培门冬酶对急性淋巴细胞白血病患儿血糖代谢的影响

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分类号：R725.5单位代码：10159密级：公开学号：201520842硕士学位论文（临床医学硕士专业学位）中文题目：培门冬酰胺酶对急性淋巴细胞性白血病患儿血糖代谢的影响英文题目：Influenceofpegaspargaseonglycometabolismofchildrenwithacutelymphoblasticleukemia.论文作者：潘凤娜指导教师：郝良纯教授学科专业：儿科学完成时间：2018年2月I 中国医科大学硕士学位论文中国医科大学硕士学位论文培门冬酶对急性淋巴细胞白血病患儿血糖代谢的影响Influenceofpegaspargaseonglycometabolismofchildrenwithacutelymphoblasticleukemia.论文作者潘凤娜指导教师郝良纯教授申请学位医学硕士培养单位中国医科大学附属盛京医院一级学科临床医学二级学科儿科学研究方向小儿血液内科论文起止时间2017年9月—2018年2月论文完成时间2018年3月中国医科大学（辽宁）2018年3月II 中国医科大学硕士学位论文中国医科大学学位论文独创性声明本人郑重声明：本论文是我个人在导师指导下独立进行的研究工作及取得的研究成果，论文中除加以标注的内容外，不包含其他人或机构已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人为获得其他学位而使用过的成果。对本研究提供贡献的其他个人和集体均已在文中进行了明确的说明并表示谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。中国医科大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的原件、复印件和电子版，允许学位论文被查阅和借阅。本人授权中国医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编学位论文。保密（），在年后解密适用本授权书。（保密：请在括号内划“√”）III 中国医科大学硕士学位论文摘要目的：淋巴系肿瘤是儿童时期较为多发的恶性肿瘤，其中急性淋巴细胞白血病占相当大比例，严重影响儿童的身心健康。联合化疗是目前治疗该类肿瘤的有效方案，其中培门冬酰胺酶（PEG-ASP）因为在治疗儿童急性淋巴细胞白血病方面效果明显，已成为治疗该病的重要药物，可延长患者生存的时间，提高患儿临床缓解的可能性。近年来，随着PEG-ASP在临床的应用越来越广泛，其用药的安全性也逐渐引起人们的关注。本论文研究的目的是：探讨急性淋巴细胞白血病患儿应用PEG-ASP治疗后血糖水平的动态性变化，研究引起血糖变化的相关因素，进一步指导临床安全用药。方法：回顾性分析2015年3月至2017年12月中国医科大学附属盛京医院小儿血液肿瘤病房收治的ALL患儿共127例，均应用PEG-ASP治疗。依据化疗阶段不同分为诱导缓解期80例[A组]、强化治疗期47例[B组]。在联合化疗期间应用PEG-ASP时定期监测患儿的清晨空腹血糖，对发生继发性高血糖的患者，采用控制饮食，必要时采用短效胰岛素降糖，同时监测血糖水平动态变化直至降至正常水平，分析用药前后血糖水平的变化及继发性高血糖的发生与年龄、性别及不同化疗阶段之间的相关性。结果：患儿在诱导缓解期[A组]及强化治疗期[B组]应用PEG-ASP后均出现不同程度的血糖水平变化；患儿在两组中应用PEG-ASP后，继发性高血糖的发生时间在诱导缓解组早于强化治疗组；强化治疗组发生继发性高血糖的几率要高于诱导缓解组。继发性高血糖的发生与性别不存在相关性；在强化治疗组发生继发性高血糖患儿的中位年龄与未发生高血糖患儿的中位年龄相比有统计学意义，提示在引起继发性高血糖中年龄是其危险因素，继发性高血糖多为暂时的、一过性的，所有发生继发性高血糖的患儿动态监测血糖均降至正常。无一例发生酮症酸中毒。结论：应用PEG-ASP后可引起血糖的变化。继发性高血糖多发生于用药后6-8天。继发性高血糖发生的几率随年龄的增大而增加；血糖升高与患者的性别无明确相关性；强化治疗期继发性高血糖的发生率及持续时间均超过诱导缓解期。通过饮食控制、动态监测血糖水平等治疗措施使所有发生继发性高血糖患者的血IV 中国医科大学硕士学位论文糖水平控制在正常范围，且没有发生酮症酸中毒，但应做好血糖的动态监测，并对患儿进行长期随访，以期观察将来发生糖耐量下降甚至药物性糖尿病的风险，从而使患儿生存的时间更长、生活质量更高。关键词：急性淋巴细胞白血病；培门冬酰胺酶；血糖；儿童；继发性高血糖V 中国医科大学硕士学位论文AbstractObjective:Lymphatictumorisamalignanttumorthatismorecommominchildhood.Acutelymphoblasticleukemiaaccountsforalargeproportion,itseriouslyaffectschildren’sphysicalandmentalhealth.Combinedchemotherapyisaneffectivetreatmentforthistumor.Becausepegaspargaseiseffectiveintreatingacutelymphoblasticleukemiainchildren,ithasbecomeanimportantdrugforthetreatmentofthedisease，itcanprolongthepatient’ssurvivaltimeandimprovethepossibilityofclinicalremission.PEG-ASPhasbeenwidelyusedinclinic,Thesafetyofitsmedicationhasgraduallyattractedpeople’sattention.Thepurposeofthisstudyistoinvestigatethedynamicchangesofbloodglucoselevelsafterthetreatmentofacutelymphoblasticleukemia,toexploretherelatedfactorsthatcausebloodsugarchanges,andtoguideclinicalsafetymedication.Methods:Retrospectiveanalysisof127patientswithALLinourhospitalwiththeapplicationofpegaspargase,fromMarch2015toDecember2017.Accordingtothedifferentchemotherapystages,theremissioninductiongroupwasgroupA,theintensivetreatmentgroupwasgroupB,including80ingroupAand47ingroupB.ObservethefastingplasmaglucoseduringusePEG-ASP.Forpatientswhowithhyperglycemia,throughdietcontrolanduesshort-terminsulintoreducebloodsugarwhennecessary,Monitorbloodglucosedynamicallyuntilitreachesnormallevels.Toanalyzethechangesofbloodglucosebeforeandafteradministration,andtherelationshipbetweentheoccurrenceofsecondaryhyperglycemiawithage,sexanddifferentchemotherapystages.Results:TwogroupsofpatientsatdifferenttreatmentstagesafterusingPEG-ASPcanleadtodifferentlevelsofchangesinbloodsugar,Secondaryhyperglycemiaoccurredearlierintheremissiongroup.TheincidenceofSecondaryhypeiglycemiainintensivegroupishigherthantheremissiongroup.Secondaryhypeiglycemiahasnothingtodowithgenderandisassociatedwithage.Olderchildrenaremorelikelytohavehyperglycemia.Hypeiglycemiawastemporaryandtransient.AllpatientswithhighVI 中国医科大学硕士学位论文bloodglucoselevelshavenormalbloodglucoselevels.Noneofthemhadketoacidosis.Conclusions:PEG-ASPcanleadtochangesinbloodsugar.Secondaryhyperglycemiahappenendaftermedicationday6-8,olderchildrentendtohavehighbloodsugarlevelsthanyoungerchildren.SexisnotrelatedtoSecondaryhyperglycemia.TheincidenceanddurationofSecondaryhypeiglycemiainintensivegroupishigherthantheremissiongroup.Allpatientswithhighbloodglucoselevelshavenormalbloodglucoselevelsthroughdietcontrolanddynamicmonitoringofbloodglucose.Noneofthemhadketoacidosis.Long-termfollow-upshouldbedone,theaimistoobservethefutureriskofreducedglucosetoleranceordrug-induceddiabetes,improvelong-termsurvivalandlivingquality.KeyWords:Acutelymphoblasticleukemia,Pegaspargase,Glycometabolism,Children,SecondaryhyperglycemiaVII 中国医科大学硕士学位论文英文缩略语英文缩写英文全称中文全称ALLAcutelymphoblasticleukemia急性淋巴细胞性白血病PEG-ASPPegaspargase培门冬酰胺酶GLUGlucose血糖FPGFastingplasmaglucose空腹血糖IFGImpairedfastingglucose空腹血糖受损IGTImpairedglucosetolerance糖耐量减低T2DMType2diabetesmellitus2型糖尿病IRInsulinResistance胰岛素抵抗AsnAsparagine门冬酰胺ASAsparagineSynthetase门冬酰胺合成酶AspaAspaticAcid门冬氨酸VIII 中国医科大学硕士学位论文目录摘要··················································ⅣAbstract··············································Ⅵ英文缩略语··············································Ⅷ培门冬酶对急性淋巴细胞白血病患儿血糖代谢的影响1前言·······························································12资料与方法·························································32.1研究对象·····················································32.2方法·························································32.3统计学方法···················································43结果·······························································53.1一般资料分析·················································53.2继发性高血糖相关性因素分析···································64讨论·······························································85结论······························································13研究创新性的自我评价················································14参考文献····························································15综述·······························································17致谢································································23IX 中国医科大学硕士学位论文个人简历····························································24X 中国医科大学硕士学位论文培门冬酶对急性淋巴细胞白血病患儿血糖代谢的影响1前言淋巴系肿瘤是儿童时期较为多发的恶性肿瘤，其中急性淋巴细胞性白血病在小儿白血病中所占的比例更高，达75%以上，发病年龄大多集中在3-9岁之间，其中男性患儿的发病率偏高一些，恶性肿瘤都具备一个相同的特点即细胞可以进行循环复制，白血病肿瘤细胞在骨髓腔内生长不受限制，循环增殖，引起其他正常的血细胞（红细胞、血小板及白细胞）无法正常生长与繁殖，引起机体贫血，并有出血倾向，白细胞等抗炎细胞缺乏导致感染发生，当肿瘤细胞增殖过多，可释放至髓外，引起髓外器官的浸润，该血液系统肿瘤的发病率与患者年龄大小呈负[1]相关。最为有效的治疗急性白血病的方法是联合化疗，不仅可以在最大程度上将机体的肿瘤细胞杀死并将其清除体外，还可以有效避免肿瘤细胞产生耐药性，使骨髓原有的造血功能在短时间内尽快恢复。化疗时候需要尽可能减轻对正常组织的损害，减少治疗过程中产生的远期后遗症。急性淋巴细胞性白血病的患者在采用联合化疗方案治疗过程中，在长期生存率及预后方面均得到较大程度的提高。左旋门冬酰胺酶是过去几十年在联合治疗白血病药物方面中的一个重要组成[2]部分。但左旋门冬酰胺酶的应用逐渐受到较明显的限制，一是由于其自身具有的免疫原性，在治疗过程中容易产生过敏反应，二是因为其较短的半衰期，需要[3]反复多次注射，增加患儿的痛苦，而培门冬酰胺酶（PEG-ASP）作为新型的长效制剂应运而生，其将一定数量的活化态聚乙二醇（PEG）与左旋门冬酰胺酶通过共价结合而制成的，一方面产生了立体屏蔽效应，使门冬酰胺酶制剂的免疫原性降低，同时由于存在聚乙二醇基团使药物半衰期延长至5.5天，减少了反复注射[4-5]的次数，使得左旋门冬酰胺酶的弊端得以解决。近年来越来越多临床医师选择培门冬酰胺酶进行白血病化疗，在取得显著疗效的同时，它带来的各种不良反应也受到越来越多的关注，主要关注点体现在肝功能异常、过敏反应、胰腺炎及出凝血功能障碍、消化道反应、药物性高血糖及酮症酸中毒等方面，本次研究的目的是探讨急性淋巴细胞性白血病患儿应用培门1 中国医科大学硕士学位论文冬酰胺酶治疗后血糖水平的动态性变化，研究引起血糖变化的相关因素。人体血液中含有一定浓度的葡萄糖，简称血糖。人体进行神经及躯体运动所需的能量大多来自血糖供应。人体血糖浓度在内环境稳态的调节下可以维持动态平衡。这是由于人体内有一套对血糖进行调节的机制，这套调节机制主要是激素调节，并辅以神经调节来共同完成的。当各种有害因素损害机体时，使血糖的动态平衡遭到破坏，导致血糖水平出现的波动，从而导致继发性高血糖的发生，甚至发生酮症酸中毒，严重的将危及患儿的生命。临床资料显示，化疗前患儿的肿瘤负荷重，在各脏器及器官内肿瘤细胞浸润严重，化疗药物PEG-ASP可引起肝、肾功能受累，均可对胰岛素的合成与释放造[6]成影响，导致血糖代谢紊乱，影响化疗的顺利进行，影响患儿的预后。本文前瞻性分析对儿童ALL应用PEG-ASP进行诱导缓解及强化治疗两个时期用药前后继发性高血糖的发生情况、相关因素进行分析探讨，以期对应用培门冬酰胺酶治疗后血糖水平变化趋势、进行检测时间及饮食控制或者药物干预的程度提供参考。2 中国医科大学硕士学位论文2资料与方法2.1研究对象研究对象来源于中国医科大学附属盛京医院小儿血液肿瘤病房确诊为ALL的患儿共127名，且诱导缓解期及强化治疗期采用PEG-ASP进行联合化疗，入组患者[7]的标准均符合血液系统疾病的诊断及治疗标准，时间是从2015年3月至2017年12月。其中男71名，女56名；初诊时中位年龄5.00±5.00岁（1.75∼13岁）。入院前均检测空腹血糖水平正常，无糖尿病病史及家族史，完善肝炎病毒甲、乙、丙抗体均阴性，完善肝胆脾胰超声及肾脏超声除外了器质性病变。根据化疗阶段分为诱导缓解组与强化治疗组。不同化疗阶段依据有无继发性高血糖的发生分为：发生继发性高血糖组、未发生继发性高血糖组。化疗期间采用低糖、低脂、优质蛋白饮食。2.2方法2.2.1收集资料收集患者的基本资料，其中包括化疗阶段、年龄、性别。2.2.2治疗方法诱导缓解期（A组）及强化治疗期（B组）均采用VDLD方案，长春新碱（VCR）1.5mg/（㎡·次），静滴，d8，d15，d22，d29；柔红霉素（DNR）25mg/（㎡·次），静点，d8,d15。培门冬酶（PEG-ASP）2500U/（㎡·次）(最大3750U)，1次，d9，肌肉注射，分为两次注射，一次首先注射总计量的一半，在30分钟后如患者未出现明显的不良反应则继续注射另一半剂量。地塞米松9mg/（㎡·天），日三次，口服，d1-21，d22减半，1周内减停。2.2.3血糖监测所有应用PEG-ASP进行诱导缓解及强化治疗的患者在用药当天、用药后3-5天，6-8天，9-14天及14天以后常规化验清晨空腹血糖。进行空腹血糖监测利用的是葡萄糖氧化法。对已发生继发性高血糖的患儿，进行三餐前血糖监测，直至血糖降至正常水平。3 中国医科大学硕士学位论文[8]高血糖诊断标准，根据2013年版中华医学会糖尿病学分会发布的中国2型糖尿病防治指南确定高血糖的标准为：空腹血糖＞6.1mmol／L。见表1表1糖代谢状态分类（WHO1999）静脉血浆葡萄糖(mmol/L)糖代谢分类空腹血糖糖负荷后2h（FPG）血糖（2hPG）正常血糖＜6.1＜7.8空腹血糖受损（IFG）6.1∼＜7.0＜7.8糖耐量减低（IGT）＜7.07.8∼＜11.1糖尿病≥7.0≥11.1IFG和IGT统称为糖调节受损（IGR,即糖尿病前期）低血糖的诊断标准空腹血糖＜2.8mmol/L。2.2.4高血糖的治疗对发生继发性高血糖的患者，对空腹血糖在6.1∼11.1mmol/L之间的只通过控制饮食加以调节，而对于空腹血糖≥11.1mmol/L，除了控制饮食外，需要应用短效胰岛素降低血糖。动态监测血糖直至降到正常水平。2.3统计学方法所得数据采用SPSS21.0统计学软件进行分析处理。通过正态分布检验，非正态分布的计量资料采用中位数±四分位距表示，不同时间点血糖的组间比较采用t检验、方差分析或秩和检验进行统计分析；计数资料用百分比表示，组间比较采用χ2(卡方)检验，以P＜0.05表示有显著性差异，P＜0.01表示有极显著性差异。4 中国医科大学硕士学位论文3结果3.1一般资料分析此次回顾性数据分析共纳入127例患者，诱导缓解组[A组]80例，中位年龄5.00±5.00，其中男46例，女34例；强化治疗组[B组]47例，中位年龄5.00±5.00，其中男25例，女22例。3.1.1PEG-ASP用药前后患者血糖水平对比诱导缓解组[A]及强化治疗组[B]空腹血糖值分别在用药前、用药后3-5天，6-8天，9-4天，及14天以后各个时间段的变化见表2。两个治疗阶段应用PEG-ASP前后血糖水平的变化差异具有统计学意义（P＜0.05）。表2培门冬酶应用前后在不同时间段的血糖水平变化情况(x±s)血糖（mmol/l）组人别数0天3-5天6-8天9-14天14天后H/FPA805.47±0.575.11±0.635.13±0.875.17±0.854.88±0.9829.569＜0.001B475.30±0.534.86±0.534.67±0.734.46±0.805.06±0.6411.369＜0.0013.1.2不同治疗阶段各时间段继发性高血糖发生的比较诱导缓解组[A组]和强化治疗组[B组]药物性高血糖分别在用药后3-5天，6-8天，9-14天及14天以后各个时间段的发生率变化见表3。继发性高血糖在诱导缓解组及强化治疗组不同时间段的发生率进行比较。与诱导缓解组相比强化治疗组发生继发性高血糖的时间晚，但强化治疗组发生继发性高血糖持续的时间长。表3不同治疗期用药后不同时间点的高血糖发生率组别3-5天6-8天9-14天14天A（2/80）2.5%（8/80）10%(8/80)10%(1/80)1.25%B(1/47)2.12%(3/47)6.38%(2/47)4.26%(4/47)8.51%5 中国医科大学硕士学位论文3.2继发性高血糖的相关性因素分析3.2.1性别与继发性高血糖的相关性诱导缓解期发生继发性高血糖[A1组]和未发生继发性血糖[A0组]、强化治疗期发生继发性高血糖[B1组]和未发生继发性高血糖[B0组]的例数及各组性别见表4、5。诱导缓解期有15例的患儿发生了继发性高血糖，其中男孩10例、女孩5例，65例的患儿未发生药物性高血糖，其中男孩36例、女孩29例。强化治疗期有9例的患儿发生继发性高血糖，其中男孩6例、女孩3例，38例的患儿未发生药物性高血糖，其中男孩19例、女孩19例。不同治疗阶段，性别差异与继发性高血糖的发生无统计学意义（P＞0.05）。应用PEG-ASP后性别与继发性高血糖的发生无相关性。3.2.2年龄与继发性高血糖的相关性诱导缓解期发生继发性高血糖[A1组]和未发生继发性血糖[A0组]、强化治疗期发生继发性高血糖[B1组]和未发生继发性高血糖[B0组]的例数及各组中位年龄见表4、5。结果：两个不同的治疗期发生继发性高血糖患者中位年龄均较未发生继发性高血糖患者的中位年龄偏大，且中位年龄在强化治疗期发生继发性高血糖组与未发生继发性高血糖组相比有显著性差异（P＜0.05）。提示继发性高血糖的发生几率与年龄呈正相关，年龄越大，发生继发性高血糖的风险也越大。表4诱导缓解期年龄及性别与继发性高血糖的相关性诱导缓解年龄性别男女血糖升高组6.99±3.6567%33%血糖正常组5.00±5.0055%45%Z-1.146P0.2520.5656 中国医科大学硕士学位论文表5强化治疗期年龄及性别与继发性高血糖的相关性强化治疗年龄性别男女血糖升高组9.56±3.7867%33%血糖正常组5.00±5.0050%50%Z-2.85P0.0330.473.2.3不同化疗阶段对继发性高血糖的相关性不同治疗阶段发生继发性高血糖及未发生继发性高血糖相比如表6。诱导缓解期共80例患者，其中发生继发性高血糖患者15例，继发性高血糖发生率为18.75%，强化治疗期共47例患者，其中发生继发性高血糖的患者9例，继发性高血糖发生率为19.14%。强化治疗组继发性高血糖的发生率高于诱导缓解组，但两组发生继发性高血糖的概率差异无统计学意义。表6不同治疗阶段与继发性高血糖的相关性组别高血糖无高血糖PA组18.75%81.25%＞0.05B组19．15%80.85%7 中国医科大学硕士学位论文4讨论急性白血病是小儿群体中最常见的恶性肿瘤性疾病，其中淋巴系统来源的白血病是最多见的，它的发病率远高于急性髓细胞白血病等其他分型的白血病，曾经该病死亡率极高，预后极差，随着最近几十年新型抗肿瘤药物的研究及临床应用，将具有不同药物机制的化疗药物结合在一起，逐渐形成了一套治疗该病的联合化疗方案，在患者生存年限及缓解率方面取得越来越多的成就，使联合化疗方案成为该病治疗的首先方案。也使得急性淋巴细胞性白血病成为可治愈的恶性疾病之一。人体蛋白质的合成依赖于氨基酸作为原料，门冬酰胺(Asn)是其中之一，左旋门冬酰胺酶(L-ASP)治疗急性白血病的作用机制是利用酶的特性将Asn水解为门冬氨酸和氨，正常的人体细胞具有自身合成门冬酰胺维持细胞生存的能力，而白血病细胞自身不具有合成门冬酰胺的能力，需要依赖细胞外摄取，L-ASP靠着这种“饥饿疗法”成为联合化疗中必不可少的药物之一，它可以有效杀伤肿瘤细胞，[9]对正常细胞、组织造成的毒副作用相对较小。L-ASP在临床抗肿瘤治疗方面已经得到了广泛认可，但其应用也逐渐受到较明显的限制。一是由于它提取自细菌的蛋白质，在应用过程中常出现一些不良反应，二是因为其较短的循环半衰期，为达到有效药物浓度需要多次反复给药，不仅增加患儿的痛苦经历还提高了过敏率。而培门冬酰胺酶（PEG-ASP）作为新型的制剂应运而生，研究人员将聚乙二醇(PEG)基团与左旋门冬酰胺酶通过共价结合而制成的，一方面形成了立体屏蔽效应使人体系统对左旋门冬酰胺酶所具有的免疫原性识别能力下降，从而使机体抗体产生减少，使抗原抗体反应减轻，另一方面，由于存在聚乙二醇基团，机体对该药物水解能力下降，可以使之在人体发挥抗肿瘤作用的时间更长，不需要反复接种。门冬酰胺作为氨基酸中的一员，是所有细胞生长繁殖赖以生存的基本原料，培门冬酰胺酶通过分解作用将其完全分解消耗，使肿瘤细胞不能恶性克隆，可有效治疗急性白血病，培门冬酰胺酶是抗肿瘤联合化疗方案中的重要一员，由于该药物使用剂量偏大，机体水解培门冬酰胺酶的能力受聚乙二醇基团影响相对较弱，8 中国医科大学硕士学位论文其在血液循环中发挥作用的时间长，可以将肿瘤细胞恶性克隆所需的天门冬酰胺完全水解消耗，机体其他器官合成蛋白质也需要门冬酰胺作原料，蛋白质合成能力越强，器官受损越严重，例如肝脏、肾脏及胰腺等，而胰腺β细胞功能受到影响，使得胰岛素的合成及分泌均不能达到正常水平，进而影响血糖控制而诱发药物性高血糖。本文主要前瞻性数据分析用药前、用药后3-5天，6-8天，9-14天及14天以后血糖水平的变化。本研究结果提示，应用培门冬酶化疗后可引起血糖水平发生变化，甚至发生下降，这可能与PEG-ASP用药前肾上腺糖皮质激素的应用有关，它可以增加糖异生、增强胰岛素抵抗致使血糖水平升高，而PEG-ASP应用期间往往进行饮食宣教，用药期间提倡低脂肪、低糖类、优质蛋白饮食，加之化疗引起较严重胃肠道反应，故多数患儿监测的血糖水平有所下降，但均处于正常水平。与之相反，有部分患儿表现为葡萄糖耐量降低而导致血糖水平的一过性升高，考虑这部分患者存在药物性糖代谢异常，结果显示继发性高血糖发生时间大多在6-8天，发生一过性药物性血糖水平升高的患者均没有发生酮症酸中毒，且经过饮食控制、动态监测，血糖水平均降至正常范围，本次检测未出现低血糖。均未发现药物性糖尿病。继发性高血糖在诱导缓解期于用药3-5天开始出现，第6-8天达到高峰，14天以后基本降至正常。应用PEG-ASP后一过性继发性高血糖发生率约为[10-11]18%-19%，这一结论与文献报道是一致的。强化治疗期发生继发性高血糖的时间相对较晚，但持续时间长，14天以后仍有部分患者存在一过性药物性高血糖。两组继发性高血糖的发生随时间的变化受治疗阶段的影响；强化治疗期发生药物性高血糖的时间比诱导缓解期晚，可以考虑为诱导缓解期内环境不稳定、肿瘤负荷重，各脏器浸润明显，机体处于应激状态，且多合并有感染引起胰岛素抵抗，血糖调节能力差；而发病时年龄越大在治疗中发生药性高血糖的可能性越大，亦[11-12]与文献报道相符合。考虑发生的机制可能为：PEG-ASP应用的剂量随年龄的增大而相对增加，继发性高血糖的发生率与用药剂量是呈正相关的,而脏器储备功能随年龄越大而下降，胰腺正常的功能在受到药物打击时所受的影响将会更大。另外，大龄患儿脑神经发育成熟度更高，反馈调节灵敏性更强。以上几个方面解释了为何继发性高血糖更易在大龄患儿中发生。而强化治疗期继发性高血糖的发9 中国医科大学硕士学位论文生率及持续时间均超过诱导缓解期，说明化疗药物对胰岛功能的毒性具有叠加效应，随着增加化疗次数，胰岛细胞损害程度逐渐加重，与相关文献报道是一致的[13]。现对PEG-ASP用药后引起血糖升高的相关因素进行分析探讨：如上文所述培门冬酰胺酶的药理作用机制是最大幅度的降低循环中门冬酰胺的浓度，使蛋白质合成受损，使肿瘤细胞凋亡，然而胰岛素作为糖代谢过程中重要的调节激素，其受体的本质即为蛋白质，故用药后引起相应的受体水平下调，并且应用PEG-ASP可以使得人体产生适应性免疫反应，使胰岛素与相应胰岛素受体的结合能力下降，使胰岛素生成不足，释放减少。药物的毒副反应可减少胰岛β细胞释放胰岛素，均可以引起继发性高血糖。其次，PEG-ASP应用后造成肝、肾功能不同程度的受损。对肝脏的影响：人体大部分物质代谢发生的器官是肝脏，白血病细胞也较易在其中浸润，不仅表现在肝脏体积增大、转氨酶及胆汁酸的升高，还会影响胰岛素及胰高血糖素，而血糖主要是进入肝内转化为糖原形式进行储存，PEG-ASP的应用影响这一转化过程，同时肝糖异生减少，糖元贮存能力下降。另外已糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶等这些酶类是葡萄糖无氧酵解过程中必不可少的催化酶，由于联合化疗中其他化疗药物的影响，它们的生物学作用下降，造成糖的无氧酵解能力下降，造成肝脏调节血糖的能力下降，引起血糖波动，且在保肝治疗时常常会输注大量含葡萄糖的液体可以加重胰岛素分泌的缺陷，出现血糖升高。此外，肾脏是胰岛素等多种激素进行灭活的场所，PEG-ASP造成肾脏功能损伤，使胰岛素的灭活减少，加上受体敏感性下降而影响糖代谢。而PEG-ASP损害肾小管的重吸收功能，可以引发低钾、低镁血症，这使得糖耐量[14]异常进一步加重，这些原因均能引起血糖的升高，严重的将转化为2型糖尿病。白血病患者自身机体组织对胰岛的敏感性降低，在白血病化疗时人体处在应激状态下，由于神经内分泌功能紊乱，使胰高血糖素、儿茶酚胺及糖皮质激素等胰岛素反向调节激素分泌增加，造成胰岛素相对减少，因此即使血液循环中胰岛素和葡萄糖水平均处于正常范围之内，但是胰高血糖素与胰岛素的比例失衡，当患儿静脉输注葡萄糖或口服葡萄糖时由于存在胰岛素抵抗仍会造成血糖的清除延缓及血糖水平的升高。葡萄糖的耐受性降低，外源性葡萄糖水平升高刺激胰岛时，10 中国医科大学硕士学位论文胰岛素的分泌不能反应性增高，造成正常的葡萄糖有效摄取减少，可加强脂类及蛋白质等非糖物质的糖异生水平。白血病具有独特的代谢特点，这与糖耐量异常的发生明显相关。既往的研究提示，肿瘤细胞本身存在葡萄糖代谢紊乱，不仅可以直接破坏胰岛细胞，而且使机体对葡萄糖的利用率下降或者降低机体对胰岛素敏感性。与此同时，肿瘤细胞具备分泌炎症性细胞因子的能力，包括如肿瘤坏死因子Ⅸ和白细胞介素6等，这些细胞因子可以进一步干扰胰岛素信号传导通路，引[15]起胰岛素抵抗从而影响葡萄糖的分解代谢。急性淋巴细胞性白血病是血液系统的恶性肿瘤，具有肿瘤恶性增殖的特点，白血病细胞可以浸润各器官的脏器，尤其是代谢较为活跃的器官。当白血病细胞浸润胰腺组织时，肿瘤细胞将直接破坏胰岛β细胞，使胰岛素正常的合成与释放受到影响，降低机体对葡萄糖利用率或使机体对胰岛素敏感性下降。其他化疗药物的影响：急性淋巴细胞性白血病的联合化疗方案中有一种非常重要的药物-肾上腺糖皮质激素，不仅可使肝脏糖元异生速度加快，增加糖原的储存，抑制葡萄糖的氧化磷酸化，同时对其他升糖激素如：胰高糖素、肾上腺素和生长激素等具有“允许”作用，进而产生胰岛素抵抗的作用，减少葡萄糖在外周组织的摄取及利用，使血糖浓度升高。但有国外文献报道当糖皮质激素应用于糖耐量正常的患者时发[16-17]展成为糖尿病的病例是比较少见的。环磷酰胺、甲氨蝶呤及柔红霉素等化疗药物均对细胞具有较强毒性，胰岛β细胞受到毒性药物影响，产生胰岛素的量减少，激素分泌受抑制，造成血糖水平[18]异常升高。长春新碱类化疗药因为可以造成微管和微丝系统受损伤，故胰岛素颗粒的排泄及释放受到抑制，在发挥抗肿瘤作用的同时，可引起血糖升高的不良[19]反应。血糖水平的变化亦受到其他化疗辅助药物的影响。在化疗过程中骨髓往往受到严重的抑制，需要升粒细胞治疗，一般使用粒细胞集落刺激因子，该药其中的一项不良反应是使血糖升高，个别可引发继发性糖尿病。奥曲肽及阿司匹林等药物，也可以使胰岛素的释放减少，或产生对抗胰岛素的作用，造成糖耐量降低，[20]血糖升高。水、电解质紊乱：化疗药物的应用可引起明显的胃肠道反应，引起恶心、呕吐、进食减少，培门冬酰胺酶化疗期间提倡低脂、低蛋白饮食，均可引起电解质11 中国医科大学硕士学位论文紊乱，往往采取大量静脉输液以纠正电解质紊乱，在此过程中过多的摄入了葡萄糖，大大损害了胰岛的功能。高血糖的治疗：用药后已发生高血糖的患儿，单纯采取控制饮食治疗，连续监测三餐前血糖；在未使用胰岛素治疗的情况下，所有患者空腹血糖均降至正常范围。12 中国医科大学硕士学位论文5结论本研究发现，两个治疗阶段不同时间段血糖水平在用药前及用药后各时间段均存在统计学差异，应用PEG-ASP后可引起血糖的变化。在用药后6-8天继发性高血糖发生率较高。强化治疗组发生继发性高血糖的时间晚；强化治疗组发生继发性高血糖持续的时间长；不同化疗阶段发生高血糖组的中位年龄均较未发生高血糖组的中位年龄大。继发性高血糖更易在大龄患儿中发生。性别不是血糖升高的相关因素。强化治疗期继发性高血糖的发生率及持续时间均超过诱导缓解期。应用PEG-ASP后引起的血糖水平升高多为一过性的，但血糖升高也并不发生在所有化疗患者中，这与患者胰岛的储备代偿能力可能有关系。本次研究中未发生药物性低血糖。明确PEG-ASP用药后引起急性白血病患者血糖水平发生变化的具体原因、详细的作用机制仍需要进一步探索，进一步明确血糖监测的重要时间，对于可能出现血糖升高的患者进行干预性治疗及选择的治疗方案都将需要更多的研究。13 中国医科大学硕士学位论文研究创新性的自我评价PEG-ASP在临床应用越来越广泛，而其用药安全性也逐渐受到关注，国内外均做出对L-ASP引起药物性高血糖发生的研究，但是具体对PEG-ASP引起药物性高血糖的发生机制及相关影响因素研究较少。本研究是国内首次对于PEG-ASP治疗ALL用药前后血糖的对比研究，同时研究不同治疗阶段、患者性别、年龄因素对继发性高血糖的相关影响。由于个体差异存在，同种药物产生不良反应不尽相同，本次研究选取同一个体自身用药前后对比。排除了研究结果因个体性差异所带来的影响，使结果更具有说服性。14 中国医科大学硕士学位论文参考文献[1]竺晓凡.小儿血液学[M]．天津：天津科学技术出版社，2005：424-433．[2]闫红，何莉.培门冬酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病研究进展[J]．实用药物与临床，2014,18（8）：1056-1059．[3]张青艳，陈智超，赵阿兰，等急性白血病患者凝血功能异常的临床研究[J]．山东医药，2013，53（17）：28-30．[4]刘芳，万扬，常丽贤，等.培门冬酶有效治疗儿童初发急性淋巴细胞白血病的疗效观察[J]．中华儿科杂志，2014,52（3）：215-217．[5]RaetzEA，SalzerWL.TolerabilityandefficacyofL-asparaginasetherapyinpediatricpatientswithacutelymphoblasticleukemia[J]．JPediatricHematolOncol,2010,32（7）：554-563.[6]WeiserMA.CabanillasME，KonoplevaM,eta1．Relationbetweenthedurationofremissionandhyperglycemiaduringinductionchemotherapyforacutelymphocyticleukemiawithahyperfractionatedcyclophosphamide,vincristine，doxorubicin,anddexamethasone／methotrexate-cytarabineregimenl[J]．Cancer,2004，100(6)：1179-1185．[7]ChenCY，TaiCH，ChengA，etal．Intracranialhemorrhageinadultpatientswithhematologicalmalignancies[J].PublishedonlineAugust，2012,29（8）：10．[8]纪立农，翁建平，等.中国2型糖尿病防治指南（2013版）[J].中国糖尿病杂志，2014,22（8）：2-42.[9]沈晓明，王卫平．儿科学[M]．第7版．北京：人民卫生出版社，2008．380[10]RobersonJR，RajuS，ShelsoJ，etal．Diabeticketoacidosisduringtherapyforpediatricacutelymphoblasticleukemia［J］．PediatrBloodCancer,2008，50（6）：1207-1212.[11]LowasSR，MarksD，MalempatiS．Prevalenceoftransienthyperglycemiaduringinductionchemotherapyforpediatricacutelymphoblasticleukemia［J］．PediatrBloodCancer，2009,52(7):81-818.[12]LowasS，MalempatiS，MarksD．BodymassindexpredictsInsulinresistenceinsurvivorsofpediatricacutelympho—blasticleukemia[J]．PediatrBloodCancer，2009，53(1)：58—63．[13]吴海南，吕善根，赵新民．左旋门冬酰胺酶在治疗急性淋巴细胞白血病中的副作用及防治［J］.白血病，2000,9(9):120-122.[14]陈居敏，贾玲，吴迪，等.乳腺癌化疗过程中血糖异常升高的临床分析［J］.中国实用医15 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中国医科大学硕士学位论文综述儿童恶性肿瘤性疾病应用培门冬酶治疗的安全性研究近几十年来，由于左旋门冬酰胺酶（L-ASP）在急性淋巴细胞白血病抗肿瘤方面的应用，使儿童急性白血病的治疗取得巨大改善，也使L-ASP得到人们的认可，但其应用也逐渐受到较明显的限制，一是由于它提取自细菌的蛋白质，在应用过程中常出现一些不良反应，二是因为其较短的循环半衰期，为达到有效药物浓度需要多次反复给药，不仅增加患儿的痛苦经历还提高了过敏率。而培门冬酰胺酶（PEG-ASP）作为新型的酶抑制剂应运而生，它是研究人员将聚乙二醇(PEG)基团与左旋门冬酰胺酶通过共价结合而制成的，一方面形成了立体屏蔽效应，使门冬酰胺酶制剂的免疫原性降低，同时由于存在聚乙二醇基团使药物半衰期延长，减少了反复接种的次数，也降低了过敏反应的发生率。本次综述的目的是阐述培门冬酰胺酶在临床的应用历程，发挥药物作用的具体机制，以及用药后产生不良反应。1.概述淋巴系肿瘤是儿童时期较为多发的恶性肿瘤，其中急性淋巴细胞白血病在小儿白血病中所占的比例最高，急性淋巴细胞白血病的患者在采用联合化疗方案治疗过程中，在长期生存率及预后方面均得到较大程度的提高。左旋门冬酰胺酶是[1]过去几十年在联合治疗白血病药物方面中的一个重要组成部分。白血病的中枢浸润是其复发的危险因素，复发后死亡率很高，进行白血病的髓外预防十分重要，可以显著提高长期生存率，左旋门冬酰胺酶与蒽环类药物（柔红霉素）合用对提[2]高髓外预防白血病效果很重要。因为左旋门冬酰胺酶自身具有的免疫原性，在治疗过程中容易产生过敏反应，另外，因为其较短的半衰期，需要反复多次接种，增加患儿的痛苦还可造成脏器功能受累（如肝脏、胰腺等），物质代谢紊乱(蛋白质合成不足及血糖升高等)，诱发严重的感染及出血，急性坏死性胰腺炎及酮症酸[3]中毒等危及患儿生命，这些不良反应限制了左旋门冬酰胺酶在临床上的应用。培门冬酶，是一种在普通门冬酰胺酶基础上经化学修饰后产生的新型制剂，该药由于存在聚乙二醇基团产生了立体屏蔽效应，使门冬酰胺酶制剂的免疫原性降低，17 中国医科大学硕士学位论文同时由于存在该基团使药物半衰期延长至5.5天，故在联合用药期间可仅进行一次给药，就可已达到L-ASP多次给药所产生的用药效果，显著减少了多次给药所产生的痛苦经历，除此之外，接种次数的减少进一步减轻了过敏的发生率，缩短了[4-5]患者住院的时间。以上原因使得PEG-ASP在白血病治疗方面取得普遍应用，在临床应用疗效方面取得明显肯定，药物应用越广泛，发生的不良反应也随之增多，[6]培门冬酶所带来的不良反应与L-ASP相类似，本次综述主要是阐述培门冬酰胺酶应用于临床后产生的不良反应，探讨培门冬酰胺酶的药物安全性，为临床用药选择提供参考依据。2.临床应用培门冬酰胺酶的研究进展自上世纪60年代起，随着科学家发现门冬酰胺酶可以使淋巴瘤细胞退化这一现象，左旋门冬酰胺酶作为特异性酶抑制剂逐渐用于临床治疗，并与糖皮质激素、长春新碱及蒽环类药物共同组成的联合化疗方案，这一方案日趋成熟，取得了明确的治疗效果，使儿童时期最常见的恶性肿瘤（ALL）的长期生存期及临床缓解率获得巨大突破，成为人类少数可治愈的恶性疾病之一。人体蛋白质合成的基本单位是氨基酸，门冬酰胺（Asparagine，Asn）是其中较为重要的氨基酸之一。左旋门冬酰胺酶（L-ASP）作用机制即是分解作用，将其转化为门冬氨酸和氨，影响蛋白质生成，抑制细胞生长繁殖。正常的人体细胞，由于胞内含有门冬酰胺合成酶（AsparagineSynthetase，AS）,故其门冬酰胺的来源一是细胞外摄取，二是自身合成，当机体受到L-ASP影响时，可以依靠自身合成酶的作用，维持AS的数量，维持蛋白质合成，保证细胞的正常生存及繁殖，维持细胞的基本功能不受影响，而白血病细胞具有肿瘤细胞共有的特性：恶性增殖，其体内缺乏门冬酰胺[7]合成的酶类，不能自己合成Asn，只能通过外界摄取维持自身繁殖，当L-ASP作用于机体时，导致细胞外门冬酰胺浓度严重下降，而其自身又不能合成，诱导细胞启动凋亡机制，故其恶性增殖被严重抑制，这就是左旋门冬酰胺酶特有的饥饿疗法。但人体生理状态下不存在左旋门冬酰胺酶，它需要由细菌蛋白质中提取纯化，这一过程难以避免使药物残留有细菌的异种蛋白质，故特异性免疫反应的发生也是不能避免的。同时可诱导机体产生抗门冬酰胺酶的抗体，进而影响药物的疗效。另外普通细菌来源的左旋门冬酰胺酶的药物半衰期期短，仅有1.1天，要维持药物作用的浓度，达到抗肿瘤效果，必需反复注射，这样不仅增加患儿的痛苦，降低患者的生存质量，反复的刺激机体使得过敏反应发生率大大提高，同18 中国医科大学硕士学位论文时使住院天数明显延长。科学研究者将左旋门冬酰胺酶进行加工，在原有药物基础上，添加了聚乙烯乙二醇基团，制成了培门冬酰胺酶。该基团的加入，改善了原有门冬剂型的缺点，由于基团的存在，药物的血液半衰期延长了，作用时间达[8]到L-PAS的5倍，不需用药前皮试，不仅使得注射次数减少，患儿减轻频繁注射带来的痛苦，而且减少过敏的几率。另外，李尚本等人的研究提示在抗肿瘤方面，培门冬酰胺酶发挥的作用比左旋门冬酰胺酶更强，因为PEG-ASP可以将肿瘤细胞恶性克隆所需的天门冬酰胺完全水解消耗。3.PEG-ASP在儿童ALL联合化疗中的应用现阶段国内在急性淋巴细胞白血病诱导缓解及强化治疗阶段普遍采用的化疗[9]方案为VDLD方案，长春新碱（VCR）1.5mg/（㎡·次），静滴，d8，d15，d22，d29；柔红霉素（DNR）25mg/（㎡·次），静点，d8,d15。培门冬酶（PEG-ASP）2500U/（㎡·次）(最大3750U)，1次，d9，肌肉注射，分为两次注射，一次首先注射总计量的一半，在30分钟后如患者未出现明显的不良反应则继续注射另一半剂量。地塞米松9mg/（㎡·天），日三次，口服，d1-21，d22减半，1周内减停。3.1PEG-ASP用药后产生的不良反应左旋门冬酰胺酶应用于临床已有40年，而新型门冬酰胺酶制剂-培门冬酶应用于临床仅20年，两者作用机制类似，均为抑制蛋白质的合成，故可造成正常细胞的合成功能异常，培门冬酰胺酶是在左旋门冬酰胺酶基础上添加聚乙二醇基团制成的，其发生过敏反应的几率较小，但同L-ASP一样也可以引起肝功能受累，凝[10]血异常，血糖代谢紊乱及急性胰腺炎等多种不良反应。PEG-ASP所引起的肝功能的损伤培门冬酰胺酶通过特异性抑制门冬酰胺酶而发挥抗肿瘤作用，使蛋白质合成能力下降，肝脏是进行物质代谢最重要的器官，可以合成多种酶类及多种蛋白质，如凝血酶原Ⅲ及白蛋白等，受培门冬酰胺酶影响，肝脏受损，多种指标异常，如：谷丙及谷草转氨酶升高，胆汁酸水平升高，白蛋白水平下降及凝血功能异常等，[11]以上生化指标经积极保肝治疗均可恢复正常，一般不造成肝功能衰竭。急性胰腺炎急性胰腺炎由于疾病重，进展迅速，一旦发病死亡率较高，已经引起临床医师的关注，PEG-ASP可以引起急性胰腺炎，但较门冬酰胺酶的发病率低，现阶段关于培门冬酶引起急性胰腺炎的相关作用机制不明确。可能与药物引起蛋白质合19 中国医科大学硕士学位论文成异常，胰腺功能受损，胰腺细胞破坏，造成胰酶外漏，导致胰腺的自身消化有关。急性胰腺炎一旦发生，胰腺功能受累，其产生的胰岛素与胰高血糖素不平衡，[12]而胰岛素为唯一降血糖的激素，造成糖代谢异常，大多情况下引起高血糖发生。血糖代谢异常[13]有研究报道，PEG-ASP引起药物性高血糖的几率为10-20%，其可能机制为门冬酰胺酶作为外源性抗原可激发人体的适应性免疫反应；影响蛋白质合成，使胰岛素受体水平下调；影响胰岛素的合成与释放，同时，由于化疗中需要应用大量的糖皮质激素，不仅可使肝脏糖元异生速度加快，增加糖原的储存，抑制葡萄糖的氧化磷酸化，同时对其他升糖激素具有“允许”作用，进而产生胰岛素抵抗的作用，减少葡萄糖在外周组织的摄取及利用，使血糖浓度升高。PEG-ASP引发的继发性高糖一般为一过性，也可导致药物性糖尿病，严重的有发生酮症酸中毒的危险，使患者生命受到严重威胁。既往有糖尿病病史或有家族史的患者发生率[14]高，BMI指数高的患者高血糖发生率亦相对增高。因此在应用PEG-ASP期间严密检测血糖是十分必要的，当血糖出现异常时应及时应用药物及调节饮食干预。20 中国医科大学硕士学位论文参考文献[1]闫红，何莉.培门冬酶治疗儿童急性淋巴细胞白血病研究进展[J]．实用药物与临床，2014,18（8）：1056-1059．[2]BergSL,BalisFM,McCullyCL,GodwinKS，etal．PharmacokineticsofPEG-L-asparaginaseandplasmaandcerebrospinalfluidL-asparagineconcentrationsintherhesusmonkey［Ｊ］．CancerChemotherPharmacol.1993;32(4)：310-4．[3]张青艳，陈智超，赵阿兰，等急性白血病患者凝血功能异常的临床研究[J]．山东医药，2013，53（17）：28-30．[4]刘芳，万扬，常丽贤，等.培门冬酶有道治疗儿童出发急性淋巴细胞白血病的疗效观察[J]．中华儿科杂志，2014,52（3）：215-217．[5]RaetzEA，SalzerWL.TolerabilityandefficacyofL-asparaginasetherapyinpediatricpatientswithacutelymphoblasticleukemia[J]．JPediatricHematolOncol,2010,32（7）：554-563.[6]谢淑陪陪额，梁昌达，钟小红，等．培门冬酶与左旋门冬酰胺酶在儿童急性淋巴细胞白血病诱导化疗中毒副作用和疗效分析[J].中国医疗前沿，2013，8（15）：60-61．[7]罗长缨，何映谊，等．左旋门冬酰胺酶抗白血病作用与胞周Ａｓｎ水平的关系［Ｊ］．中国当代儿科杂志，2010，12(7)：557-561．[8]AlvarezOA,ZimmermanG．Pegaspargase-inducedpancreatitis［Ｊ］．MedPediatrOncol.2000，34(3)：200-5．[9]中华医学会儿科学分会血液学组，儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第四次修订）[J]．中华儿科杂志，2014，9（52）：641-644.[10]李颖,宪莹,苏庸春,等.培门冬酶在儿童急性淋巴细胞白血病临床应用中的安全性评估[J]．中国小儿血液与肿瘤杂志，2012,17（4）：157-160．[11]郝琎琎，邱奕宁，金润铭，等培门冬酶对急性淋巴细胞白血病患儿肝脏毒性的临床研究［Ｊ］．中国医学前沿杂志（电子版），2015,(7)[12]NeilVyas，RafaelChingCompanioni，MelikTiba，etal．PegaspargaseInducedHypertriglyceridemiaResultinginSevereFatalPancreatitis［Ｊ］．Publishedonline2015Nov29.doi:10.1155/2015/753062[13]RobersonJR，RajuS，ShelsoJ，etal．Diabeticketoacidosis21 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