer.LungCancer,2002,38(3):303-308.[7]FukudaM,OkaM,SodaH,etal.PhaseⅡstudyofirinotecancombinedwithcarboplatininpreviouslyuntreatednon-small-celllungcancer.CancerChemotherPharmacol,2004,第10页共10页n54(6):573-577.[8]PillotGA,ReadWL,HennenfentKL,etal.AphaseⅡstudyofirinotecanandcarboplatininadvancednon-smallcelllungcancerwithpharmacogenomicanalysis:finalreport.JThoracOncol,2006,1(9):972-978.[9]范贤坤,黄永惠.伊立替康加卡铂治疗晚期非小细胞肺癌临床研究.中国卫生产业,2012,9(6):6-8.[10]NegoroS,MasudaN,TakadaY,etal.RandomisedphaseⅢtrialofirinotecancombinedwithcisplatinforadvancednon-small-celllungcancer.BrJCancer,2003,88(3):335-341.[11]GeorgouliasV,AgelidouA,SyrigosK,etal.Second-linetreatmentwithirinotecanpluscisplatinvscisplatinofpatientswithadvancednon-small-celllungcancerpretreatedwithtaxanesandgemcitabine:amulticenterrandomisedphaseⅡstudy.BrJCancer,2005,93(7):763-769.[12]MoriK,MachidaS,YoshidaT,etal.AphaseⅡstudyofirinotecanandinfusionalcisplatinwithrecombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactorsupportforadvancednon-small-celllungcancer.CancerChemotherPharmacol,1999,43(6):467-470.[13]MasudaN,KudohS,FukuokaM.Irinotecan(CPT-11):第10页共10页npharmacologyandclinicalapplications.CritRevOncolHematol,1996,24(1):3-26.[收稿日期:2015-08-17]第10页共10页
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