逐瘀止痛颗粒治疗子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）64例临床研究

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(ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine)（临床医学院）二○一七届硕士研究生学位论文逐瘀止痛颗粒治疗子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）64例临床研究TheClinicalstudyonthetreatmentof64casesofmoderateandseveredysmenorrhea(qistagnationandbloodstasistype)ofadenomyosisbyzhuyuzhitongGranule研究生姓名：周祖琴指导教师：谢萍教授学科专业：中医妇科二○一七年五月 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文学位论文逐瘀止痛颗粒治疗子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）64例临床研究TheClinicalstudyonthetreatmentof64casesofmoderateandseveredysmenorrhea(qistagnationandbloodstasistype)ofadenomyosisbyzhuyuzhitongGranule周祖琴指导教师姓名：谢萍教授/主任医师申请学位级别：硕士专业名称：中医妇科学论文提交时间：2017年4月论文答辩时间：2017年5月二○一七年五月 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文中文摘要目的：本课题通过临床研究对逐瘀止痛颗粒治疗子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）64例的疗效及安全性进行客观评价，为逐瘀止痛颗粒用于子宫腺肌病中重度痛经临床治疗的有效性及安全性提供客观依据。方法：(1)分组：收集2015年1月-2016年1月成都中医药大学附属医院（四川省中医院）妇科门诊部符合纳入标准病例共68例，采用随机、阳性药物平行对照设计，分为2组。(2)服药方法：治疗组服用逐瘀止痛颗粒，1日2次，每次1格，饭后半小时服用，经期不停药；治疗期间严格避孕。对照组服用丹莪妇康煎膏，每次10g即2勺，一日三次，饭前或饭后半小时服用，经期不停药，治疗期间严格避孕。治疗组与对照组均按上述方法连续服药3个月经周期。(3)观察指标：两组治疗前后分别采集患者VAS评分、痛经持续时间、痛经程度积分、中医证候积分及中医各个症状疗效；B超检查子宫体积；以及血常规、尿常规、白带常规、肝肾功能、心电图。(4)统计学方法：采用SPSS21.0统计分析软件来进行处理，根据数值变量的性质选择统计方法。结果：（1）治疗组与对照组治疗前后痛经VAS评分组内比较，差异具有统计学意义（P<0.05）；治疗组与对照组治疗后痛经VAS评分组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）。（2）治疗组与对照组治疗前后痛经持续时间组内比较，差异具有显著统计学意义（P<0.01）；治疗组与对照组治疗后痛经持续时间组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）。（3）治疗组与对照组治疗前后痛经程度积分组内比较，差异具有统计学意义（P<0.05）；治疗组与对照组治疗后痛经程度积分组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）。两组在痛经程度疗效比较，治疗组总有效率为97%，对照组总有1 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文效率为87%，治疗组与对照组相比，差异具有统计学意义（P<0.05）。（4）治疗组与对照组治疗前后中医证候积分组内比较，差异具有统计学意义（P<0.05）；治疗组与对照组治疗后中医证候积分组间比较，差异有统计学意义（P<0.01）。对两组患者治疗后经期小腹痛、疼痛持续时间、月经量、月经色质、烦躁易怒、乳房胀痛分别经统计学分析，差异具有统计学意义（P<0.05）。两组服药结束后，治疗组临床痊愈率为18%，显效率为45%，对照组临床痊愈率为7%，显效率为35%。治疗组与对照组的中医证候疗效总有效率分别为100.00%和84%。两组中医证候疗效比较，差异有统计学意义（P<0.05）。（5）治疗组与对照组治疗前后子宫体积组内比较，差异具有统计学意义（P<0.01）；治疗组与对照组治疗后子宫体积组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。（6）治疗组治与对照组疗前后妇科检查组内比较，差异具有显著统计学意义（P<0.01）；治疗组与对照组治疗后妇科检查组间比较，差异有统计学意义（P<0.01）。（7）两组综合疗效比较，治疗组的总有效率94%，对照组的总有效率81%，治疗组与对照组进行组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）。（8）治疗组与对照组药物均未出现明显不良反应。结论：（1）逐瘀止痛颗粒具有降低子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）患者的疼痛程度、缩短疼痛持续时间和改善中医证候的作用，其疗效可能优于丹莪妇康煎膏。。（2）逐瘀止痛颗粒可能通过缩小子宫腺肌瘤的瘤体和子宫肌层异位病灶起到缩小子宫体积和缓解盆腔疼痛的作用。（3）逐瘀止痛颗粒治疗子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）临床运用安全可靠，可在临床推广使用。关键词：子宫腺肌病；逐瘀止痛颗粒；痛经。2 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文AbstractObjective:Throughclinicalresearch，ThistopiconpainZhuyuGranuleinthetreatmentofadenomyosiswithdysmenorrhea(qistagnationandbloodstasistype)andevaluateobjectivelytheefficacyandsafetyof64cases，asZhuyuparticlesforanalgesicefficacyandsafetyofadenomyosisdysmenorrheaclinicaltreatmenttoprovideobjectivebasisfor.Methods:(1)Methods:Thetestmethodofrandomized，positivedrugcontrol，collectionoftreatmentgroupandcontrolgroupbeforeandaftertreatment，VASscore，duration，degreeofdysmenorrheadysmenorrheascore，TCMsyndromescore，uterinevolume，serumCA125，andthedatawereanalyzedbyusingrelevantstatisticalmethods，analysisandevaluationofclinicalefficacyandsafetyofZhuyupaingranuletreatmentofqistagnationandbloodstasisinseveredysmenorrheainadenomyosis.(2)Group:CollectedinJanuary2015-2016intheAffiliatedHospitalofChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine(SichuanProvincialHospitaloftraditionalChineseMedicine)Departmentofgynaecologyoutpatientdepartmentinlinewiththeinclusioncriteria68caseswererandomlydividedinto2groups，thetreatmentgroupof34cases，thecontrolgroupof34cases.(3)Medicationmethod:Thetreatmentgroupwastreatedwithbloodstasisandanalgesicparticles，menstrualperiod，1，2times，eachtime1，afterhalfanhourtotakemeals;strictcontraceptionduringtreatment.ThecontrolgrouptakingDan-E-Fu-Kangdecoction，10geachtime2spoon，threetimesaday，halfanhourbeforeoraftermealstakingmenstrualwithdrawal.Strictcontraceptionduringtreatment.Thetreatmentgroupandthecontrolgroupweretreatedwiththeabovemethodfor3menstrualcycles.(4)Observationindex:Beforeandaftertreatmentwerecollectedinpatientswith3 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文VASscore，duration，degreeofdysmenorrheadysmenorrheascore，TCMsyndromescoreandTCMsymptomsofvariouscurativeeffect;Ultrasonographyobservationofuterinevolume;serumCA-125level;thesubjectsweremonitoredbeforeandaftertreatment，bloodandurineroutine，leucorrhearoutine，liverandkidneyfunction，ECGchanges.Results:(1)ThetreatmentgroupandthecontrolgroupbeforeandaftertreatmentofdysmenorrheaVASscorecomparisongroup，thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05);thetreatmentgroupcomparedwiththecontrolgroupaftertreatmentofdysmenorrheaVASscoresbetweengroups，thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).(2)Thetreatmentgroupandthecontrolgroupbeforeandaftertreatmentofdysmenorrheadurationwithinthegroups，thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.01);thetreatmentgroupcomparedwiththecontrolgroupaftertreatmentofdysmenorrheadurationbetweengroups，thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).(3)Thetreatmentgroupandcontrolgroupbeforeandaftertreatment，thedegreeofdysmenorrheascorecomparisoninthegroup，thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05);thetreatmentgroupandcontrolgroupaftertreatment，thedegreeofdysmenorrheascoreswerecomparedbetweengroups，thedifferencewasnotstatisticallysignificant(P>0.05).Thetwogroupswerecomparedinthetreatmentofdysmenorrhea，thetotaleffectiverateofthetreatmentgroupwas91%，thetotaleffectiverateofthecontrolgroupwas87%，thedifferencebetweenthetreatmentgroupandthecontrolgroupwasstatisticallysignificant(P<0.05).(4)ThetreatmentgroupandthecontrolgroupbeforeandaftertreatmentofTCMsyndromeintegralcomparisoninthegroup，thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05);thetreatmentgroupcomparedwiththecontrolgroupaftertreatmentofTCMsyndromeintegralbetweengroups，thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.01).Twogroupsofpatientsaftertreatmentofsmallabdominalpain，4 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文durationofpain，menstrualvolume，menstrualcolor，irritability，breastpainwereanalyzedbyRidit，thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Twogroupsaftertheendoftreatment，theclinicalcurerateofthetreatmentgroupwas18%，theeffectiveratewassignificantlyhigherthanthatofthecontrolgroup，theclinicalcureratewas7%，theeffectiveratewasabout35%.Thetotaleffectiverateoftreatmentgroupandcontrolgroupwere100%and84%，respectively.TwogroupsofTCMsyndromecurativeeffectcomparison，thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).(5)Thetreatmentgroupandthecontrolgroupbeforeandaftertreatmentintheuterinevolumegroup，thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.01);thetreatmentgroupandthecontrolgroupaftertreatmentofuterinevolumegroup，thedifferencewasnotstatisticallysignificant(P>0.05).(6)Treatmentgroupandcontrolgroupbeforeandafterthetreatmentofgynecologicalexaminationwithinthegroups，thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.01);thetreatmentgroupcomparedwiththecontrolgroupaftertreatmentofgynecologicalexaminationbetweengroups，thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.01).(7)Comparisonofthetwogroups，thetotaleffectiverateofthetreatmentgroupwas94%，thetotaleffectiverateofthecontrolgroupwas81%，thetreatmentgroupandthecontrolgroupwerecompared，thedifferencewasstatisticallysignificant(p<0.05).(8)Theresultsshowedthatboththetreatmentgroupandthecontrolgroupweresafeandreliable.Conclusion:(1)ZhuyuZhitonggranulecanreduceadenomyosisdysmenorrheapain，TCMsyndromescoreandshortenthedurationofpain，itsefficacyissuperiortoDaneFukangdecoction.(2)ZhuyuZhitonggranulecannarrowtheuterinevolumeinpatientswithmoderateandseveredysmenorrhea.5 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文(3)ZhuyuZhitonggranulecanrelievepainonpatientswithgynecologicalexaminationinpatientswithmoderateandseveredysmenorrheaofadenomyosis.(4)itissafeandreliableinclinicalapplication，andnoadversereactionwasfound.Keywords:ZhuyuZhitonggranule;Danefukangdecoction;theuterineadenomyosis;dysmenorrhea.6 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文目录中文摘要.............................................................................................................................................1Abstract................................................................................................................................................3目录...............................................................................................................................................7引言...................................................................................................................................................10理论研究...........................................................................................................................................121中医学对子宫腺肌病痛经的的认识....................................................................................122西医对于子宫腺肌病痛经的认识.......................................................................................133逐瘀止痛法治疗气滞血瘀型子宫腺肌病中重度痛经的立法依据...................................154逐瘀止痛汤的组方分析........................................................................................................165丹莪妇康煎膏治疗本病的机理探讨....................................................................................206对痛经作用机理的分析........................................................................................................216.1镇痛.............................................................................................................................216.2改善血液流变学，抗血小板聚集............................................................................226.3抗炎.............................................................................................................................226.4增强免疫.....................................................................................................................23临床研究...........................................................................................................................................241临床资料................................................................................................................................241.1病例来源.....................................................................................................................241.2诊断标准.....................................................................................................................241.3纳入标准.....................................................................................................................251.4排除标准.....................................................................................................................251.5剔除和脱落标准.........................................................................................................252研究方法................................................................................................................................262.1试验方法.....................................................................................................................262.2治疗方法.....................................................................................................................262.3观察项目.....................................................................................................................272.4观测方法.....................................................................................................................282.5疗效判定标准.............................................................................................................322.6安全性评价标准.........................................................................................................332.7数据处理....................................................................................................................333研究结果................................................................................................................................343.1一般资料.....................................................................................................................343.2两组治疗前相关情况比较.........................................................................................353.3临床疗效比较.............................................................................................................363.4安全性观察.................................................................................................................404讨论.......................................................................................................................................404.1逐瘀止痛颗粒改善子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）患者疼痛方面的疗效分析...................................................................................................................................404.2逐瘀止痛颗粒改善子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）患者中医临床证候和体征的的疗效分析...........................................................................................................424.3逐瘀止痛颗粒缩小子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）患者子宫体积的疗效分析...................................................................................................................................437 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文4.4逐瘀止痛颗粒治疗子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）的安全性分析........44结论.............................................................................................................................................45问题与展望.......................................................................................................................................46参考文献...........................................................................................................................................47致谢...............................................................................................................................................53附录一：综述.................................................................................................................................54附录二：病例观察表.......................................................................................................................71附录三：在读期间公开发表的学术论文、专著..........................................................................87附录四：申明...................................................................................................................................888 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文缩略语表缩写中文全称英文全称AM子宫腺肌病adenomyosisE2雌二醇estroneP孕激素progestationalGNRH-α促性腺激素释放激素类Gonadotropinreleasinghormoneanalogue似物CA125癌抗原125Cancerantigen125AST门冬氨酸氨基转移酶AspartateaminotransferaseALT丙氨酸氨基转移酶AlaninetransaminaseBUN尿素氮BloodureanitrogenCr肌酐Creatinine9 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文引言子宫腺肌病（AM，adenomyosis）是子宫内膜腺体及间质细胞侵入子宫肌层并生长，伴有周围子宫平滑肌细胞增生、肥大及炎性细胞浸润为主要病理表现的疾病，临床上以进行性痛经、子宫增大、月经量多为主；本病多发生于生育年龄女性，并逐渐年轻化[1]，常合并内异症及子宫肌瘤。研究表明子宫腺肌病痛经发生率高达64.8%-77.8％[2]；逐渐加重的痛经常是迫使患者就诊的最主要原因。研究表明，多次人工流产、多次妊娠及分娩、反复宫腔操作、慢性子宫内膜炎症、长期痛经患者等造成子宫内膜的基底层受损，从而子宫内膜腺体及间质细胞侵入子宫肌层弥漫性生长[3]。目前认为子宫腺肌病痛经的发病机理与神经内分泌因素[4]~[5]、炎性因子刺激[6]、前列腺素生成增多及免疫因素[7]等导致子宫平滑肌及血管收缩增强，使子宫组织缺血缺氧状态而出现痛经。西医目前治疗主要根据个体化需求制定治疗方案，对于轻度AM的患者，一般采用期待疗法，不予以药物治疗；对于中重度子宫腺肌病痛经的患者，有手术指征的AM患者采取手术治疗；有生育要求和不愿意接受手术治疗的AM患者，使用药物治疗如促性腺激素释放激素激动剂、孕三烯酮、非甾体类抗炎药、口服避孕药、米非司酮等，宫内放置曼月乐环，高强度聚焦超声，介入治疗等。西医治疗子宫腺肌病痛经疗效肯定，但停药后痛经症状易复发，且治疗过程中存在引起药物性肝肾损伤、雌激素低下、一部分患者有阴道不规则出血症状及手术风险相对较高等[8]~[10]。“子宫腺肌病”是西医病名，中医文献中无此病名，现代医家根据其发病机理和临床证候将其归类于“痛经”、“癥瘕”、“月经过多”、“不孕”等疾病范畴，临床上常以“痛经”为主根据中医辨证论治。宋.陈自明《妇人大全良方.妇人腹中瘀血方论第十》云：“夫妇人腹中瘀血者，由月经否涩不通，或产后余秽未尽，因而乘风取凉，为风冷所乘，血得冷则成瘀血也，瘀久不消而变成积聚癥瘕也。”中医认为子宫腺肌病痛经的发病机理为瘀血阻滞胞宫，“血瘀”为病理基础，夹气滞、寒凝、湿热、气虚等证；以实证为主，胞宫为瘀血所阻，气血秽浊之物不得外达，壅于胞宫，不通则痛，久成癥瘕；治疗当以活血化瘀，逐瘀止痛为主。常用方药有通瘀煎、琥珀散、少腹逐瘀汤、血竭散、失笑散等，或加减用之，或合方用之，变化万千，不拘泥于一格，调治活法。中医药治疗子宫腺10 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文肌病痛经的研究取得了一定的进展，探索出许多新思路、新方法，如中药内服、中药内服法结合外治法、中医药周期疗法、中西医结合治疗等，为中医药治疗子宫腺肌病痛经开辟了新的治疗方法和思路，获得了良好的临床疗效。中医治疗以整体观念和辨证论治为总则，病证结合，标本同治，其疗效稳定，无明显毒副作用，易于为患者接受。导师纵览医籍，研习经典，对于《妇科心法要诀》中论述妇人痛经“痛在经前气血凝，气滞腹胀血滞痛”、“血凝碍气疼过胀，《本事》琥珀散最良，棱莪丹桂延乌药，寄奴当归芍地黄”进行研究发现这与子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）的中医发病机理和临床表现有契合之处，结合长期的临床实践经验，总结出子宫腺肌病痛经患者多以中重度痛经为主，提出“逐瘀止痛”的治疗法则，自拟逐瘀止痛颗粒治疗子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）临床疗效显著，服用方便，便于携带，无不良反应；但尚缺乏临床研究的依据。本研究拟通过随机、阳性药物对照的研究方法，通过临床研究客观评价逐瘀止痛颗粒治疗子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）的临床疗效及安全性，为逐瘀止痛颗粒用于子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）临床治疗的有效性及安全性提供客观依据。11 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文理论研究1中医学对子宫腺肌病痛经的的认识中医文献中没有“子宫腺肌病”病名，根据临床表现可将其归于中医学“痛经”、“癥瘕”、“月经过多”、“不孕”等疾病范畴，临床上常以“痛经”为主诉就诊患者最繁，痛经亦为子宫腺肌病最主要的临床表现。中医古代文献有关子宫腺肌病痛经的论述主要存在于“腹痛”、“心腹痛”、“痛经”等相关论述当中；宋陈自明《妇人大全良方.妇人腹中瘀血方论第十》云：“夫妇人腹中瘀血者，由月经否塞不通，或产后余秽未尽，因而乘风取凉，为风冷所乘，血得冷则成瘀血也，瘀血不消而变成积聚癥瘕也。”隋代《诸病源候论卷之三十七.妇人杂病诸候一》首次提出了“妇人月水来腹痛”病名，清代徐大椿的《女科指要》出现“痛经”这一病名。历代医家对痛经的病因病机有详细的探讨和总结。《诸病源候论》阐述痛经发生的病因为“体虚，受风冷”导致冲任二脉受损；《圣济总录》云：“室女月水来腹痛者，以天癸乍至，荣卫未和，心神不宁，间为寒气所客，其血与气两不流利，致令月水结搏于脐腹间，刺疼痛”，提出了妇人腹痛由“寒气所客”；明《简明医彀》有言：“或行经时，手掬水浆，口食生冷，留阻败血”，指出经行感寒饮冷导致败血阻滞而腹痛的病机；清.郑璇《女科指南》：“多忧、思、忿、怒。优思过度则气凝，气凝则血亦凝；忿怒已甚则气结，气结则血亦结，气血凝结则濯而不流”，指素体肝郁，气血凝滞，导致经血运行不畅，不通则痛。《景岳全书.妇人规》云：“经行腹痛，证有虚实。实者或因寒滞，或因血滞，或因气滞，或因热滞；虚者有因血虚，有因气虚。然实痛者，多痛于未行之前，经通而痛自减；虚痛者，于既行之后，血去而痛未止，或血去而痛益甚；大都可按、可揉者为虚；拒按、拒揉者为实。有滞无滞，于此可察。”该书较为全面的阐述了经行腹痛证有虚实，实证有寒滞、血滞、气滞、热滞之分，虚证有血虚、气虚之分；实证痛经多见于未行经之前，月经通畅后疼痛减轻，虚证痛经多发生于经来之后，血净痛止；实证拒按拒揉，虚证喜揉喜按。《傅青主女科》指出风寒湿浊之邪、肝郁化火和肝肾亏虚导致痛经的。《妇人大全良方》：“若经道不通，绕脐寒疝痛彻，其脉沉紧，此由寒气客于血室，血凝不行，结积血为气所冲，新血与故血相搏，所以发痛……琥珀散治妇人月经壅滞，每发心腹脐掣痛不可12 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文忍……”，提出用琥珀散（三棱、莪术、丹皮、官桂、延胡索、乌药、刘寄奴、当归、赤芍、生地黄）治疗经行腹痛。夏老[11]认为本病多因正气亏虚，外感六淫，产后失养，或七情内伤，金刃伤胞导致余血浊液积聚于胞宫，流注于脏腑经络，气血乖逆，血不行常道，阻滞冲任，不通则痛；病情随月经周期之变化而变化，故肾虚瘀结为子宫腺肌病痛经的发病机理，治疗应循周期而治，强调注重周期疗法，经后期滋阴养血，化瘀消癥，经间期补肾益气，活血消癥，经前期补肾助阳，化瘀消癥，经期温经暖宫活血化瘀为主。肖老[12]认为子宫腺肌病痛经的患者主要病因为经期、术后、产后摄生不慎；或外感寒邪，气血经脉凝滞；其发病机理为肾阳不足，寒凝血瘀，临证治疗中医为主，辨证与辨病相结合，灵活运用周期疗法，温通并用，补消结合，经前、经期温经活血止痛，兼温肾助阳;经后期温肾助阳，兼散结消癥。综上所述，子宫腺肌病痛经亦由外感风寒湿邪，七情内伤等导致气血运行不畅，或因气血亏虚，脏腑功能受损导致气血亏虚，脏腑失养，气血运化失常；二者致瘀血阻滞胞宫冲任，秽浊之物不得外达，壅于胞宫，不通则痛，久则血结而成癥瘕；“血瘀”为病机之关键，夹气滞、寒凝、湿热、脏腑气血阴阳亏虚等证；子宫腺肌病痛经多发生于经前一周，位于下腹正中，疼痛固定不移[13]。《妇人规》云：“实痛者，多痛于未行之前，经通而痛自止……拒按、拒揉者为实”。故子宫腺肌病痛经多以实证为主，虚实夹杂；治疗当以活血化瘀，逐瘀止痛为主，辅以行气散寒、清热利湿以及补益脏腑之气血，调和阴阳。常用方药有通瘀煎、琥珀散、少腹逐瘀汤、血竭散、失笑散等。2西医对于子宫腺肌病痛经的认识子宫腺肌病是由于子宫内膜及腺体细胞向肌层良性浸润并弥漫性生长导致的良性子宫疾病，痛经是其主要临床表现之一，也是促使患者就诊的主要原因。陈滢、王晶等通过对子宫腺肌病133例患者的临床治疗和病理资料进行回顾性研究分析结果显示子宫腺肌病痛经患者多有腺体浸润及浸润内膜出血，存在多个异位内膜小岛，外周血雌激素水平增高，且痛经与腺体浸润程度、浸润内膜出血、异位内膜小岛数量等呈正相关，而与子宫大小及外周血孕激素水平无关[14]。研究表明，多次人工流产、多次妊娠及分娩、反复宫腔操作、慢性子宫内膜炎症、长期痛经患者等造成子宫内膜的基底层受损，从而子宫内膜腺体及间质细胞侵入子13 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文宫肌层弥漫性生长[15]。子宫腺肌病发病机制主要与高水平雌孕激素刺激、基底内膜腺体内陷、细胞凋亡、血管生成、免疫功能失调、遗传等因素有关[14]。子宫腺肌病痛经是在子宫腺肌病的病理基础上发生的，研究表明[16]中央型痛经是子宫腺肌症患者典型的痛经类型，小部分患者以外周型痛经为主。中央型痛经主要由神经内分泌性因素直接激发子宫平滑肌痉挛性收缩，炎性因子及化学递质间接刺激子宫神经末梢等引发痛觉反应，运用非甾体消炎药及骶前神经切除治疗该类痛经有一定疗效。外周型痛经可能与子宫腺肌病合并有其他盆腔邻近器官病理改变有关，如附件或腹膜的炎性粘连等，此类痛经涉及盆腹腔器官和腹膜复杂的痛觉传导，患者主要表现为放射性或牵涉性疼痛，非甾体消炎药及骶前神经切除治疗疗效不明显。现代研究中关于子宫腺肌病疼痛机理的研究有：(1)、神经内分泌性因素致痛经神经内分泌性途径主要由垂体后叶素及其衍生物(如血管加压素及缩宫素等)引起子宫血管及平滑肌细胞收缩，导致局部缺血缺氧，酸性产物堆积并作为外周致痛因子，激活钠离子通道磷酸化，使感受器兴奋增强，或某些沉默性伤害感受器的激活，再或某些低阈值机械感受器的损伤，最终致敏初级传入神经，从而引起初级传入神经纤维离子通道表达异常，外周敏感化引起痛觉过敏及痛经[17]。研究表明，缩宫素受体在子宫腺肌症异位病灶中表达增加，且与痛经程度呈正相关[18][19]。OTR是一种典型的G蛋白偶联受体，在正常的子宫内膜层及肌层中均有表达。在子宫内膜腺上皮细胞中，OT通过与OTR结合，诱导内膜上皮细胞产生PGF2a，PGF2a是伤害感受器及疼痛介质的共激活剂，可通过自分泌或旁分泌的形式促进PGE2及自身的分泌[20]，且两者均可上调COX-2的表达[21]，而COX-2又可进一步促进PGE2的高表达，导致痛经。子宫腺肌症痛经患者血管加压素血浆水平升高引起子宫肌层活动过度和血流量减少，从而导致痛经[22]。(2)、炎性因子致痛经促炎性细胞因子/炎性细胞因子作为化学递质可刺激子宫收缩引发痛经。免疫细胞产生肿瘤坏死因子、趋化因子等致痛因子，外周神经利用L-谷氨酸、P物质、降钙素基因相关肽作为神经递质，致敏初级传入神经，引起初级传入神经纤维离子通道表达异常，从而使伤害性感觉神经元对传入的刺激敏感性增加，最终引起痛觉过敏及痛经[23]。(3)、前列腺素致痛经子宫腺肌病异位内膜14 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文TRPV1表达增强引起环加氧酶2的释放，可导致痛经；前列腺素E2和前列腺素I2促进TRPV1（瞬时受体电位辣椒素1型）活化，亦可导致炎性疼痛和(或)子宫腺肌病痛经[24]。异位内膜也能像正常内膜一样产生PGF2a，一方面，子宫平滑肌受PGF2a激惹过强收缩，血管挛缩，造成子宫缺血、乏氧状态而出现痛经；另一方面，炎性组织中环氧化酶被激活，促进局部PGF2a产生增多，提高伤害性感受器的敏感性，导致痛觉过敏。（4）、子宫腺肌病痛经还与体内SLIT/ROBO1免疫反应增强有关[25]。SLIT是一种分泌糖蛋白，SLIT在子宫腺肌症异位内膜中表达水平显著升高，ROBO1免疫反应与微血管密度水平于在位内膜、异位内膜中均升高[26]。子宫腺肌症中SLIT/ROBO1介导促进病灶内血管生成，以确保异位内膜的血液供应，促进其侵袭子宫肌层，从而加重痛经。子宫腺肌病痛经的模式分析。常红晶[27]等通过回顾性分析213例中重度痛经病人的发病因素，研究结果表明子宫腺肌病占62.4%，表明子宫腺肌病是中重度痛经重要的临床发病因素。综上所述，子宫腺肌病主要多次人工流产、多次妊娠及分娩、反复宫腔操作、慢性子宫内膜炎症、长期痛经等造成子宫内膜的基底层受损，从而子宫内膜腺体及间质细胞侵入子宫肌层弥漫性生长导致。目前认为子宫腺肌病痛经的发病机理与神经内分泌因素、炎性因子刺激、前列腺素生成增多及免疫因素等导致子宫平滑肌及血管收缩增强，使子宫组织属于缺血缺氧状态而出现痛经。3逐瘀止痛法治疗气滞血瘀型子宫腺肌病中重度痛经的立法依据《妇科心法要诀》：“……痛在经前气血凝，气滞腹胀血滞痛”、“血凝碍气疼过胀，《本事》琥珀散最良，棱莪丹桂延乌药，寄奴当归芍地黄。”指出气滞痛经主要临床表现为腹胀，血滞痛经的主要临床表现为疼痛；提出血滞阻碍气行，腹痛甚于腹胀，方用琥珀散破血通经止痛，药有三棱、莪术、丹皮、官桂、延胡索、乌药、刘寄奴、当归、赤芍、生地黄之属。子宫腺肌病痛经的病机之关键为“血瘀”，活血化瘀药为处方潜药基本构成，即“血实者宜决之”（《素问·阴阳应象大论》）。导师谢萍教授根据多年临床经验，结合子宫腺肌病痛经的病因病机特点，依据《妇人规》“血滞痛经，经通而痛自减”及《素问·阴阳应象大15 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文论》“血实者宜决之”的理论提出“逐瘀止痛”的治疗法则。逐瘀止痛法治疗本病是通过破逐胞宫瘀血而达到瘀去痛自减的治疗目的。妇人以血为主，以血为用；因外感风寒湿邪，七情内伤等导致气血运行不畅，或因气血亏虚，脏腑功能受损导致气血亏虚，脏腑失养，气血运化失常；二者致瘀血阻滞胞宫冲任，“血瘀”为病机之关键，夹气滞、寒凝、湿热、脏腑气血阴阳亏虚等证，以实证为主；胞宫为瘀血所阻，气血秽浊之物不得外达，壅于胞宫，阻滞气机，不通则痛，久则血结而成癥瘕；治疗当以活血化瘀，逐瘀止痛为主，辅以行气散寒、清热利湿以及补益脏腑之气血，调和阴阳。《妇人规》：“经行腹痛，证有虚实。实者……或因血滞，……然实痛者，多痛于未行之前，经通而痛自减……拒按、拒揉者为实。有滞无滞，于此可察。”滞，即凝滞，不流通之意。《说文解字》云：滞，凝也。血滞，即血液凝滞之意。血液凝滞不通，以疼痛为主，“血为气之母”，血滞阻碍气行，导致腹部胀痛。《素问·痺论》又曰：“痛而闭不通矣。”张璐云:“诸痛为实，痛随利减。”故治疗血滞痛经，以逐瘀通经为主。4逐瘀止痛汤的组方分析导师结合多年的临床经验，根据《妇人规》“血滞痛经，经通而痛自减”及《素问·阴阳应象大论》“血实者宜决之”的理论提出逐瘀止痛的治疗法则，结合辨证论治思想，根据经方化裁而拟逐瘀止痛颗粒治疗子宫腺肌病痛经（气滞血瘀型）患者，在中重度痛经患者中效果明显，方药有生蒲黄，炒五灵脂，三棱，莪术，川楝子，玄胡，熟军，炮姜炭，竹叶柴胡等。各药物具体性味功效如下：没药为橄榄科灌木或乔木没药树茎干皮部渗出的树脂。味苦辛平。归经于心肝脾。主要功效为活血散瘀止痛，消肿生肌。临床常与乳香相须为用，用于治疗瘀血阻滞之心腹诸痛证。《图经本草》云：“没药末一钱，酒服便止。治妇人腹痛，内伤刺。”现代研究表明没药的挥发油和醇提物+挥发油对实验小鼠有明显的镇痛作用，醇提物+挥发油的镇痛效应比单纯挥发油强，说明醇提物可增强挥发油的镇痛作用[28]。研究发现没药提取物G大剂量应用时能够使组织中的Ca+量减少，从而降低细胞内Ca+浓度，抑制血管和子宫肌肉组织的收缩而缓解痛经症状[29]。16 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文蒲黄为香蒲科植物水烛香蒲、东方香蒲、长苞香蒲、狭叶香蒲或同属植物的干燥花粉。蒲黄首记载于《神农本草经》，有生蒲黄和炒蒲黄之分。味甘、微辛，性平，主要归经于心肝二经；有化瘀、止血、利尿之功效。多用于瘀血所致的胸腹疼痛、经闭疼痛等病证，《本草正义》：“蒲黄，专入血分，以治香之气，兼行气分，故能导瘀结而治气血凝滞之病。”现代药理研究蒲黄化学成分有黄酮类、甾类、氨基酸类、多糖类及其他成分组成，具有镇痛、促进血液循环、抗炎、增强免疫力等作用。蒲黄中总黄酮能明显抗血小板聚集，是活血化瘀的有效成分[30]。葛锋等[31]将小白鼠分成三组给腹腔分别注射蒲黄的溶液、吗啡、生理盐水，半小时后分别注射酒石酸锑钾，用扭体法和热板法测定蒲黄溶液对疼痛的抑制率，研究结果表明蒲黄具有镇痛作用并且比吗啡更长久。五灵脂为鼯鼠科动物复齿鼯鼠的干燥粪便。常醋炙用。味苦甘，性温，归肝脾经，具有化瘀止痛，活血止痛之功效，常用于瘀血导致的心绞痛、痛经等症。《本草经疏》：“五灵脂，其功长于破血行血，故凡瘀血停滞作痛……血滞经脉，气不得行，攻次疼痛等证，在所必用。”药理研究表明五灵脂可抑制血小板聚傷，降低全血粘度，增强机体免疫能力。周卫等运用大鼠急性血瘀模型、兔体外血小板聚集和凝血时间等评价指标研究蒲黄-五灵脂药对的提取物对血清流变学的影响，结果表明两种药物的提取物均能改善大鼠急性血瘀模型的全血黏度、血浆黏度等病理特征[32]。玄胡为罂粟科多年生草本延胡索的干燥块茎。味辛苦，性温，归心肝脾三经；具有活血止痛行气的功效。《本草纲目》：“延胡索，能行血中气滞，气中血滞，故专治一身上下诸痛。”现代药理研究表明延胡索中含延胡索甲、乙、丙素等多种生物碱；具镇痛、抗炎、改善循环等作用[33]。张先洪等[34]通过不同的致痛、致炎模型来观察延胡索不同炮制品的镇痛、抗炎药理作用，运用热板法和扭体法，观察延胡索不同炮制品作用于实验小鼠后的镇痛作用；并用耳肿法和毛细血管通透性两种法观察其抗炎作用，结果表明延胡索醋制后镇痛效果最优。徐长卿为萝藦科多年生草本植物徐长卿的干燥根及根茎。味辛，性温，归肝胃经；具有祛风止痛，活血通络，止痒。现代药理研究表明徐长卿的主要活性成分为丹皮酚；研究表明丹皮酚具有镇痛、镇静、解热、抗炎、抗过敏和免疫调节17 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文等药理生理活性[35]。何永恒等通过实验研究发现徐长卿微米粉末对小鼠热板法、扭体法动物模型具有明显的镇痛作用，其机制可能与降低血清中PGE2有关[36].许青松等通过动物实验研究表明徐长卿具有一定的抗炎镇痛作用，黄酮类化合物的抗炎、镇痛机理与钙离子拮抗有关[37]。莪术为姜科植物蓬莪术、广西莪术或者温郁金的干燥块茎。常生用或者醋制用。味辛苦，性温，归经于肝脾，具有破血行气、消积止痛的功效。《药性论》云：“治女子血气心痛”及《日华子本草》“通月经，消瘀血”。现代医学研究，莪术提取物的药理作用有抗炎镇痛、抗肿瘤、抗病毒等。现代药理研究显示莪术[38]炮制后有抗血小板聚集，调节血液流变学的作用。三棱主要来源于黑三棱科植物黑三棱的干燥块茎。味辛、苦，性平，归肝脾经，功效破血行气、消积止痛，用于瘀血痛经、癥瘕积聚。现代药理研究表明三棱具有抗肿瘤、抗血栓、抑制血小板聚集和镇痛等多种药理活性[39]。陆兔林等[40]通过研究发现醋炙三棱的提取物镇痛效果强而且持久。邱鲁婴等[41]采用化学刺激、热刺激实验方法三棱总黄酮进行镇痛作用研究表明:三棱总黄酮具显著的镇痛作用。竹叶柴胡为伞形科柴胡一年生或多年生草本植物，四川多见。味苦，性微寒，归肝胆经，具有和解表里、疏肝解郁之功效，用于治疗外感发热、寒热往来、口苦头痛目眩、月经病等病症。现代药理学研究表明柴胡具有解热镇痛、抗炎、抗菌抗病毒、保肝、抗肿瘤、免疫调节等功效。杨辉等[42]运用热板法和扭体法两种实验方法研究竹叶柴胡、北柴胡水提物和醇提物的镇痛效果，结果表明两种柴胡的水提物均能增加小鼠对疼痛的耐受性，且有剂量关系。川楝子为楝科落叶乔木川楝的干燥果实。主产于川渝地区。常麸皮炒用。味苦，性寒，有小毒；归肝胃小肠膀胱经；有行气止痛，疏肝泻热，杀虫疗癣。《本草纲目》：“川楝子能导小肠、膀胱之热，因引心包相火下行，故心腹痛及疝气为要药”。现代药理研究发现川楝子具有镇痛、抗肿瘤、抗病毒、驱蛔杀虫、抗氧化等作用。李迎春，郑蓓蓓[43]通过对川楝子生品和炒制品的镇痛作用机制的研究，实验采用热刺激和化学刺激两种方法，研究结果显示川楝子能使热板刺激18 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文所致小鼠痛阈值提高，使腹腔注射醋酸所致小鼠扭体次数减少，且炒制高、中剂量组的作用明显优于其他药物组，表明川楝子炒用后镇痛作用增强。大黄为蓼科植物唐古特大黄、掌叶大黄或药用大黄的干燥根及根茎。味苦性寒，归大肠脾胃、心肝经，功效有清热泻火、泻下攻积、凉血解毒、逐瘀通经等。主要有效成分有大黄素、大黄酚、大黄酸等。现代药理和临床研究表明大黄有利胆、保肝、泻下、降脂、抗炎、调节免疫等诸多作用。大黄可通过提高血浆渗透压，使组织血液向血管内转移，以补充因大失血而丢失的血量，降低血液黏度，有利于解除微循环障碍。刘青云等[44]试验证明大黄庶虫丸能明显抑制大鼠的实验性血栓形成和血小板聚集功能，缩短“血瘀”模型大鼠的红细胞电泳时间，使全血、血浆、血清和纤维蛋白原比黏度以及红细胞压积呈降低趋势。炮姜是来源于姜科姜属植物的根茎，经过炮制后而成。干姜炮黑谓之炮姜，温中效力增加。炮姜始载于《珍珠囊》。味苦，性涩温，归脾、肝经。功效温经止血、温中止痛；主治寒性脘腹疼痛。姜的主要成分为挥发油、烷基酚类、长链不饱和脂肪酸等，但生姜、干姜、炮姜三者在成分构成上有一定差异。现代药理研究发现姜具有解热、抗炎、镇痛、镇静、兴奋心脏、增强心肌收缩力、抗缺氧；抗溃疡、止吐、促进胃酸分泌、保肝利胆、抑制血小板聚集、抗氧化、抗病原微生物等作用[45]。血竭又名麒麟竭，为名贵中药材，主要来源于棕榈科黄藤属和百合科龙血树属多种植物的树脂，长期以来以进口为主。现多用龙血竭，为血竭的替代品。味甘咸，性平，归心肝二经，功效祛瘀止痛，止血生肌。《本草纲目》“散滞血诸痛”。血竭的化学成分主要包括黄酮类、酚类、皂苷类、酯类和挥发油等；主要成分血竭素、血竭红素两种，为黄酮类的衍生物。现代药理研究表明血竭具有镇痛、止血、改善循环、抗炎抗菌等作用。RaoVS等研究发现血竭具有类似于阿片类药物的镇痛作用[46]；研究还发现血竭有干预痛觉信息的传导等作用[47]。沈洲研究发现龙血竭总黄酮可通过抑制DRG细胞上TTX-s和TTX-r电压门控性钠通道电流，也可以抑制辣椒素激发的TRPV1介导电流，表明龙血竭总黄酮通过在痛觉传输通路上同时对电压门控性钠通道和TRPV1进行调制而产生镇痛作用19 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文[48]。陈素等[49]研究表明龙血竭总黄酮的主要的镇痛机制可能为阻滞神经传导，干预痛觉信息传递而达到镇痛作用。本方为破瘀重剂，生蒲黄功能化瘀止血，生用性凉，行血而兼消，擅治瘀滞心腹疼痛；五灵脂苦甘温通疏泄，善于活血化瘀止痛，为治疗血滞诸痛证之要药；二药相须为用，共奏活血化瘀止痛之功。莪术辛散苦泄温通，功善破血行气止痛，为破血消癥要药；三棱苦辛平，能“逐恶血、瘀血”，功效与莪术同；然三棱偏入血分，破血之力甚于莪术，莪术偏入气分，破气之力强于三棱，故二药如孪生之姐妹，常相须为用，用于治疗血瘀气滞之重症。没药辛散苦泄，芳香走窜，能活血止痛，主治瘀血阻滞之证。血竭又称麒麟竭，出自《雷公炮炙论》，为化瘀止痛要药，功能活血化瘀止痛，内服善于治疗瘀血心腹刺痛。刘寄奴味苦性温，苦泄温通，善于破血通经止痛止血，主治血瘀经闭、瘀滞腹痛等。《日华子本草》云:刘寄奴“通妇人经脉，癥结”。延胡索，又称元胡，功善活血行气，为止痛之佳品，“能行血中气滞，气中血滞，故专治一身上下诸痛”，主治血瘀气滞诸痛；二药相须而用，化瘀止痛之效增；川楝子主入肝经，能疏肝行气止痛，为治心腹痛及疝气之要药。竹叶柴胡味苦性寒，轻清升散，宣透疏达，长于疏肝行气解郁，和解退热。徐长卿既善祛风止痛，又善活血通络，能治疗脘腹痛、跌打损伤等诸痛证。熟军为药用大黄的炒炭之品，功能清热泻火，活血祛瘀，清泄血分实热，能治瘀热结聚下焦之蓄血证，炒炭能化瘀止血。炮姜性温苦涩，既善温中止痛，又能温经止血，为治疗出血证之要药，主治中焦虚寒之腹痛。全方药性辛温苦泻，主入心肝血分。辛则能行能散，温能化瘀，苦能软坚泄下，寒热同治；诚为破逐瘀血，通经止痛之良方。因此，本研究选用逐瘀止痛颗粒治疗气滞血瘀型子宫腺肌病中重度痛经。5丹莪妇康煎膏治疗本病的机理探讨丹莪妇康煎膏为中成药，由丹参、莪术、竹叶、三棱、柴胡、三七、赤芍、当归、延胡索、香附、甘草等药物组成，功效为活血化瘀、理气止痛、软坚化积。丹参有祛瘀活血、疏通经络之功；莪术行气破血，当归补血活血，两药共奏调经止痛之功，并助丹参加强活血化瘀之效；香附解郁理气，延胡索利气、活血，柴胡疏肝；三棱能破血消癥、祛瘀通经，竹叶清心以防淤血郁而化热、三七散瘀止血，以上共为佐药，甘草调和诸药作为使药。全方药性平和，共奏活血祛瘀之效。20 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文现代药理研究表明，丹参有促进纤溶作用，三棱、莪术能抑制血栓形成作用，赤芍所含芍药苷，具有抗肿瘤、抗炎、镇痛作用，当归能降低子宫收缩力和张力，免疫调节作用，延胡索镇痛作用为阿片的1/10，还有扩血管、改善微循环作用，香附、竹叶紫胡有抗炎、解热镇痛作用。目前认为子宫腺肌病痛经的发病机理与神经内分泌因素、炎性因子刺激、前列腺素生成增多及免疫因素等导致子宫平滑肌及血管收缩增强，使子宫组织属于缺血缺氧状态而出现痛经。丹莪妇康煎膏动物试验的药效学研究显示能缓解正常家兔离体子宫平滑肌及药物所致离体平滑肌的收缩，并使血浆中前列腺素PGF1α、TXB2的浓度明显降低，具有镇痛、抗炎、增强免疫功能的作用[50]。金旭艳，孟凡玉等[51]通过研究丹莪妇康煎膏治疗子宫内膜异位症56例，对照组总有效率为82.86％，治疗组为91.43％。丹莪妇康煎膏能纠正血瘀状态，抑制异位内膜增生，吸收消散异位内膜结节；还可以调节机体的免疫功能；扩张周围血管，改善微循环，溶解纤维蛋白。诸吾梅[52]通过研究表明，治疗组通过丹莪妇康煎膏治疗后血清CA125水平值得到有效降低，丹莪妇康煎膏能够促进异位的子宫内膜腺体细胞缩小，分解软化粘连的组织，同时可以抑制疼痛及组织增生。蔡利珊等[53]实验研究表明，丹莪妇康煎膏能使大鼠异位子宫内膜萎缩，黏膜点状轻度坏死；表明丹莪妇康煎膏可使异位内膜上皮细胞萎缩、坏死、腺体缩小。现代药理学研究已经证明，其具有增强细胞免疫和降低体液免疫的双向调节作用[54]。综上所述，丹莪妇康煎膏有改善血液流变学、抑制异位内膜增生并促进异位内膜的萎缩坏死、调节免疫、抗炎、镇痛的作用；能够改善子宫腺肌病患者的症状和体征，降低血清CA125水平。因此，本研究选用丹莪妇康煎膏为对照组以期通过对比研究逐瘀止痛颗粒的临床疗效及其安全性。6对痛经作用机理的分析6.1镇痛子宫腺肌病产生痛经的机理与由神经内分泌性因素直接激发子宫平滑肌痉挛性收缩，炎性因子及化学递质间接刺激子宫神经末梢等引发痛觉反应有关。现代药理学研究表明血竭、没药、蒲黄、延胡索、徐长卿、三棱、莪术有较强的镇痛作用。没药提取物G能够降低细胞内Ca+浓度，抑制血管和子宫肌肉组织的收21 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文缩而缓解疼痛[28]。葛锋等[31]研究结果发现蒲黄具有镇痛作用并且比吗啡更长久。张先洪等观察延胡索不同炮制品作用于实验小鼠后的镇痛作用，结果表明延胡索醋制后镇痛效果最优[34]。邱鲁婴等通过研究发现三棱总黄酮具显著的镇痛作用[41]。杨辉等[42]研究竹叶柴胡、北柴胡水提物和醇提物的镇痛效果，结果表明两种柴胡的水提物均能增加小鼠对疼痛的耐受性，且有剂量关系。沈洲研究发现龙血竭总黄酮是龙血竭抗炎镇痛的有效部位，并通过研究发现龙血竭总黄酮通过在痛觉传输通路上同时对电压门控性钠通道和TRPV1进行调制而产生镇痛作用[48]；陈素等也[49]通过进一步研究表明龙血竭总黄酮的主要的镇痛机制可能为阻滞神经传导，干预痛觉信息传递而达到镇痛作用。结合药理学分析，逐瘀止痛颗粒有镇痛作用，可能与直接镇痛作用以及抑制Ca离子内流、直接干预痛觉信息的传导有关。6.2改善血液流变学，抗血小板聚集根据研究表明，子宫腺肌病发生的原因与经血排出不畅，机体局部瘀滞因素有关。活血化瘀药物可改善机体血管的活性和血液黏稠、瘀滞的情况，使体内瘀滞减轻。逐瘀止痛方的主要功效为破逐瘀血、通经止痛。研究表明蒲黄、五灵脂、三棱、莪术、没药、血竭、蒲黄中总黄酮能明显抗血小板聚集，是活血化瘀的有效成分[28]，现代药理研究显示莪术[38]炮制后有抗血小板聚集，调节血液流变学的作用。周卫等运用大鼠急性血瘀模型、兔体外血小板聚集和凝血时间等评价指标研究蒲黄-五灵脂药对的提取物对血清流变性的影响，结果表明两种药物的提取物均能改善大鼠急性血瘀模型的全血黏度、血浆黏度等病理特征[32]。逐瘀止痛颗粒可能通过改善血液流变学，抗血小板聚集，改善机体的瘀滞状态，达到化瘀止痛的疗效。6.3抗炎现代研究发现子宫腺肌病痛经的发生与前列腺素和炎性因子的参与有关，主要激惹子宫平滑肌，使其血管挛缩，造成子宫缺血、乏氧状态而出现痛经。刘晞[32]等研究发现丹莪妇康煎膏可以改善子宫内膜异位症患者的炎性因子的表达水平，并降低血清CA125、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-a水平[55]。现代药理研究发现柴胡、川楝子、大黄、延胡索、徐长卿、莪术等具有抗炎作用。何永恒等22 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文通过实验研究发现徐长卿微米粉末对小鼠热板法、扭体法动物模型具有明显的镇痛作用，其机制可能与降低血清中PGE2有关[36]。张先洪等研究结果表明延胡索醋制后镇痛抗炎效果最优[34]。综上得知，逐瘀止痛颗粒可能具有抗炎作用，缓解机体的炎性因子的刺激而达到治疗作用。6.4增强免疫国外研究发现发现子宫腺肌病患者的细胞免疫和体液免疫均增强，免疫功能失调在子宫腺肌病的发病中可能起一定的作用[56]。白细胞介素-6（IL-6）是联系免疫系统与内分泌系统的重要介质，也是子宫内膜免疫调节的重要细胞因子，具有广泛的生物学活性，可激活巨噬细胞等途径而加速子宫内膜局部免疫和炎症反应，并促使免疫细胞释放一系列活化因子，促进异位内膜的转移、定位、侵袭生长[57]。研究表明子宫腺肌病异位内膜间质中IL-6的表达较正位内膜间质和正常子宫内膜间质明显增高[58]。子宫腺肌病的发生与机体免疫系统的异常也有一定关系。研究证明应用活血化瘀的中药治疗子宫腺肌病可降低患者血清白细胞介素-6及CD8水平并可升高CD3、CD4、CD4/CD8水平，可明显改善机体免疫力的失衡。现代药理学研究表明柴胡、五灵脂、蒲黄、炮姜、大黄、徐长卿能调节免疫，增强机体的免疫功能。结合药理学分析，逐瘀止痛颗粒可能通过调节子宫腺肌病患者体内免疫应答而达到治疗作用.通过以上研究表明，逐瘀止痛颗粒可能通过镇痛、抗炎、改善血液流变学和调节免疫等作用达到治疗子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）的作用，能有效缓解患者疼痛症状和体征的作用。23 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文临床研究1临床资料1.1病例来源收集2015年1月-2016年1月成都中医药大学附属医院（四川省中医院）妇科门诊部符合西医子宫腺肌病诊断标准、中医气滞血瘀型痛经辨证标准及痛经程度积分≥8分，并自愿同意签署知情同意书，按照要求接受系统观察的子宫腺肌病中重度痛经女性68例，按随机表分成两组，治疗组（逐瘀止痛颗粒组）34例（脱落1例），对照组（丹莪妇康煎膏组）34例（脱落3例），共完成64例。1.2诊断标准1.2.1西医诊断标准参照第八版《妇产科学》[59]（“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材）（谢幸、苟文丽主编，人民卫生出版社，2013年3月第8版）、《中华妇产科学》[60]（曹泽毅主编，人民卫生出版社，2014年12月第3版）的有关内容制定诊断标准如下：(1)病史：有进行性痛经和（或）月经过多病史。(2)症状：①继发性痛经，进行性加重；②月经量多。(3)B超检查:测量子宫径线增大、肌层肥厚，且肌层中可见不规则增强回声；提示子宫内腺肌病。(4)妇科检查：子宫饱满，增大呈球形或局限性隆起，质硬有压痛，经期压痛明显。(5)有或者没有CA125升高>35u/ml；以上（2）（3）为必备，结合（1）（4）（5）即可诊断。1.2.2中医证型诊断标准子宫腺肌病中重度痛经气滞血瘀证中医辨证标准：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[61]（郑筱萸主编，中国中医药出版社2002年5月第1版）、《中医妇科学》[13]（罗颂平、谈勇主编，人民卫生出版社2013年12月第二版）、《实用中医妇科学》[62]（刘敏如，欧阳惠卿主编，上海科学技术出版社2010年24 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文第二版）的有关内容制定。主症：经前或经期小腹胀痛或刺痛，拒按，经血量正常或增多，经色紫暗有块，并有烂肉样物排出，块下则痛减；经前烦躁易怒，胸胁乳房胀痛；次症：冷汗淋漓，头晕乏力，恶心呕吐，面色苍白，肛门坠胀感，大便质稀；舌脉：舌紫黯或有瘀斑瘀点，脉弦涩。以上主症必备，次症具备2项或2项以上，参照舌脉即可诊断。1.3纳入标准（1）符合西医子宫腺肌病诊断标准者；（2）符合中医痛经气滞血瘀证诊断标准者；（3）痛经程度积分≥8分；（4）月经周期规律，3个月内均未使用过任何性激素类药物及避孕药物；（5）无中药过敏者；（6）自愿参加本研究，依从性良好，签署知情同意书者。1.4排除标准（1）痛经属原发性患者；（2）月经周期小于21天或大于35天；（3）合并有急性盆腔炎或盆腔恶性肿瘤者；（4）合并有严重的全身性疾病，如心脑血管、造血系统等原发性疾病；（5）计划妊娠或哺乳期者；（6）精神疾病患者；（7）子宫体积大于12周妊娠大小，单个腺肌瘤直径大于5cm或要求手术治疗者，或有膀胱、直肠压迫症状者；（8）同时参加其他药物临床试验者；（9）过敏体质或药物过敏者；（10）依从性差，影响疗效观察者。1.5剔除和脱落标准（1）不符合纳入标准而被误纳入者，需剔除。（2）虽符合纳入标准而纳入后未曾服药者。25 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文（3）试验过程中，受试者依从性差，影响有效性和安全性评价者。（4）发生严重不良事件、并发症和特殊生理变化，不宜继续接受试验者。（5）非规定范围内联合用药，特别是合用对试验药物影响较大的药物，影响有效性和安全性判断者。（6）资料不全，影响有效性和安全性判断者。（7）中途自行停止试验和失访者。2研究方法2.1试验方法2.1.1试验设计本临床试验为单中心，按随机、阳性药物对照设计。2.1.2样本含量根据文献查阅结果显示，治疗组和对照组治疗子宫腺肌病的有效率的范围分别为：81.2%-93.33%，63.33%-90.07%，治疗组有效率取92%，对照组有效率取65%；取α=0.05，ß=0.2，δ＝0.1。经统计软件处理，，n=kn，样本量为72例，加之20%脱落12率，即本研究应纳入86例，实际纳入68例，分为治疗组34例，对照组34例。2.1.3随机分组方法按照治疗组与对照组1:1的比例随机分组，将受试者分配至治疗组或对照组，查阅《中医药统计学与软件应用》[63]附表随机排列表，进行随机分组。2.2治疗方法2.2.1药物及用法治疗组：逐瘀止痛颗粒组方：生蒲黄10g，炒五灵脂10g，三棱10g，莪术10g，熟军炭5g，徐长卿15g，炮姜炭10g，竹叶柴胡10g，川楝子10g，玄胡索15g等。服法：上方，新绿药智能免煎颗粒，1日2次，每次1格，饭后半小时服，服用2日停1日。经期连续服用不停药，连续治疗3个月经周期，治疗期间严格避孕。对照组：丹莪妇康煎膏，云南滇虹药业生产，150g每瓶，每次10g（2勺），26 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文一日三次，饭前或饭后半小时服用。经期不停药。连续治疗3个月经周期，治疗期间严格避孕。合并用药及应急方案：除本研究规定的药物外，观察期间禁止使用其它治疗痛经的中药或西药及与治疗本病相关的其他治疗方法。合并用药：当受试者自觉不能忍受疼痛时，可使用由本研究指定的止痛药，按说明书使用，并在患者日记卡上详细记录使用止痛药的用量和日期。止痛药：布洛芬缓释胶囊（芬必得），规格：每粒0.3克。中美天津史克制药有限公司提供，国药准字：H10900089。服用逐瘀止痛颗粒月经量多于平时月经量一半以上时可适当减少服用药物的次数及剂量，严重者可暂时停服。2.2.2疗程通过查阅文献并参照《中药新药临床研究指导原则·第一辑》中医药治疗子宫腺肌病痛经治疗时间多以3个周期为主，故本研究选用3个月经周期为一个疗程，疗程结束后再次记录相关研究指标。2.3观察项目2.3.1人口学资料包括年龄、职业、文化程度、生育史、家族史、体重、既往史、用药史等。2.3.2安全性指标（1）生命体征:脉搏、体温、呼吸、血压。（2）血、尿常规、白带常规化验。（3）心电图、肝功能（ALT）、肾功能（BUN，Cr）。（4）不良事件（随时详细记录）。2.3.3疗效性指标（1）症状及体征：VAS评分、痛经持续时间、痛经程度积分、中医证候积分的改善情况，治疗前后均记录。（2）B超检查：治疗前后分别在月经干净后3-7天，分别于治疗前后各查1次。B超检查测得子宫的三径。子宫体积的大小按不规则椭球体公式（πabc/6）计算。所收病例均采用韩国麦迪逊SA6300（SA6000Ⅱ）型B超，由成都中医药大学附属医院同一专业人员进行检查。27 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文（3）经净3-7天行妇科检查，治疗前后各检查一次。2.4观测方法2.4.1VAS（视觉模拟评分法）疼痛评分量表分为单维度的疼痛程度评估量表和多纬度的疼痛评估量表。单维度的疼痛程度评估量表主要用于急性疼痛管理，而慢性疼痛的管理中则更普遍应用多维度的疼痛评估量表。VAS疼痛评估量表是单维度评估量表中的一种。研究表明，目前VAS是临床使用率最高的一种痛经疼痛强度评价方法[64]，其特点为简单、有效、疼痛强度最低限度参与；是一种简单且实用的症状评价量表，能够准确表达从多个独立个体样本或多个时间点中获得的。在以疼痛作为结局指标的临床医学研究中，VAS被视为测量疼痛最可靠和最敏感的量表，尤其适合于评价药物治疗时的镇痛效应。轻度疼痛平均值为(2.57±1.04)分；中度疼痛平均，值为(5.18±1.41)分；重度疼痛平均值为(8.41±1.35)分[65]。临床观察通常采用中华医学会疼痛学会监制的VAS卡，有水平型和垂直型[66]。在卡的中心刻有数字的10cm长线上有可滑动的游标，两端分别表示“无痛”（0）和“最剧烈疼痛”（10）。患者面对无刻度的一面，本人将游标放在当时最能代表疼痛程度的部位；医生面对有刻度的一面，并记录疼痛程度。通过治疗前后所读分值的不同，观察每个月经周期疼痛变化情况。操作方法：在每次月经来潮期间，由受试者于每日上午8至9点期间在直线上标记出前24小时内发生的最大疼痛程度，根据受试者在直线上的标记，测量0端至标记处的距离即为疼痛分值。平均疼痛分值计算方法：每个月经周期结束后，将经期每日的最大疼痛分值相加除以发作天数（不包括疼痛分值为0的次数），即为经行腹痛的平均疼痛分值。对于少数文化程度低及抽象概念理解有困难的患者，结合NRS量表。NRS量表将疼痛程度用0到10这11个数字表示，0表示无痛，10表示最痛，被测者根据个人疼痛感受在其中一个数字标记：0分：无痛；1-3：为轻度疼痛;4-6：为中度疼痛;7-10：为重度疼痛。28 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文2.4.2痛经程度评判标准参照国家卫生部颁发的《中药新药临床研究指导原则（第一辑）》[67]（中华人民共和国卫生部制定发布，1993年）制定如下：表1、痛经程度评判标准症状评分标准经期及经行前后小腹疼痛5分腹痛难忍1分腹痛明显0.5分坐卧不宁1分休克2分面色青白0.5分冷汗淋漓1分需卧床休息1分影响工作学习1分用一般止痛措施不缓解1分用一般止痛措施暂缓解1分伴腰部酸痛0.5分伴恶心呕吐0.5分伴肛门坠胀0.5分疼痛在1天以内0.5分疼痛每增加1天0.5分2.4.3痛经轻重分级标准参照国家卫生部颁发的《中药新药临床研究指导原则（第一辑）》[67]（中华人民共和国卫生部制定发布，1993年）制定如下：重度：月经期和（或）月经前后小腹部疼痛难忍，坐卧不宁，服用止痛药疼痛也不缓解，严重影响患者的日常工作、学习和生活，必须卧床休息，且伴有呕吐腹泻、腰部酸痛、冷汗淋漓、面色苍白、四肢厥冷、甚或晕厥。痛经症状积分在14分以上者（不含14分）。中度：月经期和（或）月经前后小腹部疼痛难忍，服用止痛药疼痛暂能缓解，伴恶心呕吐，四肢不温，腰部酸痛。痛经症状积分在8～14分。轻度：月经期和（或）月经前后小腹疼痛明显，但能坚持工作，伴腰部酸痛，有时需采取止痛措施。痛经症状积分在8分以下（不含8分）。29 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文2.4.4中医证候评分标准参照国家卫生部颁发的《中药新药临床研究指导原则（试行）》[61]（郑筱萸）主编，中国中医药出版社2002年5月第1版）制定如下：表2、中医证候积分标准观察指标分级评分无0分下腹疼痛痛经程度积分8分以下者3分痛经程度积分8～14分者6分痛经程度积分14分以上者9分无0分疼痛持续时间轻：腹部疼痛持续1天2分中：腹部疼痛持续2天4分重：腹部疼痛持续3天6分以后腹痛每增加1天加1分正常0分月经量轻：经量较前多1/32分中：经量较前多2/34分重：经量较前增加1倍或更多6分正常0分月经色质轻：色黯夹少量血块2分中：色黯夹中量血块4分重：色黯夹多量血块6分无0分乳房胀痛偶有1分时有2分常有3分无0分烦躁易怒偶有1分时有2分30 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文常有3分无0分冷汗淋漓偶有1分时有2分常有3分无0分肛门坠胀偶有1分时有2分常有3分无0分恶心呕吐偶有1分时有2分常有3分无0分头晕乏力偶有1分时有2分常有3分无0分大便质稀偶有1分时有2分常有3分无0分舌质轻：舌暗红，有瘀点1分中：舌紫黯，有瘀斑、瘀点2分重：舌青紫或舌下静脉曲张3分无0分脉象轻：涩1分中：细涩2分重：无脉，细涩或结代3分31 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文2.4.3妇科检查参照国家卫生部颁发的《中药新药临床研究指导原则（试行）》[61]（郑筱萸）主编，中国中医药出版社2002年5月第1版）制定如下：表3、妇科检查积分标准子宫活动受限（粘连固定）或压痛积分标准子宫活动受限、压痛明显3分子宫活动较受限伴压痛2分子宫活动轻微受限、轻压痛1分子宫活动可，无压痛0分2.5疗效判定标准2.5.1经行腹痛程度（VAS评分）和腹痛持续时间比较两组观察前及观察结束后（第3个月经周期结束）经行腹痛的平均疼痛分值和腹痛持续时间的变化情况。2.5.2痛经疗效判定标准参照国家卫生部颁发的《中药新药临床研究指导原则（第一辑）》[67]（中华人民共和国卫生部制定发布，1993年）制定如下：（1）痊愈：服药后痛经症状全部消失，积分降至0分；（2）显效：服药后症状基本消失，积分降至1/2以下，腹痛明显减轻，其余症状好转，可以正常工作；（3）有效：服药后症状减轻，积分降至治疗前的1/2-3/4，腹痛减轻，其余症状好转，服止痛药可正常工作；（4）无效：服药后症状无变化。2.5.3中医证候疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[61]（郑筱萸）主编，(中国中医药出版社2002年5月第1版)疗效标准制定：根据中医证候评分法判定中医证候疗效：疗效指数(n)=(治疗前积分一治疗后积分)/治疗前积分x100%32 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文（1）痊愈：n≥90%（2）显效：90%>n≥70%（3）有效：70%>n≥30%（4）无效：n<30%有效率=﹙痊愈+显效+有效﹚/n×100%。2.5.4疾病综合疗效评定标准参照中国中西医结合学会妇产科专业委员会第三次会议修订的“子宫内膜异位症中西医结合诊疗标准”[68]拟定。治愈：子宫体积基本恢复正常，症状、体征基本消失；显效：子宫体积较前缩小，症状、体征明显减轻；有效：子宫体积略缩小或基本无变化，症状、体征有所减轻；无效：子宫体积大小及症状、体征基本无变化。2.6安全性评价标准(1)对观察期间出现的胃肠道不良反应等不良事件，如实填写，并详细记录其发生时间、持续时间、严重程度、处理措施及其转归。对因不良事件、不良反应而停药的病例应进行追踪调查，并详细记录其结果。(2)治疗3个月后复查实验室安全性检测指标（血常规、尿常规、心电图、肝功能、肾功能），如出现异常，必须及时进行再次复查，如实记录，并与服药时间等情况进行综合分析，以确定是否与试验药物有关。2.7数据处理2.7.1统计分析软件在计算机上建立EXCEL数据库，采用SPSS21.0统计分析软件包对资料进行统计分析，所有结果均由计算机输出。2.7.2统计分析方法本研究采用随机、阳性药物平行对照设计。根据数值变量的性质选择统计方法，采用SPSS21.0统计分析软件来进行处理。计量资料以均数±标准差(（X±33 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文S）)表示，符合正态分布采用t检验，非正态或者等级资料采用非参数检验。所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05判定为有统计学意义。3研究结果3.1一般资料3.1.1两组病例分布情况本试验共入选病例68例，其中治疗组34例，对照组34例，完成试验64例，脱落4例（治疗组1例、对照组3例），剔除0例。表4、病例分布情况组别总数（例）剔除（例）脱落（例）完成（例）治疗组340133（97.06%）对照组340331（91.18%）病例脱失原因：患者因个人原因放弃服药中途退出。3.1.2两组病人年龄情况对治疗组与对照组患者年龄分布进行秩和检验，无统计学差异（p＞0.05），说明两组病人在平均年龄和年龄分布情况上不存在明显差异，具有可比性。表5、病人年龄情况（例：n）组别n平均年龄（岁）P值治疗组3334.03±7.5060.553对照组3132.68±6.9593.1.3病程情况64例患者治疗组平均病程：8.92±4.53年，对照组平均病程：8.92±3.44年。对治疗组和对照组病程分布情况进行t检验，无统计学差异（p＞0.05），说明两组病人在平均病程和病程分布情况上不存在明显差异，具有可比性。表6、病程情况分析（例：n）组别n最短病程最长病程平均病程（年）P值治疗组333208.92±4.530.996对照组313168.92±3.4434 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文3.2两组治疗前相关情况比较3.2.1两组痛经程度分级情况对治疗组和对照组治疗前痛经程度分级进行非参数检验，无统计学差异（p＞0.05），说明两组病人在痛经程度分级上不存在明显差异，具有可比性。表7、两组痛经程度分级比较（例：n）组别n重中治疗组331122对照组318233.2.2两组妇科检查情况对治疗组和对照组治疗前妇科检查情况进行非参数检验，无统计学差异（p＞0.05），说明两组病人在痛经程度分级上不存在明显差异，具有可比性。表8、两组妇科检查比较（例：n）组别n平均妇科检查积分P值治疗组332.45±0.730.310对照组312.50±0.653.2.3两组治疗前VAS评分、痛经持续时间和中医证候积分比较对两组治疗前VAS评分、痛经持续时间和中医证候积分比较进行非参数检验，无统计学差异（p＞0.05），说明两组病人在治疗前VAS评分、痛经持续时间和中医证候积分上不存在明显差异，具有可比性。表9、两组治疗前VAS评分、痛经持续时间和中医证候积分比较组别nVAS评分痛经持续时间(h)中医证候评分治疗组336.92±1.5746.73±22.5446.45±4.15对照组316.86±1.6044.89±25.4547.48±3.27P值0.6700.5800.1553.2.4两组治疗前子宫体积比较治疗组和对照组治疗前子宫体积分别进行非参数检验，无统计学差异（p＞0.05），说明两组病人在子宫体积上不存在明显差异，具有可比性。35 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文表10、两组治疗前子宫体积比较组别n治疗前子宫体积（cm3）P值治疗组33113.06±28.850.650对照组31114.57±29.093.3临床疗效比较3.3.1两组治疗前后VAS评分比较表11、治疗前后VAS评分组内比较组别例数治疗前治疗后P值治疗组336.92±1.572.60±1.610.000对照组316.86±1.603.67±1.710.012注：治疗组和对照组治疗前后VAS评分进行配对t检验，差异均有统计学意义（p<0.05）。表12、治疗后VAS评分组间比较组别例数治疗后P值治疗组332.60±1.61*0.009对照组313.67±1.71注：*与对照组相比p<0.05。3.3.2两组痛经疼痛持续时间变化情况表13、两组治疗前后疼痛持续时间变化情况组内比较组别例数治疗前(h)治疗后(h)P值治疗组3346.73±22.5410.63±11.020.000对照组3144.89±25.4519.97±13.550.008注：治疗组和对照组治疗前后治疗前后疼痛持续时间变化情况组内比较进行配对t检验，差异具有统计学意义（p<0.01）。表14、两组治疗后疼痛持续时间变化情况组间比较组别例数治疗后(h)P值治疗组3310.63±11.02*0.03036 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文对照组3119.97±13.55注：*与对照组相比p<0.05。3.3.3两组痛经程度积分比较表15、痛经程度积分治疗前后组内比较组别例数治疗前治疗后P值治疗组3312.36±2.566.04±1.640.000对照组3111.52±1.827.67±1.040.024注：经Wilcoxon符号秩和检验，治疗组治疗前和治疗后痛经程度积分进行组内比较，Z=-5.042，p<0.01；差异均具有统计学意义；对照组治疗前和治疗后痛经程度积分进行组内比较，Z=-2.265，p<0.05；差异均具有统计学意义。表16、两组治疗后痛经程度积分组间比较组别例数治疗后P值治疗组336.04±1.64*0.041对照组317.67±1.04注：*与对照组相比p<0.05。表17、痛经程度疗效比较（例：n）组别例数n痊愈%显效%有效%无效%总有效率%治疗组3310（30%）15（46%）7（20%）1（4%）97.00%对照组314（13）9（29%）14（45%）4（13%）87.00%注：治疗组与对照组相比，p＜0.05。3.3.4两组中医证候比较表18、两组治疗前后中医证候积分组内比较组别例数治疗前治疗后P值治疗组3346.45±4.1526.33±2.710.000对照组3147.48±3.2731.45±4.740.010注：经Wilcoxon符号秩和检验，治疗组治疗前和治疗后中医证候积分进行组内37 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文比较，Z=-5.018，p<0.01；对照组治疗前和治疗后中医证候积分进行组内比较，Z=-2.864，p<0.05；差异均具有统计学意义。表19、两组治疗后中医证候积分组间比较组别例数治疗后P值治疗组3326.33±2.71*0.000对照组3131.45±4.74注：*与对照组进行组间比较，p<0.01。表20、两组治疗后主要症状疗效比较（X±S）治疗组对照组消好无有效消好无有效症状n失转效率%n失转效率%经期小腹痛33427293.93311171385.06疼痛持续时间33427293.93311171381.06月经量22020290.9018012672.67月经色质30029196.67300181288.00烦躁易怒2015501001537576.67乳房胀痛1915401001757573.59注：通过对两组患者治疗后经期小腹痛、疼痛持续时间、月经量、月经色质、烦躁易怒、乳房胀痛分别经统计学分析，差异均具有统计学意义（P＜0.05），说明治疗组在改善中医主要症状方面明显优于对照组。表21、中医证候疗效比较（例：n）组别例数n痊愈%显效%有效%无效%总有效率%治疗组336（18%）15（45%）12（37%）0（0%）100%对照组312（7%）11（35%）13（42%）4（16%）84%注：治疗组与对照组相比，p＜0.05。由上表可知，治疗组与对照组的中医证候疗效总有效率分别为94.00%和84%。两组中医证候疗效比较，差异有统计学意义（p＜0.05），治疗组能明显改38 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文善患者的中医证候。3.3.5两组治疗前后子宫体积比较表22、两组治疗前后子宫体积组内比较组别治疗前（cm3）治疗后（cm3）P值治疗组113.06±28.8596.98±22.670.000对照组114.57±29.09104.63±27.970.000注：经Wilcoxon符号秩和检验，治疗组治疗前和治疗后子宫体积进行组内比较，Z=-5.012，p<0.01；对照组治疗前和治疗后子宫体积进行组内比较，Z=-4.625，p<0.01；差异均具有统计学意义。表23、两组治疗后子宫体积组间比较组别例数治疗后（cm3）P值治疗组3396.98±22.67*0.320对照组31104.63±27.97注：*与对照组进行组间比较，p>0.05。3.3.6两组治疗前后妇科检查积分比较表24、两组治疗前后妇科检查积分组内比较组别治疗前治疗后P值治疗组2.21±0.740.88±0.930.000对照组2.52±0.631.39±0.800.003注：经Wilcoxon符号秩和检验，治疗组治疗前和治疗后子宫体积进行组内比较，Z=-4.928，p<0.01；对照组治疗前和治疗后子宫体积进行组内比较，Z=-2.782，p<0.01；差异均具有统计学意义。表25、两组治疗后妇科检查积分组间比较组别例数治疗后P值治疗组330.88±0.93*0.006对照组311.39±0.80注：*与对照组进行组间比较，p<0.01。39 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文3.3.7两组综合疗效比较表26、两组综合疗效比较组别例数n痊愈%显效%有效%无效%总有效率%治疗组338（24%）13（40%）10（30%）2（6%）94%对照组314（13%）9（29%）12（39%）6（19%）81%注：两组综合疗效比较，治疗组的总有效率94%，对照组的总有效率81%，治疗组与对照组进行组间比较，差异有统计学意义（p<0.05）。3.4安全性观察两组患者在治疗过程中，患者治疗前后的血常规、尿常规、白带常规、肝肾功能、心电图检查均未发现明显异常；两组患者均未发生药物过敏反应；两组患者均未出现其它并发症；研究结果表明两组药物均安全可靠，无毒副作用。4讨论4.1逐瘀止痛颗粒改善子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）患者疼痛方面的疗效分析通过对治疗前后痛经VAS评分进行统计学分析，两组治疗前后痛经VAS评分组内比较，差异有统计学意义（p<0.05）；两组组治疗后痛经VAS评分组间比较，差异有统计学意义（p<0.05）。结果表明，治疗组与对照组在改善子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）的痛经VAS评分方面均有良好的疗效；而治疗组的痛经VAS评分疗效优于对照组。通过对治疗前后痛经持续时间进行统计学分析，两组治疗前后痛经持续时间组内比较，差异有统计学意义（p<0.05）；两组治疗后痛经持续时间组间比较，差异有统计学意义（p<0.05）。结果表明，治疗组与对照组在改善子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）的痛经持续时间方面均有良好的疗效；而治疗组改善痛经持续时间的疗效优于对照组。通过对治疗前后痛经程度积分进行统计学分析，两组治疗前后痛经程度积分组内比较，差异有统计学意义（p<0.05）；两组治疗后痛经程度积分组间比较，差异有统计学意义（p<0.05）。40 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文两组在痛经程度疗效比较，治疗组总有效率为97%，对照组总有效率为87%，治疗组与对照组相比，差异有统计学意义（p<0.05）。结果表明，治疗组与对照组在改善子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）的痛经程度积分方面均有良好的疗效，且治疗组优于对照组。通过统计学分析发现，两组在改善VAS评分、痛经持续时间、痛经程度评分方面均有较好的疗效，其中治疗组改善VAS评分、痛经持续时间、痛经程度评分方面优于对照组。疼痛是机体对损伤组织或潜在的损伤产生的一种不愉快的反应，包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应。子宫腺肌病痛经的产生与可能与由神经内分泌性因素直接激发子宫平滑肌痉挛性收缩，炎性因子及化学递质间接刺激子宫神经末梢等引发痛觉反应有关。中医认为中医认为“通则不痛,痛则不通”,瘀血阻滞气血运行，发生疼痛。活血化瘀药物可改善机体血管的活性和血液黏稠、瘀滞状态，使体内瘀滞减轻而达到镇痛作用；具有抗炎作用，减轻炎性因子对机体的伤害性刺激；还具有调节免疫的作用。丹莪妇康煎膏与逐瘀止痛颗粒均以活血化瘀药物为主，辅以行气之药，主治气滞血瘀之证；然逐瘀止痛颗粒中蒲黄、五灵脂、三棱、莪术、没药、血竭、熟军炭、炮姜炭、徐长卿，为逐瘀重剂，既能逐瘀，又能止血，与丹莪妇康煎膏相较，逐瘀之力更强，又能止血而不留瘀。现代药理学研究表明血竭、没药、蒲黄、延胡索、徐长卿、三棱、莪术有较强的镇痛作用。没药提取物G能够降低细胞内Ca+浓度，抑制血管和子宫肌肉组织的收缩而缓解疼痛[28]。葛锋等[31]研究结果发现蒲黄具有镇痛作用并且比吗啡更长久。张先洪等观察延胡索不同炮制品作用于实验小鼠后的镇痛作用，结果表明延胡索醋制后镇痛效果最优[34]。邱鲁婴等通过研究发现三棱总黄酮具显著的镇痛作用[41]。杨辉等[42]研究竹叶柴胡、北柴胡水提物和醇提物的镇痛效果，结果表明两种柴胡的水提物均能增加小鼠对疼痛的耐受性，且有剂量关系。沈洲研究发现龙血竭总黄酮是龙血竭抗炎镇痛的有效部位，并通过研究发现龙血竭总黄酮通过在痛觉传输通路上同时对电压门控性钠通道和TRPV1进行调制而产生镇痛作用[48]；陈素等也[49]通过进一步研究表明龙血竭总黄酮的主要的镇痛机制可能为阻滞神经传导，干预痛觉信息传递而达到镇痛作用。侯晓[69]通过研究表明运用化瘀止痛中药治疗子宫腺肌病，可以明显降低IL-6和TNF-a含量，治疗后组间比较有明显差异，治疗组优于对照组。刘晞[70]等41 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文研究发现丹莪妇康煎膏可以改善子宫内膜异位症患者的炎性因子的表达水平，并降低血清CA125、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-a水平。因此，结合本课题研究结果，逐瘀止痛颗粒有改善子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）患者疼痛程度的作用，与丹莪妇康煎膏相较，镇痛之力可能更强，仍需要更大样本量的临床研究甚至动物实验研究来验证。4.2逐瘀止痛颗粒改善子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）患者中医临床证候和体征的的疗效分析通过对治疗前后中医证候积分进行统计学分析，两组治疗前后中医证候积分组内比较，差异有统计学意义（p<0.05）；两组治疗后中医证候积分组间比较，差异有统计学意义（p<0.01）。对两组患者治疗后经期小腹痛、疼痛持续时间、月经量、月经色质、烦躁易怒、乳房胀痛分别经统计分析，差异有统计学意义（p<0.05），说明治疗组在改善中医主要证候方面明显优于对照组。两组服药结束后，治疗组与对照组的中医证候疗效总有效率分别为100.00%和84%，两组中医证候疗效比较，差异有统计学意义（p<0.05），治疗组能明显改善患者的中医主要证候。通过对治疗前后妇科检查积分进行统计学分析，两组治疗前后妇科检查积分组内比较，差异有统计学意义（p<0.05）；两组治疗后妇科检查积分组间比较，差异有统计学意义（p<0.05）。研究结果表明治疗组与对照组在降低子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）患者妇科检查积分方面均有明显作用.两组综合疗效比较，差异有统计学意义（p<0.05）.说明治疗组在疾病综合疗效方面要优于对照组。统计学分析结果表明，治疗组与对照组在改善子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）患者的中医证候和体征方面均有明显的疗效，而治疗组在改善中医证候的疗效方面明显优于对照组。丹莪妇康煎膏由丹参、莪术、三棱、柴胡、三七、赤芍、当归、延胡索、香附等药物组成，功效为活血理气，化瘀止痛，软坚化积。丹参有祛瘀活血、疏通经络之功；三棱、莪术破血消癥、祛瘀通经、行气，当归补血活血，两药共奏调经止痛之功，并助丹参加强活血化瘀之效；香附解郁理气，延胡索利气、活血，柴胡疏肝；竹叶清心以防瘀血郁而化热、三七散瘀止血，以上共为佐药，甘草调和诸药作为使药。全方药性平和，共奏活血祛瘀之效。逐瘀止痛颗粒为破瘀重剂，有失笑散活血化瘀，调经止血，既能疗瘀，又能止血，防42 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文止经量过多；三棱、莪术破瘀行气，消积止痛，为治疗瘀血阻滞症瘕积聚要药；没药、血竭能活血化瘀止痛止血，善治血瘀气滞痛证；金铃子散能疏肝行气，调经止痛，为治疗心腹胸胁气滞疼痛良方；竹叶柴胡亦能行气疏肝；熟军炭、炮姜炭、徐长卿有化瘀止血止痛之功；全方药性辛温苦泻，主入心肝血分；辛则能行能散，温能化瘀，苦能软坚泄下，寒热同治；诚为破逐瘀血，通经止痛之良方。结合统计学分析结果说明逐瘀止痛颗粒在改善子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）患者中医证候疗效方面优于丹莪妇康煎膏，能明显缓解临床症状和体征，提高患者生活质量。4.3逐瘀止痛颗粒缩小子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）患者子宫体积的疗效分析通过对治疗前后子宫体积进行统计学分析，两组治疗前后子宫体积组内比较，差异有统计学意义（p<0.05）；两组治疗后子宫体积组间比较，差异有统计学意义（p>0.05）。表明，治疗组与对照组在缩小子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）患者子宫体积方面均有明显作用。根据统计学结果分析说明逐瘀止痛颗粒与丹莪妇康煎膏在缩小子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）患者子宫体积方面都有较好的临床疗效。异位内膜在子宫肌层呈弥漫性生长，故子宫多均匀性增大，呈球形，一般不超过12周妊娠子宫大小，但少数子宫腺肌病病灶呈局限性生长形成结节或团块，似肌壁间肌瘤，称为子宫腺肌瘤，因为局部的反复出血导致病灶周围纤维组织增生所致。逐瘀止痛颗粒和丹莪妇康煎膏均有活血化瘀，消癥化积的作用，善治瘀血阻滞所致之癥瘕积聚。血管生成是子宫内膜腺体及间质细胞浸入肌层生长的必备条件之一，研究抗侵袭和抗血管生成药物可能为治疗子宫腺肌病的新思路。李天真[71]通过动物实验表明蒲灵化瘀止痛方通过降低VEGF/EMS比值，抑制异位内膜血管生长，从而阻断子宫内膜异位病灶的生长。张宗英[72]研究活血消癥方治疗子宫腺肌病的疗效和机理，发现活血消癥中药能改善患者体内血液高凝及血管收缩状态，减少病变部位致痛物质及炎性介质的含量等。丹莪妇康煎膏能使子宫内膜异位包块缩小，吸收异位内膜结节。结合本课题统计学结果，逐瘀止痛颗粒可能具有缩小子宫异位内膜结节和包块从而缩小子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）患者子宫体积；但超声结果常因超声角度、患者腹腔脏器干扰以及超声医生的经验不同而43 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文出现差异，故本研究超声检的差异导致的结果的偏差亦不能排除。4.4逐瘀止痛颗粒治疗子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）的安全性分析本研究两组患者在治疗过程中，治疗前后的血常规、尿常规、白带常规、肝肾功能、心电图检查均未发现明显异常；两组患者均未发生药物过敏反应；两组患者均未出现其它并发症。但本研究样本量较少，所接受治疗患者治疗前安全性观测指标均无异常，仍需要大样本的临床和动物实验研究来进一步证实。44 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文结论通过以上的临床研究和文献分析，可以得出如下结论:（1）逐瘀止痛颗粒具有降低子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）患者的疼痛程度、缩短痛经疼痛持续时间和改善中医证候的作用，其疗效可能优于丹莪妇康煎膏。（2）逐瘀止痛颗粒可能通过缩小子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）患者子宫腺肌瘤的瘤体和子宫肌层异位病灶达到缩小子宫体积和缓解盆腔疼痛的作用。（3）逐瘀止痛颗粒治疗子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）临床运用安全可靠，未发现不良反应，可在临床推广使用。45 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文问题与展望本课题由于时间和经费等原因的限制，存在许多不足之处，如样本量少，观察时间短，病例搜集局限等这些都有待于今后进一步完善和充实。对于子宫腺肌病中重度痛经的治疗进一步研究如下：（1）增加样本数量以增强研究的有效性和可信度。（2）寻找新的更为简单而又公认的特异性客观指标进行观察研究，使疗效评定标准化，从而使治疗子宫腺肌病中重度痛经的科研工作能更有效的进行。（3）拓展多中心的临床研究。该研究收集的病例局限在成都地区的成都中医药大学附属医院妇科门诊，研究结果可能存在一定的偏倚，因此下一步应该扩大为多地域、多中也的随机对照临床研究，进一步评价该法治疗子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）的疗效和安全性，并进行定期随访，为该法治疗子宫腺肌病中重度痛经（气滞血瘀型）在临床的推广应用提供科学依据。46 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文参考文献[1]TomassettiC，MeulemanC，TimmermanD，etal.Adenomyosisandsubfertility：evidenceofassociationandcausation［J］.SeminReprodMed，2013，31（2）：101－108.[2]YingTH，TtsengCJ，TsaiSJ，etal.Associationofp53andCD-KN1AGenopypeswithEndometriosis(J).AnticancerRes，2011，31(12):4301-4306.[3]王秀婷.162例子宫腺肌病临床回顾分析探讨病因及发病机制［J］，中国营养保健，2012，6：1267-1268.[4]MechsnerS，GrumB，GerickeC，etal.Possiblerolesofoxytocinreceptorandvasopressin-1αreceptorinthepathomechanismofdysperistalsisanddysmenorrheainpatientswithadenomyosisuteri［J］.FertilSteril，2010，94(7):2541-2546.[5]GuoSW，MaoX，MaQ，etal.Dysmenorrheaanditsseverityareassociatedwithincreaseduterinecontractilityandoverexpressionofoxytocinreceptor(OTＲ)inwomenwithsymptomaticadenomyo-sis［J］.FertilSteril，2013，99(1):231-240.[6]NieJ，LiuX，GuoSW.Immunoreactivityofoxytocinreceptorandtransientreceptorpotentialvanilloidtype1anditscorrelationwithdysmenorrheainadenomyosis［J］.AmJObstetGynecol，2010，202(4):346.[7]LiuX，NieJ，GuoSW.Elevatedimmunoreactivitytotissuefactoranditsassociationwithdysmenorrheaseverityandtheamountofmensesinadenomyosis［J］.HumＲeprod，2011，26(2):337-345.[8]丰有吉，沈铿.妇产科学[M].第七版.北京:人民卫生出版社，2011，377-378。[9]连利娟.林巧稚妇科肿瘤学[M].第四版.北京:人民卫生出版社，798～844。[10]BergeronC，AmantF，FerenczyA.Pathologyandphysiopathologyofadenomyosis［J］.ClinObstetGynae，2006.20(4):515-516.[11]钱菁.夏桂成诊治子宫腺肌病痛经的临床经验［J］，江苏中医药，2012，44（12）：11-12[12]马丽爽，朱亚春，王东红等.肖承悰运用对药治疗子宫腺肌病痛经经验［J］，北京中医药，2016，35（10）：954-957.[13]罗颂平，谈勇.中医妇科学[M].北京：人民卫生出版社，2013:248-252.47 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成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文致谢时光飞逝，三年的研究生学习生活已快要结束，本研究及论文是在导师谢萍主任医师的悉心指导下完成，衷心感谢导师在三年里对我的教导。三年来，在谢老师潜心的教导下，对中医妇科产生了浓厚的兴趣。老师丰富的实践经验、精湛的医疗技术、严谨的工作作风以及执着的敬业精神，令我折服、获益良多。师恩难以回报，在此，我深深感谢恩师谢萍主任医师对我的指导和关爱。同时，借此机会，衷心感谢成都中医药大学附属医院妇科的各位老师，感谢四川省人民医院妇产科和四川省肿瘤医院妇瘤科的各位老师，感谢她们在临床实践中给予我的指导和照顾，也感谢校研究生院和临床医学院的各位老师对我的培养和关怀。感谢在这三年中陪我一起走过的师姐、同门以及其他同门师姐妹们，我将铭记我们共同走过的每一天！我要感谢我的父母，感谢他们为我所付出的辛劳，他们一直是我努力和学习的动力，祝愿她们永远健康幸福！53 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文附录一：综述子宫腺肌病痛经的中西医研究进展子宫腺肌病（AM，adenomyosis）是子宫内膜腺体及间质细胞侵入子宫肌层并生长，伴有周围子宫平滑肌细胞增生、肥大及炎性细胞浸润为主要病理表现的疾病，临床上以进行性痛经、子宫增大、月经量多为主；本病多发生于生育年龄女性，并逐渐年轻化，常合并内异症及子宫肌瘤，目前手术是主要的治疗手段，尚无根治性的药物。研究表明子宫腺肌症痛经发生率高达64.8%-77.8％[1]；逐渐加重的痛经常是迫使患者就诊的最主要原因，也是影响患者生活工作的最主要因素，故也是患者亟待解决的问题。中医没有“子宫腺肌症”病名，现代医家根据其发病机理和临床证候将其归类于“痛经”、“癥瘕”、“月经过多”、“不孕”等疾病范畴，自古相关研究灿若星河。近年来子宫腺肌症痛经的研究成为中西医的研究热点，本文就子宫腺肌症痛经的相关研究综述如下:一、子宫腺肌病痛经西医研究进展1、子宫腺肌病痛经的病因研究子宫腺肌病是由于子宫内膜及腺体细胞向肌层良性浸润并弥漫性生长导致的良性子宫疾病，痛经是其主要临床表现之一，也是促使患者就诊的主要原因。陈滢、王晶等通过对子宫腺肌病133例患者的临床治疗和病理资料进行回顾性研究分析结果显示子宫腺肌病痛经患者多有腺体浸润及浸润内膜出血，存在多个异位内膜小岛，外周血雌激素水平增高，且痛经与腺体浸润程度、浸润内膜出血、异位内膜小岛数量及外周血雌激素水平呈正相关，而与子宫大小及外周血孕激素水平无关[2]。研究表明，多次人工流产、多次妊娠及分娩、反复宫腔操作、慢性子宫内膜炎症、长期痛经患者等造成子宫内膜的基底层受损，从而子宫内膜腺体及间质细胞侵入子宫肌层弥漫性生长[3].2、子宫腺肌病痛经的病理研究子宫腺肌病的发生机制可能与血管生成活性增强[4][5].、细胞侵袭黏附能力增强[6][7]、细胞增殖凋亡失衡[8][9]、甾体激素的周期性变化影响[10]、免疫系统失调及遗传因素等有关。子宫腺肌病痛经是在子宫腺肌病的病理基础上发生的，研究表明中央型痛经54 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文是子宫腺肌症患者典型的痛经类型，小部分患者以外周型痛经为主[11]。中央型痛经主要由神经内分泌性因素直接激发子宫平滑肌痉挛性收缩，炎性因子及化学递质间接刺激子宫神经末梢等引发痛觉反应，运用非甾体消炎药及骶前神经切除治疗该类痛经有一定疗效。外周型痛经可能与子宫腺肌症合并有其他盆腔邻近器官病理改变有关，如附件或腹膜的炎性粘连等，此类痛经涉及盆腹腔器官和腹膜复杂的痛觉传导，患者主要表现为放射性或牵涉性疼痛，非甾体消炎药及骶前神经切除治疗疗效不明显。研究表明，缩宫素受体在子宫腺肌症异位病灶中表达增加，且与痛经程度呈正相关。(1)、神经内分泌性因素致痛经神经内分泌性途径主要由垂体后叶素及其衍生物(如血管加压素及缩宫素等)引起子宫血管及平滑肌细胞收缩，导致局部缺血缺氧，酸性产物堆积并作为外周致痛因子，激活钠离子通道磷酸化，使感受器兴奋增强，或某些沉默性伤害感受器的激活，再或某些低阈值机械感受器的损伤，最终致敏初级传入神经，从而引起初级传入神经纤维离子通道表达异常，外周敏感化引起痛觉过敏及痛经[12][13]。(2)、炎性因子致痛经促炎性细胞因子/炎性细胞因子作为化学递质可刺激子宫收缩引发痛经。免疫细胞产生肿瘤坏死因子、趋化因子等致痛因子，外周神经利用L-谷氨酸、P物质、降钙素基因相关肽作为神经递质，致敏初级传入神经，引起初级传入神经纤维离子通道表达异常，从而使伤害性感觉神经元对传入的刺激敏感性增加，最终引起痛觉过敏及痛经[14]。(3)、前列腺素致痛经子宫腺肌症异位内膜TRPV1表达增强引起环加氧酶2的释放，可导致痛经;另外，前列腺素E2和前列腺素I2促进TRPV1（瞬时受体电位辣椒素1型）活化，亦可导致炎性疼痛和(或)子宫腺肌症痛经[15]。异位内膜也能像正常内膜一样产生前列腺素F2α，一方面，子宫平滑肌受前列腺素F2α激惹过强收缩，血管挛缩，造成子宫缺血、乏氧状态而出现痛经;另一方面，炎性组织中环氧化酶被激活，促进局部前列腺素F2α产生增多，提高伤害性感受器的敏感性，导致痛觉过敏。（4）、子宫腺肌症痛经还与体内SLIT/ROBO1免疫反应增强有关[15]。SLIT是一种分泌糖蛋白，SLIT在子宫腺肌症异位内膜中表达水平显著升高，ROBO1免疫反应与微血管密度水平于在位内膜、异位内膜中均升高[26]。子宫腺肌症中SLIT/ROBO1介导促进病灶内血管生成，以确保异位内膜的血液供应，促进其侵袭子宫肌层，从而加重痛经。55 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文3、子宫腺肌病痛经的诊治研究3.1期待疗法对于子宫腺肌病痛经程度较轻，没有手术指针，没有生育要求的患者，一般采用期待疗法。3.2手术治疗子宫腺肌病痛经的手术治疗主要有根治性手术和保守性手术两种根治性手术指子宫切除术，目前该方法被认为治疗子宫腺肌病最有效，也是经循证医学证实的手术方法，能完全切除病灶的并取得病理学证据，适用于保守治疗无效、病灶涉及范围较广、年龄大、无生育要求的患者。保守性手术方法有AM病灶切除术、子宫内膜切除术和子宫动脉阻断术。3.3曼月乐曼月乐即左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)，它含左炔诺孕酮52mg，通过每日定向释放20μg左炔诺孕酮来对子宫内膜产生局部作用，使子宫内膜萎缩或蜕膜化，除了有避孕作用外，用于来治疗子宫腺肌病痛经患者使其月经量减少并减轻痛经，长期能起到一定减小子宫体积的作用。许多研究者认为曼月乐适用于暂时无生育要求、拒绝手术治疗或不能耐受全身药物治疗者。项双卫等[16]采用曼月乐治疗子宫腺肌病患者58例，患者在放置后痛经明显减轻，VAS评分下降，月经量减少，子宫内膜明显变薄，子宫体积较前缩小，说明曼月乐适用子宫腺肌病中重度痛经患者。该系统在使用初期容易导致患者孕激素水平波动导致异常子宫出血，甚至导致患者不能耐受而取出[17]。3.4药物治疗促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a）GnRH-a通过竞争GnRH受体来对垂体产生降调作用，使促性腺激素、雌孕激素等分泌量减少，达到药物性卵巢切除的效应。研究显示GnRH-a能与子宫腺肌病病灶中的GnRH受体竞争性结合[18]或者抑制异位内膜细胞血管内生长因子(VEGF)分泌[19]，从而抑制异位内膜增殖、血管形成或促进内膜细胞凋亡等，从而抑制子宫内膜生长、控制疾病，达到治疗效果。但长期使用GnRH-a的患者常出现有多汗、潮热、阴道干涩、骨密度降低等低雌激素症状，因此连续用药3个月以上者需反向添加雌激素治疗以改善不良反应。3.5雄激素类衍生物雄激素类衍生物常用药物为达那唑，是一种7α-乙炔睾酮的衍生物，能通过阻断垂体FSH、LH的合成和释放以及直接与子宫内膜上ER、PR结合，使子宫内膜萎缩而闭经，即假绝经疗法。轻度和中度子宫腺肌病痛经患者在使用达那唑后痛经症状会消失，但停药后易复发，但其不良反应较56 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文多而逐渐少用。孕三烯酮是19-去甲睾酮甾类衍生物，能通过抑制卵巢的功能和雌激素的合成来促进异位内膜萎缩、缩小子宫体积及改善疼痛症状，一般轻度子宫腺肌病采用孕三烯酮能达到治愈效果，但对于中重度患者需要联合手术治疗，一方面通过手术来及时有效处理病灶，另一方面通过药物来调节相关激素指标以及治疗手术残留腺体或间质，从而提高治疗效果，减少术后复发[20]。3.6高强度聚焦超声(HIFU)HIFU的原理是利用高强度聚焦超声波机械、热、空化效应来促进子宫内膜腺体和间质细胞凝固性坏死，达到非侵入性病灶消融的效果[21]。采用HIFU治疗子宫肌壁厚度＜3cm子宫腺肌症患者，术后1个月3个月、6个月时患者痛经、经量增多等症状明显改善，随着时间的延长病灶缩小率逐渐增加，且未发生严重并发症，认为通过术中实时监控超声能准确定位焦点位置、治疗区域等，从而避免损伤毗邻的膀胱、直肠、腰骶神经丛等重要正常组织结构，提高了安全性[22]。HIFU的治疗仅仅针对子宫腺肌病病灶，同时保留了子宫，对周围正常组织和子宫功能无明显影响，单次整体治疗就能达到改善患者腹痛、贫血、痛经等症状以及缩小子宫、减少消融灶血流的效果[23]。此外，子宫腺肌病类型对于HIFU治疗效果无明显影响，术后12个月局限型和弥漫型患者痛经完全缓解率、月经过多症状完全缓解率比较差异均无统计学意义，表明两种类型均适合HIFU。3.7介入治疗(UAE)介入治疗是通过向双子宫动脉或双髂内动脉前主干注入吸收性明胶海绵、聚乙烯醇等栓塞剂来达到促进病灶缺血坏死、吸收的目的。有学者对17例患者腹主动脉和双侧髂内动脉造影后，结合造影结果给予聚乙烯醇超选择双侧子宫动脉栓塞，均能顺利完成操作，术后月经量明显减少，痛经、贫血症状明显改善[24]。对比分析显示栓塞剂对UAE手术结果无明显影响，采用吸收性明胶海绵栓塞和采用聚乙烯醇栓塞痛经、月经增多、子宫增大、贫血的治愈率以及术后不良反应发生情况比较差异无统计学意义，两种材料均能有效治疗子宫腺肌病，但相比之下吸收性明胶海绵更为经济[25]。。目前,手术治疗是西医临床治疗子宫腺肌症痛经的主要手段，以施行子宫次全切术者为多。但对于年轻、有生育要求以及症状较轻的患者，多采取药物保守治疗。药物治疗主要包括对症治疗及激素抑制疗法。临床常用药物有非甾体类抗炎药、达那唑、孕三烯酮、口服避孕药、米非司酮和促性腺激素释放激素激动剂。57 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文这些药物虽然可能缓解症状，起到一定的治疗作用，但停药后症状易复发，且治疗过程中存在引起药物性肝肾损伤及雌激素低下等副作用的可能[26][27]。西医治疗痛经疗效肯定，主张疼痛难忍时临时曰服止痛药为主，但长期镇痛剂治疗有一定的局限性。二、子宫腺肌病中医研究进展1、子宫腺肌病痛经的中医发病机理“子宫腺肌病”是西医病名，中医文献中无此病名，常见于“痛经”、“癥瘕”、“不孕”、“月经过多”等疾病，临床上常以“痛经”为主根据中医辨证论治治疗。《妇人大全良方.妇人腹中瘀血方论第十》云：“夫妇人腹中瘀血者，由月经否塞不通，或产后余秽未尽，因而乘风取凉，为风冷所乘，血得冷则成瘀血也。血瘀在内则时时体热面黄，瘀血不消而变成积聚癥瘕也。”方用桃仁散治之[28]。又《妇人大全良方》：“若经道不通，绕脐寒疝痛彻，其脉沉紧，此由寒气客于血室，血凝不行，结积血为气所冲，新血与故血相搏，所以发痛。譬如天寒地冻，水凝成冰。宜温经汤及桂枝桃仁汤、万病丸。琥珀散治妇人月经壅滞，每发心腹脐痛不可忍。及治产后恶露不快，血上抢心，迷闷不省，气绝欲死”。夏老认为本病多因正气亏虚，外感六淫，产后失养，或七情内伤，金刃伤胞导致余血浊液积聚于胞宫，流注于脏腑经络，气血拐逆，血不行常道，阻滞冲任，不通则痛；病情随月经周期之变化而变化，故肾虚瘀结为子宫腺肌病痛经的发病机理，治疗应循周期而治，强调注重周期疗法，经后期滋阴养血，化瘀消癥，经间期补肾益气，活血消癥，经前期补肾助阳，化瘀消癥，经期温经暖宫活血化瘀为主[29]。肖老认为子宫腺肌病痛经的患者主要病因为经期、术后、产后摄生不慎；或外感寒邪，气血静脉凝滞；其发病机理为肾阳不足，寒凝血瘀，临证治疗中医为主，辨证与辨病相结合，灵活运用周期疗法，温通并用，补消结合，经前、经期温经活血止痛，兼温肾助阳;经后期温肾助阳，兼散结消癥；临床善于应用药对有：盐小茴香和吴茱萸，桂枝和细辛，生蒲黄和五灵脂，延胡索和没药，莪术、刘寄奴和王不留行，葫芦巴和巴戟天等[30]。《妇科心法要诀》：“腹痛经后气血弱，痛在经前气血凝，气滞腹胀血滞痛。”提出气滞主要临床表现为腹胀，血滞的主要临床表现为疼痛。诸多医家认为对于“血滞痛经”，非破血之药所能缓也。血滞痛经的临床特点：经将来作，以腹部绞痛为主，小腹紧硬，腰胯重疼攻刺，58 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文痛甚于胀，痛不可忍，拒按，发热，脉弦涩。病机：血滞不行，不通则痛。治疗大法：破血通经，化瘀止痛。《女科证治准绳》中记载：“为血瘕之聚，令人腰痛不可以俯仰，横骨下有积气，牢如石，小腹里急苦痛，背膂疼，深达腰腹⋯⋯月水不时，乍来乍不来，此病令人无子。”《妇人规》：“经行腹痛，证有虚实。实者或因寒滞，或因血滞，或因气滞，或因热滞；虚者有因血虚，有因气虚。然实痛者，多痛于未行之前，经通而痛自减；虚痛者，于既行之后，血去而痛未止，或血去而痛益甚；大都可按、可揉者为虚；拒按、拒揉者为实。有滞无滞，于此可察。”提出经行腹痛实证有寒滞、血滞、气滞、热滞之分；实证痛经多见于未行经之前，月经通畅后疼痛减轻。《济生集》：“赶前为热，退后为虚，血滞宜破，血枯宜补，要察其色，总以红为正。”“腹胀者，为气滞。腹痛者，为血滞”。综上所述，中医认为子宫腺肌病痛经的发病机理为瘀血阻滞胞宫为主，“血瘀”为病理基础，夹气滞、寒凝、气虚、湿热等证；以实证为主，胞宫为瘀血所阻，气血秽浊之物不得外达，壅于胞宫，不通则痛，久则血结而成癥瘕；治疗当以活血化瘀，通瘀止痛为主，辅以补益脏腑之气血。常用方药有通瘀煎、琥珀散、少腹逐瘀汤、血竭散、失笑散等，或加减用之，或合方用之，变化万千，不拘泥于一格，调治活法。2、子宫腺肌病痛经治疗研究2.1古籍研究秦汉时期，中医妇科以成雏形，形成了相对独立的辨证论治体系，经进一步发展，于两宋时期，称为独立的分科。古代医家通过自己临床经验及探索研究，妇科专著及专门论述层出不穷，浩如烟海。关于子宫腺肌病痛经的论述主要存在于“腹痛”、“心腹痛”、“痛经”等相关论述当中。至隋代《诸病源候论卷之三十七.妇人杂病诸候一》首次提出了“妇人月水来腹痛”病名，清代徐大椿的《女科指要》出现“痛经”这一病名。对于本病治疗多以活血化瘀为主。《妇科心法要诀》：“腹痛经后气血弱，痛在经前气血凝，气滞腹胀血滞痛。”提出气滞主要临床表现为腹胀，血滞的主要临床表现为疼痛。又“血凝碍气疼过胀，本事琥珀散最良，棱莪丹桂延乌药，寄奴当归芍地黄。”提出血滞阻碍气行，腹痛甚于腹胀，方用琥珀散破血通经止痛，药有三棱、莪术、丹皮、官桂、延胡索、乌药、刘寄奴、当归、赤芍、生地黄之属。《妇科玉尺》：“经欲行，脐腹绞痛，59 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文四物加延胡、槟榔、苦楝、木香减半。”“八物汤治经事将行，脐腹绞痛者，气滞血涩故也。当归川芎白芍熟地延胡索苦楝（碎炒，各一钱）木香槟榔（各五分）。”提出经前脐腹绞痛，用八物汤加减治疗。《妇人大全良方》：“琥珀散治妇人月经壅滞，每发心腹脐痛不可忍。及治产后恶露不快，血上抢心，迷闷不省，气绝欲死。”“若血瘀不行，全滞无虚者，但破其血，宜通瘀煎主之。”提出血滞痛经者当破血通瘀，方用通瘀煎。“通瘀煎治妇人气滞血积，经脉不利，痛极拒按。药用：归尾（三、五钱）山楂香附红花（新者炒黄各二钱）乌药（一、二钱）青皮（钱半）木香（七分）泽泻（钱半）“若气血俱滞者，宜失笑散主之。失笑散（见《妇人规古方》）治妇人心痛气刺不可忍，及产后儿枕蓄血，恶血上攻疼痛，并治小肠气痛。五灵脂（净者）蒲黄（等分俱炒）”。《邯郸遗稿卷一》:“其将来而痛者血之滞也，块而下者气之凉也，来后作痛者气血俱虚也。临经腹痛，以四物汤加延胡索、丹皮、陈皮。”经水凝滞，心腹疼痛者，宜琥珀散、佛手散治之。综合查阅古籍，诸多医家认为对于“血滞痛经”，非破血之药所能缓也。血滞痛经的临床特点：经将来作，以腹部绞痛为主，小腹紧硬，腰胯重疼攻刺，痛甚于胀，痛不可忍，拒按，发热，脉弦涩。病机：血滞不行，不通则痛；治疗大法：破血通经，化瘀止痛方药有琥珀散（三棱、莪术、丹皮、官桂、延胡索、乌药、刘寄奴、当归、赤芍、生地黄）、八物汤（当归川芎白芍熟地延胡索苦楝木香槟榔）、通瘀煎（归尾山楂香附红花乌药青皮木香泽泻）、玄胡当归散（当归赤芍药刘寄奴没药枳壳（面炒）玄胡索）等。2.2子宫腺肌病专病专方研究王宝金等[31]运用丹莪妇康煎膏治疗子宫腺肌病痛经患者共56例，每次15ml，每天两次。从月经前10天起服用，连服10天为1个疗程，第2疗程同上述方法；连用3个周期。研究结果痊愈11例(19.64%)，显效22例(39.29%)，有效18例(32.14%)，无效5例(9.09%)，总有效率达91.07%。李瑞雪等32]研究血府逐瘀汤加减治疗子宫腺肌病患者160例，痊愈120例，好转32例，无效8例。哈荔田[33]认为痛甚于胀，小腹拒按，血块大或偏于血瘀，治疗宜行经定痛，常用琥珀散或膈下逐瘀汤加减，药有泽兰、乳香、没药、三棱、莪术、郁金、刘寄奴等。裘笑梅[34]认为子宫内膜异位症痛经病因为瘀热互结，蕴阻胞脉，治疗60 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文当通补并用，周期调治，经期以活血化瘀，行气止痛为主，药用乌药、香附、川芎、当归、赤芍、乳香、泽兰、苏木、延胡索、川楝子等，香附能抑制子宫平滑肌瘤收缩。祝谌予[35]教授将痛经经前痛分为气滞型和血瘀型，针对血瘀型痛经是由气滞日久而成，临床表现为少腹疼痛拒按，经色黑紫有块，舌质黯有瘀点，舌下静脉青紫，明显曲张，脉沉涩；治疗活血化瘀，行气止痛；以血府逐瘀汤合失笑散。2.3中医辨证分期治疗。夏桂成[29]认为肾虚瘀结为子宫腺肌病痛经的发病机理，治疗应循周期而治，强调注重周期疗法，经后期滋阴养血，化瘀消癥，经间期补肾益气，活血消癥，经前期补肾助阳，化瘀消癥，经期温经暖宫活血化瘀为主；常用药物有肉桂、五灵脂、三棱、莪术、白芥子、延胡索、益母草、续断、杜仲等。蔡小荪[36]在经行期以控制症状减轻疼痛为主，以化瘀定痛为法，治疗以化瘀定痛方为主，药用当归、川芎、赤芍、丹参、牛膝、香附、没药、延胡索、生蒲黄、五灵脂、血竭。肖承悰教授认为病机理为肾阳不足，寒凝血瘀，临证治疗中医为主，辨证与辨病相结合，灵活运用周期疗法，温通并用，补消结合，经前、经期温经活血止痛，兼温肾助阳;经后期温肾助阳，兼散结消癥；临床善于应用药对有：盐小茴香和吴茱萸，桂枝和细辛，生蒲黄和五灵脂，延胡索和没药，莪术、刘寄奴和王不留行，葫芦巴和巴戟天等。朱南孙[37]治疗子宫腺肌症痛经强调为“血瘕之聚”，病机为冲任气滞血瘀，不通则痛，“瘀阻络脉”，治疗应阻断瘀血生成，化散已成之瘀，化瘀通络治疗，借失笑散、夺命散、通瘀煎化裁治疗膜样痛经的经验方-加味没竭汤，药物组成有生蒲黄、五灵脂、三棱、莪术、乳香、没药、生山楂、青皮、血竭。邹建龙[38]运用散结镇痛汤治疗子宫腺肌症痛经60例，所选病例均为中重度痛经患者，其中治疗组重度18例，中度42例；对照组20例，中度15例，重度5例。对照组药用布洛芬，治疗组散结镇痛汤：赤芍、丹参、三棱、莪术、昆布、海藻、龙血竭、三七、浙贝母、薏苡仁。采用VAS评分。治疗组总有效率91.67%，对照组有效率45%。王子瑜[39]治疗子宫内膜异位症痛经，以瘀血内阻为病因，在经前和经行初期，以实证为主，治疗活血化瘀、消癥散结，药用丹参、赤芍、白芍，桃仁、水蛭、乌药、延胡索、没药等。2.4中成药治疗。近年来中成药研究逐渐增多，中成药患者服用携带方便，61 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文经前提前服用。郑燕娟[22]用丹莪妇康煎膏治疗子宫腺肌症痛经对于重度痛经有效率达89%。具春花[40]通过对坤灵丸治疗子宫腺肌症的研究证明坤灵丸治疗子宫腺肌症痛经有较好的临床疗效。宋楠[41]等研究散结止痛胶囊对子宫内膜异位症及子宫腺肌症痛经疗效观察，主要纳入病例均为中重度痛经，治疗组45例，服用散结止痛胶囊，有效率84.4%；对照组16例，服用非甾体类抗炎药，有效率37.5%。3、中医外治法治疗子宫腺肌病痛经的研究《理瀹骈文》云：“外治之理，即内治之理，外治之药，亦即内治之药。所异者，法耳。”中医外治法又称中医特色疗法，具有历史悠久、运用广泛、疗效独特、简便廉验等特点。外治法亦为妇科临床广泛运用的治疗方法，其通过体表、阴道、肛门等部位给药或者物理刺激使药物直达病所，从而避免了口服药物的不良反应和肝脏的首过效应42]，增加了药物作用的途径，对于有些疾病的治疗外治法具有一定的优势，且见效迅速，缓解病痛，主要治疗妇科痛证、炎性病变及调理，主要包括外敷法、直肠给药、针灸治疗、穴位贴敷以及联合疗法等[43]。3.1直肠给药直肠给药法是把中药按一定比例患者可耐受剂量煎煮后保留灌肠或者制成栓剂纳入肛门内。由于女性盆腔血管丰富，与相近器官组织周围有一静脉丛。中药保留灌肠之药物直接进入直肠后经静脉丛吸收，提高盆腔中血药浓度，也可促进盆腔局部组织血行，直接吸收作用于病灶，充分吸收发挥作用，从而解除慢性粘连．改善子宫和输卵管病变及局部组织营养状态。药液通过肠黏膜直接弥散进入盆腔组织．起到消炎镇痛、减少炎性渗出、抑制结缔组织增生等作用。所以用于临床的多是具有润肠通腑、活血化瘀、清热解毒、散结止痛功效的中药[44]。王妍等[45]应用妇宁安栓(蒲公英、赤芍、血竭、没药、黄柏等)在女性非月经期直肠纳药，每次1粒，每日1次，并同时给予中药内服治疗后疗效显著。魏冬雪[46]运用少腹逐瘀汤从经潮前3天及经净后的一周保留灌肠治疗子宫腺肌病患者32例，总有效率为87.5％。李雪微等[47]运用中药(赤芍、牡丹皮、丹参、益母草、熟地黄等)保留灌肠治疗气滞血瘀型子宫腺肌病患者72例，以其痛经程度为观察指标，结果患者痛经程度明显改善，总有效率达89%以上。62 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文3.2针灸针灸疗法，一方面能够调节气血，使气血运行畅通；一方面能够调节脏腑经络气血平衡。现代医学研究表明：针刺四关穴，可明显改善患者血液流变学指标，并降低血清前列腺素F2α（PGF2α）的含量，从而缓解子宫过度收缩，最终达到气行血畅、有效解除或缓解疼痛之目的。徐如意[48]运用针刺加艾灸治疗子宫腺肌病患者，其中用针刺关元、足三里、气海、大横、三阴交、血海、水道、太冲，并每日行穴位艾灸，取穴八髎、肾俞、命门、脾俞、足三里。隔药灸能降低经期外周血PGF2a含量，升高PGE2含量，降低PGF2a／PGE2比值，达到止痛效应[49]。3.3中药外敷法中药外敷法包括中药腹部熨烫法和中药敷脐法。中药腹部熨烫法是将中药制成粉状并与粗盐按一定比例混合制成药物熨烫包。其机理有①局部刺激作用。利用具有一定刺激作用的因子，可以使局部血管扩张，促进血液循环，改善周围组织的营养。②药物的直接渗透作用。外用药物能够直接渗透经皮肤到达病灶，增加局部药物的强度，促进血液循环，起到活血化瘀、运行气血、消肿止痛等作用。③经络的调衡及脏腑的输布作用。④皮肤的吸收作用。皮肤面积大，毛孔多，有排泄和吸收新陈代谢的作用。中药敷脐法是将中药制成一定的剂型外敷于脐部而防治疾病的一种疗法。脐（神阙穴），位于腹部中央，介于中下焦之间，先天之命蒂，后天之气舍，可以调整一身上下阴阳平衡。神阙穴归于任脉，而任脉为阴脉之海，与督脉（阳脉之海）相表里，共司人体之百脉，所以脐和诸经百脉相通。脐又为冲、任脉循环之所，且任脉、督脉、冲脉为“一源三岐”，同起于胞宫，故脐与子宫关系密切。现代研究表明：脐表皮角质层最薄，且其下无脂肪组织和筋膜、腹膜直接相连，故渗透力较强；脐下腹膜有丰富的静脉网，药物在脐部穿透后，直接扩散至静脉网后进入体循环，因而脐部皮肤给药，更有利于药物吸收[50]。“经络所过，主治所及”，把药粉置脐部，通过调节冲任督三脉功能，发挥温养胞宫、温通经脉、调理气血、祛瘀止痛等作用。叶青等[51]运用敷脐止痛散（组成：乳香、没药、血竭末、吴茱萸、炒蒲黄、大黄、冰片等）于月经前3天起开始用，清洗肚脐后将药粉用醋或黄酒调为糊状，纳脐中，并用胶布固定，每2天1次，经净后停药.63 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文3.4耳穴疗法耳与脏腑经络之间有着密切联系。《灵枢·口问》云：“耳者，宗脉之所聚也。”《厘正按摩要术》曰：“耳珠属肾，耳轮属脾，耳上轮属心，耳皮肉属肺，耳背玉楼属肝。”中医耳穴疗法治疗是用中药王不留行籽或白芥子贴压穴位，根据辩证选穴3-5穴，用王不留行籽贴压穴位，每天按压穴位2-3次，每次1-2分钟以加强刺激。一周更换1-2次，3周为一个疗程，经期停用或酌情使用。耳穴的机理通过经络脏腑的联属关系，使耳与全身四肢百骸、五官九窍相互密切维系，从而能够较全面地反映整体和局部的机能状态和病理变化，通过局部按压刺激耳部穴位能够调整脏腑阴阳，通畅四肢百骸，达到治疗疾病的目的，能起到疏通经络，调理冲任气血作用。丁哲等[52]以内生殖器、内分泌、肝、肾、神门、交感为主穴，用胶布将王不留行籽贴于穴位上。嘱每日自行按压5次左右，每次按压10-20下，直到皮肤局部有酸麻胀痛感为宜。每次经前一周开始，连续治疗3-5个月经周期，结果总有效率为97%。3.5中药和外治法联合治疗吴宁等［53］用中药复方内异宁(三棱、芍药、莪术、丹参、当归、香附等)顺应月经周期加减变化，并于经前一周结合针刺(关元、三阴交、血海等)及艾灸(关元穴)至经行第2天，隔日1次温针。3个月为1疗程，2个疗程后患者痛经症状明显缓解。江珍等[54]通过多方位中医外治法治疗子宫内膜异位症寒凝血瘀型痛经将60例子宫内膜异位症寒凝血瘀型痛经患者随机分为治疗组（采用香囊佩戴法、脐疗法、足浴疗法）和对照组（少腹逐瘀汤口服），各30例。治疗组采用多方位中医外治法，对照组采用少腹逐瘀汤口服，治疗3个月经周期。观察各组治疗前后视觉模拟评分（VAS）、汉密顿抑郁量表（HAMD）评分、汉密顿焦虑量表（HAMA）评分。结果：治疗前2组VAS积分、HAMD评分、HAMA评分无明显差异，治疗后2组VAS积分、HAMD评分、HAMA评分均较治疗前明显改善，但改善程度治疗组优于对照组。结论：多方位中医外治法及中药内服均能明显改善患者的痛经症状及焦虑、抑郁状态，但多方位中医外治法作用优于中药内服。杜改云等[55]运用灌肠联合补肾调经活血中药口服治疗子宫内膜异位症痛经将纳入患者随机分为对照组和试验组各40例，对照组服用孕三烯酮，治疗组采用灌肠联合补肾调经活血中药口服治疗，结果试验组有效率64 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文90%，对照组有效率60%。郑美霞[26]等运用内异痛经方保留灌肠治疗子宫内膜异位症痛经将60例EMS痛患者采用完全随机法分两各30例。治疗组予内异痛方保留灌+内美通口服；对照组予内美通口服；结果治疗组有效率86.67%，对照组有效率为70.00%。吴凌燕等[56]运用化瘀消癥汤配合清康灌肠液治疗子宫内膜异位症痛经60例患者给予口服化瘀消癥汤，配合中药保留灌肠疗法，连续治疗3个月。本组痊愈7例，显效26例，有效22例，无效5例，总有效率91．67%。结果表明口服化瘀消癥汤配合中药保留灌肠治疗子宫内膜异位症痛经疗效显著。三、中西医结合治疗近年来，运用中西医结合治疗子宫腺肌病痛经方面有明显的进展。左冬梅等运用补肾活血中药联合孕激素治疗子宫腺肌症痛经患者共62例，研究结果表明补肾活血中药结合孕激素治疗三个月后观察组的中医证候积分和痛经持续时间均小于对照组（P<0.05），中西医结合治疗疗效优于西药治疗[57]。四、中西医当前在治疗子宫腺肌症存在的问题近年来现代医学在子宫腺肌病继发痛经方面取得了一定的进展，但其手术方式的选择及远期疗效还有待进一步研究和观察；目前对于子宫腺肌病的研究还集中于临床对策和疼的改善和消除方面；神经及神经介质的研究，NGF（神经生长因子）抑制剂及盆腔神经阻断术将会逐渐应用于临床。血管生成是子宫内膜腺体及间质细胞浸入肌层生长的必备条件之一，研究抗侵袭和抗血管生成药物可能为治疗子宫腺肌病的新思路。祖国医学也以其独特的优势在治疗子宫腺肌病的继发性痛经上取得了显著的疗效，由于其辨证的主观性，缺乏客观统一的辨证分型依据，因此尽快制定出适合中医药治疗子宫腺肌病痛经的评价标准，以及合理综合运用治疗方法是广大医务工作者目前面临的重要课题。65 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文参考文献[1]yingTH，TsengCJ，TsaiSJ，etal．Associationofp53andCD－KN１AGenotypeswithEndometriosis[J]．AnticancerRes，2011，31（12):4301－4306。[2]陈滢，王晶，杨赛花.子宫腺肌症痛经发生因素临床分析［J］，华南国防医学杂志，2012,26（1）：23-25[3]（王秀婷.162例子宫腺肌病临床回顾分析探讨病因及发病机制［J］，中国营养保健，2012,6：1267-1268）。[4]韩燕华,周应芳,郑淑蓉.子宫腺肌病患者子宫各部位血管形态的研究.中国实用妇科与产科杂志，2002，1(10):605－607.[5]韩燕华，周应芳，郑淑蓉.子宫腺肌病患者血管内皮生长因子表达的研究.中华妇产科杂志，2002，37(9):539－541.[6]MoriT，NakahashiK，KyokuwaM，etal.Amatrixmet.alloproteinaseinhibitor，ONO－4817，retardsthedevelop-mentofmammarytumorandtheprogressionofuterineadenomyosisinmice.Anticancer－Res，2002，22(6C):3985－3988.[7]MoriT，YamasakiS，MasuiF，etal.Suppressionofthedevelopmentofexperimentallyinduceduterineadenomyosisbyanovelmatrixmetalloproteinaseinhibitor，ONO－4817，inmice.ExpBiolMed(Maywood)，2001，226(5):429－433.[8]MatsumotoY，LwasakaT，YamasakiF，etal.Apoptosisandki－67expressioninadenomyoticlesionsandinthecorrespondingeutopicendometrium.ObestetGynecol，1999，94:71－77.[9]薛晴，周应芳，刘运明，等.子宫内膜细胞增生相关核抗原ki67和CA125在子宫腺肌病组织中的表达.实用妇产科杂志，2003，19(5):290－292.[10]ChenYJ，LiHY，HuangCH，etal.Oestrogen－inducedepithelial－mesenchymaltransitionofendometrialepitheli-alcellscontributestothedevelopmentofadenomyosis.JPathol，2010，222(3):261－270.[11]ZulloF，PalombaS，ZupiE，etal．Effectivenessofpresacralneu-rectomyinwomenwithseveredysmenorrheacausedbyendometri-osiswhoweretreatedwithlaparoscopicconservativesurgery:a1-yearprospectiverandomizeddouble-blind66 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成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文受试者须知致志愿受试者：作为一名志愿受试者，您将被邀请参加逐瘀止痛颗粒治疗气滞血瘀型子宫腺肌病中重度痛经的临床疗效评价研究，下列各项记述了本试验的研究背景、目的、研究方法和研究过程中给您带来的益处和可能产生的不适或不便以及您的权益等，请您在参加该临床研究前务必详细阅读，如果您同意参加该临床研究，请您在知情同意书的承诺书中签字。导师谢萍教授结合多年的临床经验，根据《妇人规》“血滞痛经，经通而痛自减”及《素问·阴阳应象大论》“血实者宜决之”的理论提出逐瘀止痛的治疗法则，结合辨证治疗，根据经方化裁而拟逐瘀止痛汤治疗子宫腺肌病痛经患者，在中重度痛经患者中效果颇显，逐瘀止痛颗粒组方：生蒲黄10g，炒五灵脂10g，三棱10g，莪术10g，熟军炭5g，徐长卿15g，炮姜炭10g，竹叶柴胡10g，川楝子10g，玄胡索15g等。服法：上方，新绿药智能免煎颗粒，1日3次，每次1格，饭后服。本项研究的目的是通过随机、阳性药物对照试验评价逐瘀止痛颗粒治疗血瘀型子宫腺肌病中重度痛经的有效性和安全性。如果自愿参加本研究并签署知情同意书，你的医生将详细询问您的病史和症状，同时进行血常规、尿常规、肝功能（ALT）、肾功能(BUN、Cr)、血清CA125、心电图及妇科B超检查，如果检查结果表明您符合本研究入选标准，并且不属于排除标准，您将进入治疗阶段。为了客观评价药物的疗效，您不能同时使用与本病治疗有关的中西药物和治疗方法。治疗期间您的饮食宜清淡，同时遵医嘱口服研究药物，本研究的治疗时间为3个月，治疗3月后将进行血常规、尿常规、肝功能（ALT）、肾功能(BUN、Cr)、CA125、心电图及妇科B超检查，如果检查发现治疗前正常、治疗后变为异常，或治疗前异常、但治疗后明显加重的情况，您的医生将及时通知您回来复查。每次血常规、肝肾功能及核医学检查需要采集空腹静脉血3-5ml，尿常规需要收集晨尿20ml。以上所有检查将很安全，不会对您的健康和病情产生不良影响。本研究按照随机表随机分组方案，将合格的受试者随机分为治疗组组、对照组。如果您符合观察条件并自愿参加本研究，您将被随机地分配到两组中的任一组。不管您入选哪一组，这些措施对改善您的病情有一定作用。如果您入选后治疗有效，将会改善您的病情。您也可能入选后出现不良反应，或治疗无效，甚至病情加重，如果出现上述情况，您将得到及时、相应的处理。您参加本研究完全是自愿的，可无须任何理由拒绝参加或中途退出。即使您拒绝参加或中途退出，也绝不会影响您和医生的关系，更不会受到歧视和报复。您参加本研究及相关的研究资料均属您的个人隐私，将得到严格的保密，您的姓名不会出现在任何研究报告和公开出版物中。如有疑问或问题，请随时与您的医生联系。伦理委员会已经公正此项研究是安全合乎科研医德的，并会在赫尔辛基宣言指导下进行本项研究。72 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文受试者知情同意书我已详细阅读过或其他人已经向我宣读过以上内容，且已了解本研究的全过程和要求，通过我独立、充分的考虑和医生的详细解释，所有疑问已得到圆满的解答。我自愿参加本研究，我将尽量按照研究方案要求与医生配合，严格遵守医嘱，我愿意与研究者、申办者友好协商解决任何问题。患者签名：医生签名：联系电话：联系电话:日期：年月日日期：年月日73 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文临床观察流程图入组阶段入组随访前服药服药时间-0天停药6月后3周期6周病例筛选采集病史√妇科检查、问诊√指标检查√填写一般资料√确定入选排除标准√签署知情同意书√有效性观察症状评分√√√√痛经程度评分√√√√舌象、脉象评分√√√√盆腔B超检查√血清E2及CA125√√√√安全性观察血常规√尿常规√肝功能√肾功能√记录不良事件√√其它工作脱落原因分析√√合并用药√√√用药数量统计√√74 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文一般情况及病程记录年龄岁婚否：□已婚□未婚民族：□汉族□其他：职业：身高：cm体重：kg孕/产次/流产史：月经史：初潮时间岁月经周期天月经经期天西医诊断：□子宫腺肌病中医辨证：□气滞血瘀证药物过敏史：□无□有药物名称：既往史：□无□有主诉：现症：见后表。中医治疗史：□无□有：西医治疗史：□无□有：各系统体格检查□正常□异常：如异常请填写下表体检项目正常异常（请详述）头颅□心肺□肝脏、腹部□皮肤□四肢□其他□实验室检查项目：1.血、尿常规检查。2.肝功能(ALT)、肾功能(BUN、Cr)、CA125、心电图。3.妇科检查情况，盆腔B超检查。观察医师签字：日期：年月日75 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文受试者编号受试者姓名填写日期研究前期受试者入组纳入标准是否（1）符合西医子宫腺肌病诊断标准者；（2）符合中医痛经气滞血瘀证诊断标准者；（3）痛经程度积分≥8分；（4）月经周期规律，3个月内均未使用过任何性激素类药物及避孕药物；（5）无中药过敏者；（6）自愿参加本研究，依从性良好，签署知情同意书者。以上条目必须权威“是”排除标准是否（1）痛经属原发性患者；（2）月经周期小于21天或大于35天；（3）合并有急性盆腔炎或盆腔恶性肿瘤者；（4）合并有严重的全身性疾病，如心脑血管、造血系统等原发性疾病；（5）计划妊娠或哺乳期者；（6）精神疾病患者；（7）子宫体积大于12周妊娠大小，单个腺肌瘤直径大于5cm或要求手术治疗者，或有膀胱、直肠压迫症状者；（8）同时参加其他药物临床试验者；（9）过敏体质或药物过敏者；（10）依从性差，影响疗效观察者。以上条目必须全为“否”76 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文观察医师：日期年月日一、痛经程度积分标准症状评分标准经期及经行前后小腹疼痛5分腹痛难忍1分腹痛明显0.5分坐卧不宁1分休克2分面色青白0.5分冷汗淋漓1分需卧床休息1分影响工作学习1分用一般止痛措施不缓解1分用一般止痛措施暂缓解1分伴腰部酸痛0.5分伴恶心呕吐0.5分伴肛门坠胀0.5分疼痛在1天以内0.5分疼痛每增加1天0.5分痛经程度5-7分为轻度，8-14分为中度，14分以上为重度。项目积分治疗前治疗后二、中医证候积分标准观察指标分级评分无0分下腹疼痛痛经程度积分8分以下者3分痛经程度积分8～14分者6分痛经程度积分14分以上者9分无0分疼痛持续时间轻：腹部疼痛持续1天2分中：腹部疼痛持续2天4分重：腹部疼痛持续3天6分以后腹痛每增加1天加1分77 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文正常0分月经量轻：经量较前多1/32分中：经量较前多2/34分重：经量较前增加1倍或更多6分正常0分月经色质轻：色黯夹少量血块2分中：色黯夹中量血块4分重：色黯夹多量血块6分无0分乳房胀痛偶有1分时有2分常有3分无0分烦躁易怒偶有1分时有2分常有3分无0分冷汗淋漓偶有1分时有2分常有3分无0分肛门坠胀偶有1分时有2分常有3分无0分恶心呕吐偶有1分时有2分常有3分无0分78 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文头晕乏力偶有1分时有2分常有3分无0分大便质稀偶有1分时有2分常有3分无0分舌质轻：舌暗红，有瘀点1分中：舌紫黯，有瘀斑、瘀点2分重：舌青紫或舌下静脉曲张3分无0分脉象轻：涩1分中：细涩2分重：无脉，细涩或结代3分观察指标分级评分无0分经期小腹痛轻：腹痛时作时止，不影响生活及工作3分中：腹痛频繁发作，部分影响生活及工作6分重：腹痛持续存在，不能正常工作9分无0分疼痛持续时间轻：腹部疼痛持续１天2分中：腹部疼痛持续2天4分重：腹部疼痛持续3天6分以后腹痛每增加1天加1分正常0分月经过多轻：经量较前多1/32分中：经量较前多2/34分重：经量较前增加1倍或更多6分79 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文正常0分月经色质轻：色黯夹少量血块2分中：色黯夹中量血块4分重：色黯夹多量血块6分无0分畏寒肢冷偶有1分时有2分常有3分无0分乳房胀痛偶有1分时有2分常有3分无0分冷汗淋漓偶有1分时有2分常有3分无0分肛门坠胀偶有1分时有2分常有3分无0分恶心呕吐偶有1分时有2分常有3分无0分头晕乏力偶有1分时有2分常有3分无0分80 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文大便质稀偶有1分时有2分常有3分无0分舌质轻：舌暗红，有瘀点1分中：舌紫黯，有瘀斑、瘀点2分重：舌青紫或舌下静脉曲张3分无0分脉象轻：涩1分中：细涩2分重：无脉，细涩或结代3分项目积分治疗前治疗后三、妇科检查积分项目积分治疗前治疗后四、VAS评分项目VAS评分治疗前治疗后五、痛经疼痛持续时间项目疼痛持续时间治疗前治疗后观察医师：日期年月日一般体格检查观察项目单位检查结果临床意义123481 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文体温℃□□□□心率次/分□□□□呼吸次/分□□□□收缩压/舒张压mmHg□□□□治疗前后相关指标检测检查检查指标结果临床意义项目日期1234ALT□□□□肝AST□□□□功TBIL□□□□能直接胆红素□□□□间接胆红素□□□□肾BUN□□□□功能Ccr□□□□尿常尿常规定性□□□□规WBC□□□□血RBC□□□□常HGB□□□□规PLT□□□□核医CA125□□□□学心电图□□□□子宫大小□□□□B腺肌瘤大小□□□□超（注：临床意义判定1、正常2异常但无临床意义3异常但有临床意义4、未查观察医师：日期年月日不良反应出现时间年月日出现，为用药的第天持续时间出现症状82 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文具体程度轻度（）中度（）重度（）与药物治疗的关系肯定（）很可能（）可能性（）可疑（）对症处理措施转归或消失情况加服药物情况（时间、剂量、用法）是否退出观察是（）否（）退出时间年月日出现，为用药的第天退出原因最后结病人情况痊愈（）未痊愈（）果上报情况上报本院负责人（）上报负责单位（）上报国家药品监督管理局（）上报委托研究单位（）注：不良反应评价标准（包括症状、体征、试验指标）（！）不良反应出现的时间与用药时间吻合；（2）不良反应与该药的已知不良反应有关;(3)不良反应不能用其它原因解释;(4)不良反应在停药后出现；（5）不良反应在给药后再现；不良反应程度分级：（1）轻度：有症状出现、但能很好耐受，不需对症处理及停药；（2）中度：症状影响正常生活，需对症处理，但不需停药；（3）重度：症状严重，需对症处理及停药。不良反应判断标准:(1)肯定：同时符合上述第1、2、3、4、5条标准；(2)很可能：同时符合上述第1、2、3、4条标准；(3)可能：同时符合上述第1、2条标准；(4)可疑：符合上述第1条标准；不良反应因果判断判断结果不良反应因果判断1234583 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文肯定有关++_++很可能有关++_+可能有关++±±？可疑+_±±？不可能有关__+__（1）”+”表示肯定:”—”表示否定；“±”表示难以肯定或否定；“？”表示情况不明。（2）肯定有关，很可能有关两级可认为是药品所引起的不良反应。试验结果综合疗效判定□痊愈：治疗后各症状消失，证候积分值减少≥90%。□显效：治疗后各症状明显减轻，证候积分值减少≥70%，<90%。□有效：治疗后各症状有所减轻，证候积分值减少≥30%，<70%。□无效：治疗后各症状无改善或有加重，证候证候积分值减少<30%。中医证候疗效判定标准□痊愈：治疗后各症状消失，证候积分值减少≥90%。□显效：治疗后各症状明显减轻，证候积分值减少≥70%，<90%。□有效：治疗后各症状有所减轻，证候积分值减少≥30%，<70%。□无效：治疗后各症状无改善或有加重，证候证候积分值减少<30%。84 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文痛经程度疗效判定标准□痊愈：服药后痛经症状全部消失，积分降至0分；□显效：服药后症状基本消失，积分降至1/2以下，腹痛明显减轻，其余症状好转，可以正常工作；□有效：有效：服药后症状减轻，积分降至治疗前的1/2-3/4，腹痛减轻，其余症状好转，服止痛药可正常工作；□无效：服药后症状无变化。检验报告粘贴处（用药前）85 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文检验报告粘贴处（用药后）86 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文附录三：在读期间公开发表的学术论文、专著成果鉴定、颁奖部门及奖励序成果（论文、专著、获奖项目）本人署名类别、等级或发表刊物与出号名称次序版单位、时间1谢萍教授疏肝健脾法治疗高催乳《江西中医药》第1作者素血症经验2017年3月2中药联合耳穴压豆治疗未绝经期《四川中医志》第2作者睡眠障碍60例疗效观察2016年9月3谢萍教授补肾涤痰逐瘀论治多囊《实用中西医结合临床》第3作者卵巢综合征验案举隅2016年8月4断经缩瘤治疗围绝经期子宫肌瘤《云南中医中药杂志》第3作者的思路探讨2016年10月87 成都中医药大学二○一七届硕士研究生学位论文附录四：申明独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是本人在成都中医药大学攻读硕士学位期间在导师指导下独立进行研究工作所取得的成果，无抄袭及编造行为。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，本论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名（亲笔）：年月日学位论文使用授权书根据国家相关规定，已通过的学位论文应当公开发表。本人同意：成都中医药大学有权通过影印、复印等手段汇编学位论文予以保存，并提供查阅和借阅；有权向国家有关部门、其他相关机构送交论文及电子版，公布（或刊登）论文内容。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者签名（亲笔）：年月日指导教师签名（亲笔）：年月日88