20例自身免疫性脑炎临床病例分析并文献复习

《20例自身免疫性脑炎临床病例分析并文献复习》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

分类号：密级：UDC：学号：416522815329南昌大学专业学位硕士研究生学位论文20例自身免疫性脑炎临床病例分析并文献复习TwentyCasesOfPatientsWithAutoimmuneEncephalitisAndLiteratureReview陈永康培养单位（院、系）：南昌大学第一附属医院指导教师姓名、职称：谢尊椿副教授副主任医师专业学位种类：临床医学硕士专业领域名称：神经病学论文答辩日期：2018年5月答辩委员会主席：殷小平评阅人：余小骊屈新辉2018年5月 学位论文独创性声明．一、学位论文独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人己经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得南昌大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料一同工作的同志对本研究所做的任何贡。与我献均己在论文中作了明确的说明并表示谢意。＆４日学位论文作者签名：陈永康签字日期：２０１８年月二、学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解南昌大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南昌大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编本学位论文。同时授权北京万方数据股份有限公司和中国学术期刊（光盘版）电子杂志社将本学位论文收录到《中国学位论文全文数据库》和《中国优秀博硕士学位论文全文数据库“章》中全文发表，并通过网络向社会公众提供信息服务，同意按程”规定享受相关权益。学位论文作者签名：陈永康导师签名：谢尊椿１签字日期：２０１８Ｉ签字日２０１８年ｂ月日年）月１曰论文题目２０例身自免疫性脑炎临床病例分析并文献复习姓４１６５２２８１５３２９论名陈永康学号文级别博士□硕士０／系／所南专业院昌大学医学院神经病学｜ｍａｉｌＥ＿＿备注：“”Ｅ１公幵□保密（保密）向校学位办申请获批准为，＾月后公开＿Ｉ 摘要摘要研究目的：结合并通过对比国内及国外最新发表的文献资料，综合并深入全面分析本文搜集的20例自身免疫性脑炎(Autoimmuneencephalitis，AIE)患者的一般资料、临床发病情况、实验室化验结果、影像学资料、脑电图(Electroencephalogram．EEG)表现、治疗方式以及疗效，总结各种类型的AIE的流行病学数据、具体发病机制、典型的临床表现、化验结果、辅助检查、最终诊断、详细的治疗及不同的预后，为临床实践活动提供有力的参考。资料与方法：2015年3月至2017年9月，南昌大学第一附属医院神经内科住院部共治疗了最后确诊为AIE的患者20例，本文罗列了患者的一般资料、临床发病情况、颅脑磁共振成像(MagneticresonanceImaging，MRI)、EEG、脑脊液(Cerebrospinalfluid，CSF)及血清学检验、治疗方式以及疗效。依据回顾性分析的统计学原理，对20位患者临床数据进行分析。因为每位患者检测出的脑脊液及血清抗体种类不尽相同，所以将患者分为若干种AIE，同时根据患者临床资料频数及百分数的不同，探讨各个种类自身免疫性脑炎患者的规律。研究结果：在20位住院病人的脑脊液中，均可以发现神经细胞表面抗体(Neuronalsurfaceantibodies，NSAbs)，其中抗N一甲基一D一天冬氨酸受体(N—methyl—D—aspartatereceptor，NMDAR)脑炎12例、抗γ-氨基丁酸B受体(γ-aminobutyricacid—Breceptor，GABABR)脑炎4例、抗ɑ-氨基羟甲基噁唑丙酸受体(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR)脑炎2例、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(Leucine—richgliomainactivated1，LGl1)脑炎2例。病人有16个，包括2位病人存在钠和氯低于正常值的现象。肿瘤方面，有8位患者的血液指标高于正常值，表明病人体内可能存在未发现的肿瘤细胞。白细胞在脑脊液中可多可少，少的病人可正常，多的6病人可有280×10／L，蛋白分布同白细胞类似，相差也非常大，甚至可出现2485mg/L。头部磁共振检查男性病人：女性病人为9：11，年纪最小的为16周II 摘要岁，最大的为66周岁。病人的临床症状包括精神障碍，痫性发作，认知程度下降，暴躁或神志不清。6个病人头部结果有改变，有慢性缺血表现的为3个，剩下病人的头部结果是：两侧额顶叶、扣带回中的一部分脑回、两侧颞叶内侧面、双侧基底节区、颞叶、左侧尾状核头部、双侧颞叶底面及岛叶的信号异常影。对患者进行胸腹部影像学检查发现，3位病人均发现偏向良性的肿瘤。患者异常脑电图的分布为痫样放电、轻度异常、中度异常、中-重度异常及界限性脑电图。所有患者在住院期间主要是糖皮质激素和IVIG，治疗后病情较住院前有改善，出院时有些患者仍有症状未完全恢复到正常水平，包括执行力差、认知力下降及精神恍惚等。研究结论：精神障碍、痫性发作、认知程度下降、暴躁或神志不清是自身免疫性脑炎患者的主要临床发作形式。对患者进行血液的化验及肿瘤的筛选，是为了更好的排外性诊断，是对其他类似疾病进行更好的鉴别诊断。在脑脊液中，白细胞数和蛋白质含量均有异常。正常头部磁共振结果可出现在该检查中，边缘叶性脑炎的磁共振表现也可出现在该检查中。病人脑电图结果与正常人表现不同。在诊断上，各国均结合本国的临床病例资料，制定了相应的诊断标准。确诊最终靠病史、体征及发现脑脊液中的特异性抗体。免疫治疗是主要的。如有肿瘤，则肿瘤也应被处理。关键词：自身免疫性脑炎；抗NMDAR脑炎；抗AMPAR脑炎；抗LGl1脑炎；抗GABABR脑炎；神经细胞表面抗体III AbstractABSTRACTObjectives：Bycombiningandcomparingthedomesticandforeignliteraturewhichwerepublishedinthelatest,weintegratedandcomprehensivelyanalysisthepapercollectionof20patientswithautoimmuneencephalitis(Autoimmuneencephalitis,anAIE)forgeneralinformation,clinicalsituation,laboratorytests,imagingdata,EEG(Electroencephalogram.EEG)manifestations,treatmentandcurativeeffectwhichisgoodorbad,maximizethesummaryofthevarioustypesofanAIEepidemiologicaldata,specificpathogenesis,typicalclinicalmanifestations,testresults,examination,finaldiagnosis,treatmentandprognosisofdifferentindetail,forprovidingpowerfulreferenceforclinicalpractice.Materialsandmethods:FromMarch2015toSeptember2017,thefirstaffiliatedhospitalofNanchangUniversityneurologyhospitalwardsweretreated20patientsfinallydiagnosedAIE,thisarticleliststhepatient'sgeneralinformation,clinicalinfectionsituationandbrainMagneticResonanceImaging,EEG,CSF(Cerebrospinalfluid,CSF)andserologicalexamination,treatmentandcurativeeffectwhichisgoodorbad.Basedonstatisticalprinciple,weretrospectivelyanalysisclinicaldataof20patients.Becausethecerebrospinalfluidandserumantibodyoftypeofeachpatienttodetectisnotthesame,sopatientscanbedividedintosomekindofanAIE,whiledependingonthefrequencyandpercentageofpatientswithclinicaldataatthesametime,weexplorethelawsofthevariouskindsofautoimmuneencephalitispatients.Results:In20patientshospitalizedinthecerebrospinalfluid,allcanbefoundantibodyonthesurfaceofnervecells(Neuronalsurfaceantibodies,NSAbs),including12casesofAnti—NMDARencephalitis，4casesofAnti—GABABRencephalitis，2casesofAnti—AMPARencephalitisand2casesofAnti-LGI1encephalitis.Thereare16,including2patientsexistbelownormalsodiumandchlorine.Intermsoftumors,8IV Abstractpatientshavehigherthannormalbloodindicators,whilethepatientcouldalsobefoundnotumorcellsinthebody.Whitebloodcellsinthecerebrospinalfluidmaybe6lessormore,lesspatientcanbenormal,somepatientsmayhave280x10/Lwhitebloodcells,proteindistributiondifferenceisverybig,whichcanappeareven2485mg/L.HeadMRImalepatient：femalepatientswas9：11,theyoungestwas16yearsold,andthelargestcanbe66yearsold.Thepatient'sclinicalsymptomsincludementaldisorders,epileptiformseizure,degreeofcognitivedecline,grumpyormindwhichisnotclear.MRIexaminationcanbefoundthatsixpatientsheadresultshavechange,inwhichthreehadchronicischemia,theothers'headresultisonbothsidesofthefrontalandparietal,partofthecingulategyrus,onbothsidesofthemedialpartofthetemporallobe,bilateralbasalgangliaregion,temporallobe,leftcaudatenucleus,bilateraltemporallobeundersideheadandinsulaabnormalsignal.Forpatientswithchestradiographicfindings,3patientswerefoundtobenigntumor.Thedistributionofabnormalelectroencephalogram(EEG)forpatientswereabnormaldischarge,mild,moderate,anabnormal-severelimitsandelectroencephalogram(EEG).AllofthepatientsduringhospitalizationismainlytreatedbyglucocorticoidsandIVIG.Conditioninthehospitalthanbeforehaveimprovedaftertreatmentwhenpatientsleftthehospital.Somepatients'symptomsstillhadnotfullyrecoveredtonormallevels,includingpoorexecution,cognitivedeclineandspirittrance,etc.Conclusion:Degreeofmentaldisorders,epileptiformseizure,cognitivedecline,irritableisautoimmuneencephalitispatient'smainsymptoms.Bloodtestscarriedoutonthepatientandtumorscreening,inordertobetterexcludeofdiagnosis,isbetterforothersimilardiseaseinthedifferentialdiagnosis.Inthecerebrospinalfluid,leukocytecountandproteincontentwereabnormal.NormalheadMRIfindingsthatcanappearintheexamination,magneticresonanceperformancealsocanappearattheedgeoftheleafencephalitisintheexamination.Patients'EEGresultsisdifferentfromnormalperformance.Onthediagnosis,allcountriescombinedwiththeirownclinicaldata,formulatethecorrespondingdiagnosticcriteria.Finallybythehistory,signs,andfindingthespecificantibodyincerebrospinalfluid,thepatients'diagnosiscanbeconfirmed.Immunotherapyisthemaintherapy.Ifthereisatumor,tumorshouldalsoV Abstractbeprocessed.KeyWords:Autoimmuneencephalitis；Anti-NMDARencephalitisAnti-AMPARencephalitis；Anti-LGl1encephalitis；Anti-GABABRencephalitis；neuronalsurfaceantibodiesVI 目录目录第1章前言··················································································1第2章资料与方法·········································································42.1资料····················································································42.2方法····················································································4第3章结果··················································································53.112例抗NMDAR脑炎患者临床资料············································53.1.1一般信息······································································53.1.2临床表现······································································53.1.3既往史·········································································53.1.4实验室检验···································································63.1.5影像学与脑电图检查·······················································83.1.6肿瘤筛查······································································93.1.7治疗············································································93.24例抗GABABR脑炎患者的临床资料·········································103.2.1—般信息······································································103.2.2临床表现·····································································103.2.3既往史········································································103.2.4实验室检验··································································103.2.5影像学与脑电图检查······················································123.2.6肿瘤筛查·····································································123.2.7治疗···········································································133.32例抗AMPAR脑炎患者的临床资料··········································133.3.1—般信息······································································133.3.2临床表现·····································································133.3.3既往史········································································133.3.4实验室检验··································································13VII 目录3.3.5影像学与脑电图检查······················································153.3.6肿瘤筛查·····································································153.3.7治疗···········································································153.42例抗LGl1脑炎患者的临床资料··············································153.4.1—般信息······································································153.4.2临床表现·····································································153.4.3既往史········································································163.4.4实验室检验··································································163.4.5影像学与脑电图检查······················································173.4.6肿瘤筛查·····································································173.4.7治疗···········································································17第4章讨论·················································································194.1AIE患者的性别与年龄····························································194.2AIE患者的临床表现·······························································194.3AIE患者的辅助检查·······························································204.4AIE的诊断···········································································234.5AIE患者的治疗·····································································23第5章结论·················································································24致谢··························································································25参考文献·······················································································26附表及附图····················································································28综述··························································································38VIII 中英文缩略词表中英文缩略词表英文缩写英文全称中文全称AIEAutoimmuneencephalitis自身免疫性脑炎LELimbicencephalitisLimbicencephalitis边缘叶脑炎NSAbsNeuronalsurfaceantibodies神经元表面抗体VGKCvoltage-gatedpotassiumchannel电压门控钾通道PNDsparaneoplasticdisorders副肿瘤性疾病NMDAN-methyl-D-aspartateN-甲基-D-天冬氨酸AMPAalpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoɑ-氨基羟甲基噁唑丙酸xazolepropionicacidGABA4-aminobutyricaeidγ-氨基丁酸GlyGlycine甘氨酸LGI1Leucine-richgliomainactivated-1富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白FBDSFaciobrachialdystonicseizures面臂肌张力障碍LELimbicencephalitisLimbicencephalitis边缘叶脑炎Caspr2Contactin-associatedprotein2接触蛋白-2CAMCelladhesionmolecule细胞粘附分子IX 第1章前言第1章前言在二十世纪初，免疫学权威人士认为：人类不可能自然而然的获得自身免疫性疾病。为了推翻该结论，有关学者用了将近50年的时间来寻找证据。人们最初认识的是重症肌无力，它是一种自身免疫性疾病。到目前为止，人们对该病的认识较其他疾病更为深刻和系统。从此，人类不可能自然而然的获得自身免疫性疾病的论断被推翻，同时，以后的相类似的疾病，都参照重症肌无力的[1]研究方法来进行，该病成了研究这类疾病的范本。在很长一段时间内，尽管周围神经的自身抗体被不断的发现，但人们仍认为大脑有自身免疫性疾病的豁免权。在正常生理条件下，血脑屏障限制了抗体、免疫细胞、免疫介质由外周血进入脑脊液中。然而,现在人们发现，这种免疫豁免特权是相对的，而不是绝对[2]的,在具体致病条件下，血脑屏障是可以被打破的。1980—1990年期间，在脑脊液中，人们惊奇的发现了自身抗原。这类病人的外周及中枢神经系统同时出现了相同的细胞质内抗体，而且这类病人往往合并有肿瘤（即传统的副肿瘤综合症）。这些细胞质内的抗体常常作为诊断该病的生物学标记物，有人认为这些[3]细胞质内的抗体不是偶然出现的，细胞毒性被认为是主要的病理机制。从2001[4]年开始，在边缘叶性脑炎中，自身抗体是最重要的致病因素。从那个时候开始，人们在中枢神经系统中发现了越来越多的致病抗原。它们对免疫治疗有积极的反响，同时这些抗体与肿瘤不常常伴随出现。随着研究的不断深入，人们发现对免疫治疗反应良好的病人的自身免疫抗原位于神经元细胞的表面，所以叫做[5]抗神经元表面抗体阳性的自身免疫性脑炎。本文主要探讨的AIE主要指神经元表面抗体阳性的自身免疫性脑炎。在2007年，12名盆腔发现有畸胎瘤的女性患者出现了精神和记忆混乱、痫性发作、不自主运动及自主神经障碍等，血清和[6]脑脊液中都出现了抗NMDAR抗体，Dalmau等人对此进行了深入的分析。这是世界上第一次报道的AIE。随后，全球发现了更多的该类型脑炎的患者。从现有情况看，抗NMDAR脑炎在AIE中占的比例相当大，这也就是为什么我们经[7]常碰到该类型脑炎患者的根本原因。在发现NMDAR抗体后，全世界各地的医生又找到了甘氨酸受体(Glycinereceptor，GIyR)抗体，a一氨基一3一羟基一5一甲基一4一异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR)抗体，电压门控钾通道(Voltagegatedpotassiumchannel，1 第1章前言VGKC)复合体的相关蛋白抗体，如LGl1抗体和接触蛋白相关蛋白2(Contactin-associatedprotein-like2，Caspr2)抗体，γ-氨基丁酸A受体(γ-aminobutyricacid-Areceptor，GABAAR)抗体，GABABR抗体，代谢型谷氨酸受体5(Metabotropicglutaminereceptor-5，mGluR5)抗体，多巴胺2受体(Dopamine2receptor，D2R)[8]抗体及类二肽基肽酶蛋白6(Dipeptidylpeptidase-likeprotein-6，DPPX)抗体等。患者一般在2周至3个月内起病，精神障碍、睡眠异常、记忆力下降、痫性发作为其主要临床症状，有些患者后期会发生意识障碍。对于某些特定类型的AIE，如抗LGI1脑炎中，低钠血症较其他类型更易常见。如果要对患者进行确诊，除了要有翔实的病史和准确的体格检查及辅助检查（颅脑MRI，EEG，血液与CSF化验）外，还要排除病原体感染，同时要在血清和CSF中找到相应的抗体。对确诊的患者，进行肿瘤方面的检查非常重要，因为不同年龄的患者，不同性别的患者，可在体内发现不同的肿瘤。根据抗体的不同，每种AIE需要不同周期的的治疗时间，多数病人对免疫治疗有较好的反应。免疫治疗是自身免疫性脑炎病人的首要治疗方法，一、二线及长程免疫治疗是其重要组成部分。糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和血浆交换构成了一线治疗。免疫药物属于二线治疗，是一线药物的必要补充。长程免疫治疗药物（吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等）主要针对复发病人，但也可以作为一线药物的补充和在人体内未找到肿瘤的患者。自身免疫性脑炎患者抗体的具体种类﹑入院时病情的轻重、有没有及早用免疫药物和有没有对肿瘤进行干涉是病人出院后身体状况好坏的自变量。罹患过AIE的病人容易再次反复出现类似的症状，主要原因是只进行了一种单一的治疗或者没有对肿瘤进行处置，所以病人出院后，对于有条件的医院，应对病人的病情进行动态的跟踪，对病人病情的密切关注是相当必要的。在诊断上，各国均结合本国的临床病例资料，制定了相应的诊断标准。根据可靠的病史和准确的体格检查及辅助检查（头部磁共振，脑电图，血清和脑脊液检验），并在排除病原体感染的情况下，应尽早的对高度怀疑AIE患者行免疫治疗。因为病人出院后身体状况的好坏，与有没有尽快使用免疫药物治疗有密切的联系。对于脑脊液NSAbs阴性者，由于假阴性的作用，有必要进行重复检查。与此同时，肿瘤筛查也应同时进行，如果有肿瘤的存在，应尽早手术切除并行病理检查。结合并通过对比国内及国外最新发表的文献资料，综合并深入全面分析本文搜集的20例自身免疫性脑炎(Autoimmuneencephalitis，AIE)患者的一般资料、2 第1章前言临床发病情况、实验室化验结果、影像学资料、脑电图(Electroencephalogram．EEG)表现、治疗方式以及疗效的好坏，最大限度地总结各种类型的AIE的流行病学数据、具体发病机制、典型的临床表现、可靠的化验结果、有力的辅助检查、最终诊断、详细的治疗及不同的预后，为临床实践活动提供有力的参考。3 第2章资料与方法第2章资料与方法2.1资料2015年3月至2017年9月，南昌大学第一附属医院神经内科住院部共治疗了最后确诊为AIE的患者20例，本文罗列了患者的一般资料、临床发病情况、颅脑磁共振成像(MagneticresonanceImaging，MRI)、EEG、脑脊液(Cerebrospinalfluid，CSF)及血清学检验、治疗方式以及疗效。本文患者的确诊均采纳了2012[9]年Zuliani等人制定的该脑炎诊断资料，并且在脑脊液中找到了自身抗体。排除标准：14岁以下的患者及脑脊液中没有找到自身抗体的病人均不在本文的讨论之内。2.2方法根据患者脑脊液不同抗体，分为4组。依据抗体英文名称首个字母的不同命名，我们分出了N、G、A和L组。其中，N代表NMDAR病人，G代表GABABR病人，A代表AMPAR病人，L代表LGl1病人。利用回顾性分析的统计学方法，对本资料的病人的临床特征进行分析。一般信息，包括年龄、性别；临床症状；既往史，包括糖尿病病史、高血压病史、结核病史、肝炎病史、其他传染病史、输血史、药物过敏史、药源性疾病、食物过敏史、食物中毒史、手术史、外伤史、其他重大疾病史、预防接种史和糖尿病家族史、血友病家族史、高血压家族史、肥胖家族史、其他家族性遗传病﹑肿瘤家族病史以及与患者有无类似疾病等；颅脑MRI，包括T1加权像(T1weightedimage，TIWI)、T2加权像(T2weightedimage，T2WI)、液体衰减反转恢复脉冲序列(Fluidattenuatedinversionrecovery，FLAIR)和弥散加权成像(Diffusionweightedimaging，DWI)；EEG结果特点；脑脊液结果，包括脑脊液常规结果、脑脊液生化结果、各种细胞数、免疫球蛋白、感染性的病原体寻找、免疫性脑炎抗体等；相关血液检查，包括血常规检测、血液生化检查、血液红细胞沉降速度、风湿免疫指标、肿瘤标记物、自身免疫性抗体等；具体治疗过程以及疗效评价。通过描述每组病人的临床资料，利用频数和百分数来分析各类型AIE的特点。4 第3章结果第3章结果脑脊液中抗NMDAR抗体阳性12例，为N组；脑脊液中抗GABABR抗体阳性4例，为G组；脑脊液中抗AMPAR抗体阳性2例，为A组；脑脊液中抗LGl1抗体阳性2例，为L组；依据时间轴编号，将N组病人分为N1﹑N2﹑N3﹑N4﹑N5﹑N6﹑N7﹑N8﹑N9﹑N10﹑N11﹑N12；将G组病人分为G1﹑G2﹑G3﹑G4；将A组病人分为A1﹑A2；将L组病人分为L1﹑L2。3.112例抗NMDAR脑炎患者临床资料3.1.1一般信息抗NMDAR脑炎12例，男：女=1：2。年龄16至64岁，其中16-30岁9例，31-64岁3例。3.1.2临床表现(见表1)急性4例，亚急性起病8例。1例(8.3％)患者在发病前有明显的上呼吸道前驱感染症状，表现为耳鸣、头痛及发热，最高体温达38.0℃。其余患者均无明显诱因。病人的临床现为精神行为障碍，痫性发作，言语功能异常，暴躁和意识错乱。突发惊恐和幻听的精神行为障碍的病人有2。发生全面发作癫痫的病人有9个。出现吐词不清和表达困难的病人有1。烦躁不安同时不能配合体格检查的病人有3个。反应迟钝和计算力下降的病人有2。体检发现有阳性的病人有1个。该例患者表现为颈部轻度抵抗。剩下11病人没有发现具有阳性表现的体征。因为有3位病人存在意识及认知的障碍，所以未做脑神经、运动、感觉、共济等体格检查。3.1.3既往史1例患者有阑尾切除手术病史，有类似癫痫发作病史，当时诊断为“病毒性脑膜炎”，治疗数月后好转。1例患者3年前曾发作抽搐一次，就诊于当地医院，未诊断为癫痫。后无明显诱因出现智力减退，进行性加重，表现为记忆力减退，5 第3章结果注意力难以集中，计算能力下降，故休学在家休养。且患者13岁时曾发作抽搐，后至南昌市儿童医院就诊，诊断为脑炎并治疗后康复出院。1例患者半月前曾因面部抽搐在外院住院治疗，诊断为面肌痉挛，具体治疗不详。1例患者对青霉素过敏。有1位病人行过鼻息肉摘除，2015年曾经因为低血糖而晕倒；有慢性胃炎、肠息肉病史，有肠炎，一直美沙拉嗪治疗。有1位病人有过癫痫，曾口服过丙戊酸钠，后来停用，原因为月经不调。剩下6个病人既往无特殊。3.1.4实验室检验(见表2、表3)血液检查结果涉及血常规、大小生化、输血前四项（HIV、乙肝、丙肝、梅毒）、凝血功能、甲状腺功能、风湿系列、C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)、肿瘤系列、免疫系列和血清NSAbS抗体。有6个病人血常规有异常，1位病人血常规中白细胞是9.31x10^9/L；1例患者血常规提示白细胞11.92x10^9/L，红细胞3.98x10^12/L，血红蛋白120g/L，血小板248x10^9/L；1例患者提示白细胞8.14x10^9/L，红细胞3.46x10^12/L，血红蛋白106g/L，嗜中性粒细胞7.03×10^9/L，嗜中性粒细胞百分比86.4%；1例患者提示血常规白细胞14.01x10^9/L，红细胞3.58x10^12/L，血红蛋白112g/L，嗜中性粒细胞12.33×10^9/L，嗜中性粒细胞百分比88.0%；1个病人血常规中，白细胞结果是24.97x10^9/L，嗜中性粒细胞结果是17.43×10^9/L，红细胞4.57x10^12/L，血红蛋白145g/L，血小板488x10^9/L；1例患者提示白细胞12.05x10^9/L，血红蛋白113g/L，血小板154x10^9/L。其余6例患者血常规结果正常。有9个病人的大小生化结果有异常，有1个病人的超氧化物歧化酶的结果是100U/ml，同型半胱氨酸24umol/L，碱性磷酸酶51U/L，葡萄糖3.89mmol/L，肌酸激酶1007U/L，高密度脂蛋白胆固醇0.88mmol/L，载脂蛋白A10.81g/L；1例患者提示尿酸154umol/L；1例患者提示尿素2.6mmol/L，肌酸激酶468U/L；1例患者提示总蛋白56.9g/L，白蛋白38.2g/L，球蛋白18.7g/L，总胆红素32.3umol/L，直接胆红素9.7umol/L，丙氨酸氨基转移酶75U/L，天冬氨酸转移酶217U/L，高密度脂蛋白1.45mmol/L；1例病人的丙氨酸转移酶是32U/L，天冬氨酸转移酶是43U/L，肌酐65.1umol/L，尿素3.5mmol/L，尿酸367umol/L，肌酸激酶1867U/L，肌酸激酶MB同功酶34U/L，钠146.9mmol/L；1位病人的天冬氨酸转移酶的结果是38U/L，肌酸激酶结果是20U/L；1例患者提示葡萄6 第3章结果糖7.92mmol/L，钠128.0mmol/L，氯89.2mmol/L；1位病人的丙氨酸氨基转移酶结果是160U/L；1个病人的血同型半胱氨酸结果是23umol/L，丙氨酸转移酶的结果是46U/L，天冬氨酸转移酶的结果是52U/L，乳酸脱氢酶结果是438U/L，α羟丁酸脱氢酶结果是231U/L，肌酸激酶结果是915U/L，肌酸激酶MB同功酶结果是28U/L，高密度脂蛋白胆固醇0.86mmol/L，钾2.90mmol/L，钠139.2mmol/L，钙2.44mmol/L。其余3个病人血大小生化无特别。在输血前四项中，仅有1例患者表现为异常，具体为乙型肝炎表面抗原:阳性，乙型肝炎核心抗体:阳性。其余11个病人无异常。在凝血功能项目中，有6例患者凝血功能指标有异常，1例患者提示D-二聚体：2.06mg/LFEU；1个病人的活化部分凝血活酶时间是21.4秒；1个病人的活化部分凝血活酶时间是22.0秒，D-二聚体(定量试验)结果是4.92mg/LFEU；1个病人的凝血酶原时间是13.0秒；1个病人的活化部分凝血活酶时间是33.7秒；1个病人的活化部分凝血活酶时间是22.1秒，凝血酶时间结果是22.0秒，D-二聚体(定量试验)的结果是0.59mg/LFEU。在剩余6例患者中，有3例患者未做该检查，有3例患者凝血功能各个指标正常。在甲状腺功能检查中，有5个病人的甲状腺功能数值有异常，1个病人的游离三碘甲状腺原胺的结果是1.88pg/ml；1个病人的游离三碘甲状腺原胺的结果是1.77pg/ml；1个病人的抗甲状腺过氧化物酶抗体结果是113.20IU/mL；1个病人的游离三碘甲状腺原胺的结果是1.91pg/ml；1个病人的游离三碘甲状腺原胺的结果是1.86pg/ml。在剩下的7个病人中，有1位病人没有测甲状腺功能，有6个病人的甲状腺功能各个数值正常。在风湿四项中，有11例患者风湿四项各个指标正常，剩余1例患者未做该检查。在CRP结果中，有3个病人的CRP数值高于正常值，1个病人的C-反应蛋白结果是19.4mg/Lmg/L;1个病人的C-反应蛋白结果是65.00mg/L;1个病人的C-反应蛋白结果是47.20mg/L。在剩下的9个病人中，有8个病人的CRP结果在正常范围内，有1个病人没有测。在风湿免疫指标中，有2个病人的风湿免疫结果有异常，1个病人的抗核抗体：核颗粒型：阳性；1个病人的抗Ro-52抗体++，抗SSA抗体+。在剩下的10个病人中，有2个病人未测，有8个病人的风湿免疫结果无特别。在肿瘤标志物项目中，有5例患者肿瘤标志物指标有异常，1例患者提示铁7 第3章结果蛋白：493.6ug/L；1例患者提示糖类抗原12-560.53U/mL，铁蛋白1217.00ug/L；1个病人的铁蛋白结果是154.00ug/L，神经特异性烯醇化酶将结果是21.72ng/mL；1例患者提示铁蛋白154.50ug/L；1例患者提示铁蛋白243.40ug/L。在剩下7个病人里，有1个病人未测，有6个病人的结果无特殊。在血清NSAbS抗体检测项目中，有5例患者血清NSAbS抗体检测指标有异常，其中3例患者血清抗谷氨酸受体（NMDA型）抗体IgG为++1:32,有2个病人的血NMDAR抗体结果为IgG++1:10。在剩下的7个病人中，有3个病人未测，有4个病人的血清中未找到抗体。12个病人都做了腰穿。在脑脊液常规项目中，细胞数异常有6例，分别为8x10^6/L﹑20x10^6/L﹑30x10^6/L﹑45x10^6/L﹑90x10^6/L及280x10^6/L。剩下6个病人的细胞数无特殊。脑脊液生化结果包括葡萄糖量﹑Cl-及蛋白含量。葡萄糖量指标有异常为2例，分别为3.59mmol/L及3.43mmol/L。剩下10个病人的葡萄糖数值无特殊。4例患者Cl-指标异常有4例，分别为115.5mmol/L、119mmol/L，124mmol/L及127.3mmol/L。剩余8例患者脑脊液Cl-的指标在正常范围内。蛋白指标高于正常上限有6例，分别为83mg/L﹑149mg/L﹑331mg/L﹑557mg/L﹑1004mg/L及2485mg/L。剩下6个病人脑脊液蛋白数值无特殊。在脑脊液病原体检测方面，所有12例患者脑脊液病原体检测均未发现明显异常。在脑脊液中寻找抗体的过程中，12个病人的脑脊液中均发现了抗体。有6个病人的脑脊液NMDAR抗体IgG结果是++1:32,有4个病人脑脊液NMDAR抗体IgG结果是++1:10，有2个病人脑脊液NMDAR抗体IgG结果是+1:1。3.1.5影像学与脑电图检查(见表4)在头部磁共振检查项目中，有9个病人头部磁共振结果有异常，其中1个病人头部磁共振结果平扫提示右侧颈内动脉眼段瘤样突起，拟为动脉瘤可能，建议进一步CTA检查综合分析。后复查头颅CTA提示右侧颈内动脉床突上段瘤样突起，考虑动脉瘤。1个病人头部磁共振平扫提示筛窦炎及左侧前组筛窦黏液小囊肿。1个病人头部磁共振平扫提示双侧蝶窦及中耳乳突炎。1个病人头部磁共振平扫提示筛窦、蝶窦及上颌窦炎症。1个病人头部磁共振结果为双侧上颌窦炎及左侧乙状窦显影稍淡，请结合临床。1个病人头部磁共振结果为老年性脑改8 第3章结果变及右侧上颌窦、双侧筛窦炎；双侧中耳乳突炎。1个病人头部磁共振结果为左侧基底节区陈旧性脑梗、缺血脱髓鞘改变及右大脑前动脉A2段起自前交通动脉，拟正常变异。1个病人头部磁共振结果为左侧乙状窦管壁不光整，呈锯齿状缺损，请结合临床。1个病人头部磁共振结果为垂体形态饱满，请结合临床。在剩余3个病人中，有1个病人未做该检查，有2个病人头部磁共振表现无特殊。在EEG项目中，有3例患者未作脑电图。其余9例患者脑电图均表现为异常。其中有3个病人结果是痫样放电（见图1），有2个病人结果是轻度异常，有3个病人结果是中度异常，有1个病人是中-重度异常。3.1.6肿瘤筛查除上述血液肿瘤标记物检查外，除1个病人未做影像学检查来寻找肿瘤外，剩下11个病人都用了不同的影像检查设备来寻找肿瘤，包含胸、腹和盆部的CT成像，以及泌尿系、生殖系统及甲状腺彩超。结果示2例患者有异常表现。其中1个病人胸腹CT结果是右侧附件囊肿，并行腹腔镜下右侧卵巢活检术。病理结果提示：（有卵巢）滤泡囊肿。另外1个病人腹部CT结果为左侧附件区囊性低密度影，拟卵巢囊肿。B超提示盆腔内无回声，考虑来源于左侧附件区囊肿可能性。因患者肿瘤指标大致正常。考虑良性囊肿可能，在住院期间暂予以内科保守治疗。3.1.7治疗(见表5)12个病人都用了免疫疗法。其中有10个病人选择了糖皮质激素+IVIG方案，用法是甲强龙500-240-120mg静滴分别不间断的使用3天后，改为每日早上8点口服泼尼松1mg／kg，之后再慢慢减量，或者与免疫疗法同时起步，同时每日早上8点口服泼尼松60mg／天，并且使用人免疫球蛋白0．4g／(kg·day)静滴，连续使用3至5天。剩余2个病人在使用糖皮质激素+IVIG方案的基础上，因症状未明显有好转，后来使用了环磷酰胺及骁悉等免疫抑制药物。10个病人在脑脊液中发现NMDAR抗体之前，因为不易和病毒脑鉴别，故使用了阿昔洛韦静滴。在使用甲强龙后，同时用了钙尔奇﹑氯化钾缓释片及兰索拉唑等药物，防止激素的副作用发生。另外还用了脱水﹑修复神经﹑促进脑代谢﹑预防抽搐﹑改善精神状态等药物。用过免疫方案的12个病人的症状均有好转。有6个病人的症状完全好转，9 第3章结果再也没有发过癫痫，且回答问题流畅，与正常人无异。剩下的6个病人的症状有好转，癫痫的发作频率减少，反应迟钝，但是比入院时的状态明显好转。值得注意的是，仍有1个病人在出院后病情反反复复，考虑与出院后口服激素剂量的不足有关，最后再次住院治疗。3.24例抗GABABR脑炎患者的临床资料3.2.1—般信息脑脊液中抗GABABR抗体患者4例，男：女为3:1。年龄为47-66岁。3.2.2临床表现(见表6)2例抗GABABR脑炎患者为急性起病。剩下2个病人为亚急性起病。4个病人在发病前都没有微生物侵犯的症状。病人发作的临床表现为痫性发作，精神障碍，定向力、记忆力下降，意识异常及暴躁。痫性发作有4个病人，4个病人都呈现为意识不清的全面性发作。精神障碍有2个病人，定向力及记忆力下降有3个病人，4个病人中都没有意识模糊，暴躁不安的病人有2个。体检中除1个病人的四肢肌张力、腱反射降低外，剩下3个病人神经系统检查没有发现其它阳性体征，可能的干扰因素为查体时患者不能完全配合。3.2.3既往史1个病人有小儿麻痹症史，遗留右下肢肌肉萎缩；曾行声带息肉切除术（具体不详）。其余3个病人无特殊。3.2.4实验室检验(见表7、表8)血液检查结果涉及血常规、大小生化、输血前四项（HIV、乙肝、丙肝、梅毒）、凝血功能、甲状腺功能、风湿系列、C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)、肿瘤系列、免疫系列和血清NSAbS抗体。血常规中4个病人均有异常，1个病人血常规结果为红细胞3.85x10^12/L，平均红细胞体积为99.5fL，平均红细胞血红蛋白含量为34.5pg，血小板分布宽度为12.90fl，淋巴细胞百分比为16.5%，单核百分比为11.7%，嗜酸性粒百分比为6.3%；1例患者血常规提示血红蛋白113g/L；1例患者血常规提示白细胞9.92x10^9/L，红细胞3.94x10^12/L，血红蛋白126g/L；1例患者血常规提示白10 第3章结果细胞9.04x10^9/L，红细胞4.92x10^12/L，血红蛋白154g/L；嗜中性粒细胞百分比76.9%。有4个病人的大小生化结果有问题，1个病人的血生化提示丙氨酸转移酶58U/L，葡萄糖7.10mmol/L；1个病人的血生化提示总蛋白61.1g/L，白蛋白37.1g/L，肌酸激酶667U/L，高密度脂蛋白1.12mmol/L，脂蛋白a307mg/l，钾3.35mmol/L，糖化血清蛋白1.64mmol/L；1个病人血生化提示肌酐53.2umol/L，葡萄糖6.25mmol/L；1个病人血生化提示同型半胱氨酸18umol/L，丙氨酸氨基转移酶55U/L，天门冬氨酸氨基转移酶56U/L，γ谷氨酰转移酶80U/L，尿素8.3mmol/L，葡萄糖6.19mmol/L，乳酸脱氢酶363U/L，α羟丁酸脱氢酶220U/L，肌酸激酶387U/L，甘油三酯2.51mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.90mmol/L。在输血前四项中，仅有1例患者表现为异常，具体为乙型肝炎表面抗原:阳性，乙型肝炎核心抗体:阳性。其余3个病人无特殊。在凝血功能项目中，4例患者均有异常，1例患者凝血功能提示凝血酶原时间活动度131.3%；1个病人凝血功能提示纤维蛋白原4.37g/L；1个病人凝血功能提示凝血酶原时间12.2秒；1个病人凝血功能提示化部分凝血活酶时间20.4秒。在甲状腺功能检查中，有1个病人的甲状腺功能数值有异常，显示促甲状腺激素6.010uIU/mL。剩余3个病人的甲状腺功能各个数值正常。。在风湿四项中，4个病人的风湿四项无特殊。在CRP检测中，有2个病人CRP数值高于正常值，1个病人的C-反应蛋白是118.00mg/L；1个病人的C-反应蛋白是25.60mg/L。剩下2个病人的CRP在正常范围内。在免疫检查中，有2个病人的免疫指标有异常，1个病人的抗Ro-52抗体显示：+阳性；1个病人提示抗PCNA抗体+阳性。剩余2例患者免疫系列各个指标均正常。在肿瘤标记物项目中，有3例患者肿瘤标记物指标有异常，1例患者提示神经特异性烯醇化酶27.59ng/mL；1例患者提示癌胚抗原8.99ng/mL；1例患者提示铁蛋白573.00ug/L及胃泌素释放肽前体77.3pg/mL。剩余1个病人无异常。4个病人的血清中都找到了自身免疫性脑炎的抗体，其中2个病人血清抗γ-氨基丁酸B受体(γ-aminobutyricacid—Breceptor，GABABR)抗体IgG为++1:32,2个病人血清抗γ-氨基丁酸B受体(γ-aminobutyricacid—Breceptor，GABABR)抗11 第3章结果体IgG为++1:100。12个病人都做了腰穿检查。在细胞计数方面，有1例患者细胞计数中度升高，为20x10^6/L。剩余3个病人无特殊。在脑脊液的葡萄糖量方面，4例患者葡萄糖量指标均在正常范围内。--在脑脊液的Cl方面，4例患者Cl指标均在正常范围内。在脑脊液蛋白方面，有1例患者蛋白指标异常，为486mg/L。剩余3个病人无特殊。在脑脊液病原体检测方面，有3例患者病原体检测指标有异常，1例患者提示风疹病毒IgG（+），巨细胞病毒IgG（+），单纯疱疹病毒IgG（+）；1例患者提示风疹IgG8.00AU/mL，巨细胞IgG8.40AU/mL，单纯疱疹IgG23.25AU/mL；抗EB病毒抗体(IgG、IgM)测定：抗EBV壳抗原抗体(IgG)44.29AU/mL，抗EBV核抗原抗体44.13AU/mL；1例患者提示风疹IgG9.11AU/mL，巨细胞IgG10.57AU/mL，单纯疱疹IgG14.98AU/mL。剩余1个病人无特殊。在脑脊液NSAbS抗体检测项目中，所有4例患者脑脊液NSAbS抗体检测指标均有异常，其中1例患者血清抗γ-氨基丁酸B受体(γ-aminobutyricacid—Breceptor，GABABR)抗体IgG为++1:100,3例患者血清抗γ-氨基丁酸B受体(γ-aminobutyricacid—Breceptor，GABABR)抗体IgG为+1:10。3.2.5影像学与脑电图检查(见表9)在头部磁共振检查中，有3个病人头颅MRI表现异常，其中1个病人头部磁共振提示双侧侧脑室前角及额叶脱髓鞘改变、SWI示右侧岛叶结节样低信号影考虑为钙化或小出血灶，建议结合CT随诊复查；1个病人头颅MRI平扫提示缺血脱髓鞘脑改变；1个病人头颅MRI平扫提示双侧颞叶内侧面异常信号。剩余1个病人头部磁共振无特殊。在EEG项目中，有1例患者未作脑电图。剩下3个病人则为中度异常。3.2.6肿瘤筛查除上述血液肿瘤标志物检查外，4个病人都用了不同的影像检查设备来寻找肿瘤，包含胸、腹和盆部的CT成像，以及泌尿系、生殖系统及甲状腺彩超。结果示1例患者有异常表现，表现为左侧附件囊性占位，考虑为囊肿，在住院期间暂予以保守治疗。12 第3章结果3.2.7治疗(见表10)4个病人都用了免疫疗法。3个病人选择了糖皮质激素+IVIG方案，用法是甲强龙500-240-120mg静滴分别不间断的使用3天后，改为每日早上8点口服泼尼松1mg／kg，之后再慢慢减量，或者与免疫疗法同时起步，同时每日早上8点口服泼尼松60mg／天，并且使用人免疫球蛋白0.4g／(kg·day)静滴，连续使用3至5天。剩下1个病人只用了甲强龙静滴。4个病人在脑脊液中发现GABABR抗体之前，因为不易和病毒脑鉴别，故使用了阿昔洛韦静滴。在使用甲强龙后，同时用了钙尔奇﹑氯化钾缓释片及兰索拉唑等药物，防止激素的副作用发生。另外还用了脱水﹑修复神经﹑促进脑代谢﹑预防抽搐﹑改善精神状态等药物。用过免疫方案的4个病人中，有1个病人疗效明显，再也没有发过癫痫，且回答问题流畅，与正常人无异。2个病人疗效一般，癫痫的发作频率减少，反应迟钝，但是比入院时的状态明显好转。但是，仍有1个病人病情未见明显好转，可能原因是患者对糖皮质激素+IVIG治疗不敏感，只对生物免疫抑制剂敏感。3.32例抗AMPAR脑炎患者的临床资料3.3.1—般信息抗AMPAR脑炎病人有2个，男：女为1：1。年龄分别为30岁及47岁。3.3.2临床表现2个病人都是亚急性起病。1个病人在发病前有微生物侵袭的迹象。1个病人在发病前没有微生物侵袭的迹象。1个病人在发病时表现为记忆力下降。1个病人在发病时表现为记忆力下降及痫性发作。体检中1个病人双侧下肢肌力3+级，肌张力增高。另外1个病人可能因为不能完全配合，没有查出阳性体征。3.3.3既往史2个病人既往史无特殊。3.3.4实验室检验血液检查结果涉及血常规、大小生化、输血前四项（HIV、乙肝、丙肝、梅13 第3章结果毒）、凝血功能、甲功、风湿系列、C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)、肿瘤系列、免疫系列和血清NSAbS抗体。血常规项目中1例患者有异常，血常规提示白细胞13.25x10^9/L，另外1例患者血常规正常。有1个病人的大小生化结果有问题，结果是总蛋白71.2g/L，乳酸脱氢酶326U/L，α羟丁酸脱氢酶241U/L，肌酸激酶169U/L，高密度脂蛋白1.77mmol/L，钾4.40mmol/L，另外1个病人无特殊。在输血前四项中，2个病人无特殊。在凝血功能项目中，1例患者有异常，凝血功能提示凝血酶原时间活动度134.0%。另外1例患者凝血功能正常。在甲功中，有1例患者甲状腺功能指标有异常，提示游离三碘甲状腺原胺1.83pg/ml，促甲状腺激素0.055uIU/mL。另外1例患者甲状腺功能各个指标均正常。在风湿四项中，2个病人无特殊。CRP结果提示，1个病人的CRP数值高于正常，为23.80mg/L。剩下1个病人的正常。在免疫系列项目中，有1例患者免疫系列指标有异常，提示核抗体：抗核均质型阳性(+)。另外1例患者免疫系列各个指标均正常。2个病人的肿瘤标记物正常。在血清自身免疫性脑炎抗体寻找项目中，1个病人血清中未发现AMPA2受体，而是发现了抗LGI1=++1:100及抗CASPR2:++1:100抗体。另外1个病人AMPAR抗体结果为：IgG是+1:10。2个病人都做了腰穿。在细胞计数方面，有1例患者细胞计数轻度升高，为10x10^6/L。另外1例患者细胞计数中度升高，为22x10^6/L。在脑脊液的葡萄糖量方面，2个病人的葡萄糖量异常，分别为3.34mmol/L及4.40mmol/L。--在脑脊液的Cl方面，2例患者Cl指标均有异常，都为126mmol/L。在脑脊液蛋白方面，2例患者蛋白指标异常，分别为305mg/L及338mg/L。2个病人病原体检测无特殊。在脑脊液中寻找抗体的过程中，2个病人的脑脊液中均发现了抗体。其中1个病人的脑脊液(AMPAR抗体IgG是++1:32,剩下1个病人脑脊液AMPAR抗体14 第3章结果IgG是+1:10。3.3.5影像学与脑电图检查在头部磁共振中，1个病人表现为双侧筛窦炎；另外1个病人头颅MRI平扫提示双侧额顶叶、颞叶、扣带回部分脑回及左侧尾状核头部信号异常，拟为脑炎改变，请结合临床或波谱进一步分析。1个病人脑电图轻度异常；另外1个病人为界限性。3.3.6肿瘤筛查2个病人都用了不同的影像检查设备来寻找肿瘤，包含胸、腹和盆部的CT成像，以及泌尿系、生殖系统及甲状腺彩超。2个病人未见异常。3.3.7治疗2个病人都用了糖皮质激素+IVIG方案，用法是甲强龙500-240-120mg静滴分别不间断的使用3天后，改为每日早上8点口服泼尼松1mg／kg，之后再慢慢减量，或者与免疫疗法同时起步，同时每日早上8点口服泼尼松60mg／天，并且使用人免疫球蛋白0.4g／(kg·day)静滴，连续使用3至5天。2个病人在脑脊液中发现AMPAR抗体之前，因为不易和病毒脑鉴别，故使用了阿昔洛韦静滴。在使用甲强龙后，同时用了钙尔奇﹑氯化钾缓释片及兰索拉唑等药物，防止激素的副作用发生。另外还用了脱水﹑修复神经﹑促进脑代谢﹑预防抽搐﹑改善精神状态等药物。用过免疫方案的2个病人中，1个病人疗效明显，主要是呼吸困难较前有明显好转，剩下1个病人病情未见明显好转，可能为患者对糖皮质激素+IVIG治疗不敏感，只对生物免疫抑制剂敏感。3.42例抗LGl1脑炎患者的临床资料3.4.1—般信息抗LGl1脑炎病人有2个，男：女为1：1。年龄分别为40岁及48岁。3.4.2临床表现2个病人都是亚急性起病。2个病人在发病前都没有微生物侵袭的迹象。115 第3章结果个病人发病时表现为痫性发作。剩下1个病人发病时表现为震颤。2个病人可能因为不能完全配合，没有查出阳性体征。3.4.3既往史1例患者1月前牙痛使用消炎药病史,具体不详。10年前因外伤致右锁骨骨折并行手术治疗。2016年10月被狗咬伤过，当时接种了狂犬疫苗。剩下1个病人既往无特殊。3.4.4实验室检验血液检查结果涉及血常规、大小生化、输血前四项（HIV、乙肝、丙肝、梅毒）、凝血功能、甲功、风湿系列、C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)、肿瘤系列、免疫系列和血清NSAbS抗体。血常规项目中2例患者均有异常，1例患者血常规提示血小板分布宽度12.20fl，单核细胞0.63x10^9/L；剩下1个病人的血常规结果是白细胞8.41x10^9/L，红细胞4.74x10^12/L，血红蛋白161g/L。2个病人的大小生化结果都有问题，1个病人的血生化结果是总蛋白61.6g/L，超氧化物歧化酶103U/ml，同型半胱氨酸16umol/L，尿酸137umol/L，肌酸激酶31U/L，脂蛋白a434mg/l，糖化血清蛋白1.59mmol/L；剩下1个病人的血生化结果是肌酐50.7umol/L，肌酸激酶MB同功酶35U/L，钠132.6mmol/L，氯94.2mmol/L。在输血前四项中，2个病人无特殊。在凝血功能上，1个病人有异常，结果是活化部分凝血活酶时间22.1秒。剩下1个病人没有检测。在甲状腺功能中，1个病人的结果有异常，异常结果是促甲状腺激素8.510uIU/mL。剩下1个病人无特殊。在风湿四项中，1例患者风湿四项无异常。另外1个病人风湿四项未做。2个病人的CRP无异常。在免疫系列项目中，有1例患者免疫系列指标有异常，提示AMA-M2：+。另外1例患者免疫系列各个指标均正常。2个病人的肿瘤标记物正常。在血清自身免疫性脑炎抗体寻找项目中，1个病人的血清中抗LGl1抗体IgG16 第3章结果为++1:32。剩下1个病人的血清抗LGl1抗体IgG为+1:10。2个病人都做了腰穿。2个病人细胞数均无异常。在脑脊液的葡萄糖量方面，2例患者葡萄糖量指标均在正常范围内。--在脑脊液的Cl方面，2例患者Cl指标均在正常范围内。2个病人的脑脊液蛋白无异常。在脑脊液病原体检测方面，有1个病人脑脊液病原体检测有异常，提示风疹IgG：阳性，巨细胞IgG：阳性，单纯疱疹IgG：阳性；剩下1个病人脑脊液病原体检测指标均正常。在脑脊液中寻找抗体的过程中，1个病人脑脊液中抗LGl1抗体IgG为++1:32。剩下1个病人脑脊液中抗LGl1抗体IgG为+1:10。3.4.5影像学与脑电图检查在头部磁共振中，1个病人头部磁共振结果是双侧颞叶底面、内侧面、岛叶、双侧额叶、双侧基底节区异常信号影，考虑病毒性脑炎可能性大。请结合临床综合分析；剩下1个病人头部磁共振结果是提示轻度缺血脱髓鞘脑改变及两侧基底节对称性弥散序列稍高信号影，请结合临床，并随访观察。1个病人的脑电图是痫样放电；剩下1个病人的考虑界限性脑电图。3.4.6肿瘤筛查2个病人都用了不同的影像检查设备来寻找肿瘤，包含胸、腹和盆部的CT成像，以及泌尿系、生殖系统及甲状腺彩超。2个病人未见异常。3.4.7治疗2个病人都用了糖皮质激素+IVIG方案，用法是甲强龙500-240-120mg静滴分别不间断的使用3天后，改为每日早上8点口服泼尼松1mg／kg，之后再慢慢减量，或者与免疫疗法同时起步，同时每日早上8点口服泼尼松60mg／天，并且使用人免疫球蛋白0．4g／(kg·day)静滴，连续使用3至5天。2个病人在脑脊液中发现LGl1抗体之前，因为不易和病毒脑鉴别，故使用了阿昔洛韦静滴。在使用甲强龙后，同时用了钙尔奇﹑氯化钾缓释片及兰索拉唑等药物，防止激素的副作用发生。另外还用了脱水﹑修复神经﹑促进脑代谢﹑预防抽搐﹑改善精神状态等药物。用过免疫方案的2个病人疗效明显，表现为癫痫和震颤的发作再也没有以17 第3章结果前那么频繁，甚至消失。18 第4章讨论第4章讨论在2005年，1个抗NMDAR脑炎的女性病人首次被国外学者报道，该病人[10]同时也患有卵巢畸胎瘤。其主要临床特点是心理状态的改变、精神障碍、发作性癫痫及运动障碍。该病在通常情况下会伴随有前驱症状，如头痛、高热,并在某些情况下,会出现恶心、呕吐及腹泻等。由于许多患者首发症状常常表现为精神障碍及记忆障碍而往往被收入精神科，从而被误诊，进而耽误患者的诊断[11]及治疗。最后，这种疾病往往进展为运动障碍、癫痫发作甚至昏迷等。这类疾病的主要治疗方法是免疫治疗，包括糖皮质激素、免疫球蛋白的封闭抗体疗法及血浆置换等。在1个月内，一般一半病人的病情会有所好转。如果上述一线治疗方法无效，则往往会启动二线治疗，即利妥昔单抗及环磷酰胺等生物免疫抑制剂。二线治疗往往能够改善患者的病情及减少患者病情的复发。在2005至2015年大约10年的时间里，人们在血液及脑脊液中找到了越来越多的抗原，并同时提出了相应的自身免疫性脑炎的类型。其中，抗NMDAR脑炎患者最为常见。只要病人的脑脊液中发现自身免疫性脑炎抗体，均是本文研究的对象。因为AIE儿童患者的临床特点与成人差别较大，因此14岁以下的AIE儿童患者被排除在外。4.1AIE患者的性别与年龄本文的20个病人中，起病方式有急性起病及亚急性起病，没有出现慢性起病的情况。男：女为9：11。病人的年龄在16至66岁之间。主要集中在中青病[12]人。女性偏多，这与国外某位学者的研究结果大致相同。4.2AIE患者的临床表现2例(10％)患者在发病前有明显的前驱感染症状，表现为耳鸣、头痛及发热，但未追查为何种感染。20个病人起病方式有急性起病及亚急性起病。临床症状包含精神异常，痫性发作，认知下降，暴躁或意识障碍。多数病人的第一次发作表现为精神异常19 第4章讨论或痫性发作。精神异常表现为胡乱讲话，问答不切题，狂哭狂叫，部分农村患者可能因此认为中邪，不到医院就诊，耽误疾病的诊断和治疗。所以早期有精神异常，不能排外自身免疫性脑炎的诊断，以利于患者疾病的早期诊治。癫痫发作更多是意识丧失的全面性发作，但1例抗NMDAR脑炎患者表现为手抖，1例抗LGl1患者表现为类似震颤的双手不自主抖动。认知下降表现为记忆减退、语言笨拙及找词较难，但是认知功能容易与部分精神异常的表现相重叠。烦躁患者表现为精神亢奋、多动、突然喊叫及起床出门，数秒钟后恢复正常。所以病人的临床管理相当艰难。有意识障碍的病人，可能因为进食的关系，出现低钠血症，有些病人甚至出现顽固性低钠血症，因此，对患者进行电解质的检测，在临床上是非常重要的。体检中，有1个病人的颈部轻度抵抗，有1个病人四肢肌张力和腱反射下降。其余患者因不能完全配合而未发现其它阳性体征。有1个病人有“病毒脑”病史，经过治疗后好转。1例患者3年前曾发作抽搐一次，就诊于当地医院，未诊断为癫痫。后无明显诱因出现智力减退，进行性加重，表现为记忆力减退，注意力难以集中，计算能力下降，故休学在家休养。且患者13岁时曾发作抽搐，后至儿童医院就诊，诊断为脑炎并治疗后康复出院。上述2例患者的病毒性脑炎病史是否与此次自身免疫性脑炎有关，还不清楚，有待于进一步的深入研究。1例患者有肠炎病史，一直口服沙美拉嗪行免疫治疗，此次患者自身免疫性脑炎的发生是否与患者肠炎导致的自身免疫紊乱有关，目前还处于未知状态。1个病人有癫痫发作史，口服丙戊酸钠控制，后因月经不调停药，此病人既往癫痫与本次脑炎的关系，有待进一步观察明确。4.3AIE患者的辅助检查所有病人都做了血﹑脑脊液及影像检查。13个病人的白细胞高于正常值，不能排外患者先前有微生物侵犯。在输血前四项（乙肝、丙肝、梅毒及HIV）中，有2例患者表现为异常，具体为乙型肝炎表面抗原:阳性，乙型肝炎核心抗体:阳性。现有文献中没找到乙20 第4章讨论肝五项与本病的关系。16个病人的大小生化检查有异常，其中有1个抗LGl1脑炎的病人出现了低钠，经口服补钠后恢复正常。据记载有一半以上的该类型的病人可出现低钠，可能的因素是下丘脑可以表达LGl1，进而引发抗原抗体反应，从而导致电解质紊乱现象的出现。但在抗NMDAR脑炎病人里，有1个病人也出现了钠低，后给予口服补盐，数值正常。其原因可能为下丘脑有NMDAR表达，但不排外患者的饮食的原因（患者无呕吐）。故当患者出现低钠血症时，除了抗LGl1脑炎应该考虑在内外，抗NMDAR脑炎也不应该排除在外。在凝血功能项目中，虽然有患者凝血功能有异常，但都是轻度异常，不具有特异性。在甲状腺功能项目中，有8例患者甲状腺功能指标有异常，虽然目前有报道称AIE可与桥本脑病(Hashimotos’encephalopathy，HE)同时出现，但本病例中的患者还未达到桥本脑病的诊断标准。在临床中，AIE患者常常合并有甲状腺功能的异常，所以在临床实际工作中，对患者行甲状腺功能检测是十分必要的。在寻找肿瘤标记物的过程中，有8个病人的血清肿瘤指标高于正常值。其中就有6个病人的铁蛋白升高。如果病人有肝损害或者得了肝癌，铁蛋白也可以升高。此6例AIE患者肝功能均有异常，故血清铁蛋白的升高与肝功能损害有极大的关系，但是，现实中也存在着病人有肿瘤的发生，但是影像检查中未发现的情况。有8个病人的糖类抗原、神经特异性烯醇化酶、癌胚抗原及胃泌素释放肽前体轻度升高，其原因可能与不同的检查设备有关。3个病人发现了偏向良性的肿瘤。虽然有些病人没有找到肿瘤，但是出院后仍需定期复查，以免遗漏潜在肿瘤的发生。上述3例患者中，其中1例患者行腹腔镜下右侧卵巢活检术。病理结果提示：（右侧卵巢）滤泡囊肿。另外2个病人腹部CT提示左侧附件区囊性低密度影，拟卵巢囊肿。二者均考虑良性囊肿可能，在住院期间暂予以保守治疗。6个病人的免疫指标有异常。其抗体为抗核抗体（核颗粒型）阳性、抗Ro-52抗体及抗SSA抗体阳性、抗Ro-52抗体阳性、抗PCNA抗体阳性、抗核抗体（抗核均质型）阳性、AMA-M2阳性。但患者中均未发现相应的风湿免疫性疾病的症状。在CRP检测中，有5例患者CRP指标有异常，C-反应蛋白的升高往往提示炎症反应也参与了自身免疫性脑炎的发生过程。21 第4章讨论在血清NSAbS抗体检测项目中，其对应抗体可能为阳性，也可能为阴性。在1个抗AMPA2脑炎的病人里，其血清中发现了抗LGI1及抗CASPR2抗体。病人脑脊液中的细胞数差异较大，可以正常，也可以重度升高。CSF生化检查中，在脑脊液的葡萄糖量方面，4例患者葡萄糖量轻度升高。在脑脊液的---Cl方面，6例患者Cl指标有轻到中度降低，其原因可能为相应血液中的Cl低有关。9个病人的蛋白含量异常很大，在正常与重度异常之间波动。有AIE临床大宗病例分析报告：AIE患者CSF蛋白含量可正常或轻度升高，但本研究中可见脑脊液蛋白高达2485mg/L间波动，其原因可能与检查设备有关，也可能是样本量少，从而导致误差的产生。4个病人的脑脊液张可发现病毒抗体阳性，包括风疹病毒IgG（+）、巨细胞病毒IgG（+）、单纯疱疹病毒IgG（+）、抗EBV壳抗原抗体(IgG)及抗EBV核抗原抗体阳性。现在还不清楚4例患者是否既往有颅内感染，抑或是潜伏在颅[13]内的病毒抗体引发了此次的AIE。病人脑脊液中NSAbS抗体滴度不一样。抗体滴度的高低与疾病的严重程度无关，而与病情的复发率成正相关。20例患者中头颅MRI表现明显异常的有6例。6例异常患者中，其中3例为缺血脱髓鞘脑改变，其余患者则表现为两侧基底节、扣带回部分脑回、左侧尾状核头部、双侧颞叶内侧面、双侧额顶叶、颞叶、双侧颞叶底面及岛叶的异常信号影（见图2）。影像结果可以用来排外其他疾病。病人头部磁共振结果可以呈现不典型特征（见图3）。1例抗LGl1患者因“间断肢体震颤20余天”入院，头颅磁共振检查提示右侧尾状核及豆状核异常信号，不排除脑炎可能。诊断考虑“颅内感染、肝豆状核变性”。远程影像咨询后提示双侧基底节区不对称性病灶，需考虑代谢性病变（肝豆）、中毒性病变（含缺氧）和感染性病变。再次检查头部磁共振平扫+增强+波谱：1、轻度缺血脱髓鞘脑改变。2、两侧基底节对称性弥散序列稍高信号影，请结合临床，并随访观察。3、头颅MRA+SWI未见明显异常。4、磁共振波谱(H-MRS)未见明显异常。视频脑电图示：界限性脑电图。因影像学病灶不典型，经科室讨论后，仍考虑自身免疫性脑炎，后病人血和脑脊液抗体结果是：抗LG1抗体阳性。故当出现双侧基底节区异常信号时，除了考虑代谢性疾病（如肝豆状核变性）及遗传性疾病（如线粒体脑肌病）22 第4章讨论外，还应将自免脑考虑在内。同时，自免脑病人头部磁共振结果与病毒性脑炎相似，故当患者脑脊液自免脑抗体找到之前，往往不能排外病毒脑，从而行抗病毒治疗。除了未做脑电图的患者外，做过脑电图的患者EEG均有异常，分别为痫样放电、轻度异常、中度异常、中-重度异常及界限性脑电图表现。曾有文献报道，[14]在自身免疫性脑炎中，delta尖波的出现往往提示抗NMDAR脑炎。4.4AIE的诊断目前国际上尚无统一的AIE诊断标准。对于AIE患者，应根据可靠的病史和准确的体格检查及辅助检查（头部磁共振，脑电图，血清和脑脊液检验），并在排除病原体感染的情况下，应尽早的对高度怀疑AIE患者行免疫治疗。因为越早的免疫治疗，对患者的预后越好。对于脑脊液NSAbs阴性者，由于假阴性的作用，有必要进行重复检查。与此同时，肿瘤筛查也应同时进行，如果有肿[15]瘤的存在，应尽早手术切除并行病理检查。4.5AIE患者的治疗病人的免疫治疗包括一、二线和长程免疫治疗。糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白(IVIg)和血浆交换属于一线治疗。利妥昔单抗与静滴环磷酰胺隶属二线药物。吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等属于长程治疗。二线药物主要应用于复发的病人，同时也应用于对一线药物反应不佳的病人以及未发现肿瘤的抗NMDAR[16-19]脑炎患者。20个病人主要用了糖皮质激素和IVIG，治疗后病情较住院前有改善，出院时有些患者仍有症状未完全恢复到正常水平，包括认知障碍、精神障碍及执行障碍等。对于合并肿瘤者，应尽早手术切除。所以，AIE的治疗需要多学科（神经内科、肿瘤科、妇产科、精神科等）的合作。23 第5章结论第5章结论1.自免脑病人多以急性或亚急性起病，主要表现为精神障碍、痫性发作、认知下降、记忆力障碍等。2.辅助检查中相关血液化验对区别相似的疾病有非常重要的帮助。CSF细胞学中可出现白细胞计数轻、中甚至重度升高，蛋白含量可有较大的改变。颅脑MRI可正常或异常，但通常为不典型表现多见。EEG检查大多异常，但特异性不高。3.在诊断上，各国均结合本国的临床病例资料，制定了相应的诊断标准。根据可靠的病史和准确的体格检查及辅助检查（头部磁共振，脑电图，血清和脑脊液检验），特别是在脑脊液中找到自免脑抗体，可确诊。4.糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白(IVIg)和血浆交换属于一线治疗。利妥昔单抗与静滴环磷酰胺隶属二线药物。吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等属于长程治疗。如果有肿瘤的存在，应尽早手术切除并行病理检查。24 致谢致谢三年的研究生学习生涯是我人生中的关键环节。在南昌大学第一附属医院学习期间，我在谢尊椿副主任医师的指导下，深刻认识了神经病学专业常见病及多发病的诊治，同时各方面的素质有了进一步的提升。在谢尊椿副主任医师的深切教诲中，我认识到神经病学较其他临床二级学科，有着不同的临床诊疗体系。在此论文完成之际，首先我要向我尊敬的导师，谢尊椿副主任医师表达深切的敬意和无以言表的感谢。衷心感谢南昌大学第一附属医院神经内科的诸位医师在这三年的时间里对我学业和临床上的指导。深深感谢养育我二十多年的父母。他们无论在精神上还是物质上的支持坚定了我追求人生理想的信念。感谢他们对我的无私付出和养育之恩。最后向所有关心我的师长和亲友们表示深深的谢意。陈永康2018年5月25 参考文献参考文献[1]KeeseyJ,AarliJ(2007):Somethingintheblood?Ahistoryoftheautoimmunehypothesisregardingmyastheniagravis.JHistNeurosci16:395–412.[2]MuldoonLL,AlvarezJI,BegleyDJ,BoadoRJ,DelZoppoGJ,DoolittleND,etal.(2013):Immunologicprivilegeinthecentralnervoussystemandtheblood-brainbarrier.JCerebBloodFlowMetab33:13–21.[3]GrausF,SaizA,DalmauJ(2010):AntibodiesandneuronalautoimmunedisordersoftheCNS.JNeurol257:509–517.[4]BuckleyC,OgerJ,CloverL,TuzunE,CarpenterK,JacksonM,etal.(2001):Potassiumchannelantibodiesintwopatientswithreversiblelimbicencephalitis.AnnNeurol50:73–78.[5]VincentA,BienCG,IraniSR,WatersP(2011):AutoantibodiesassociatedwithdiseasesoftheCNS:Newdevelopmentsandfuturechallenges.LancetNeurol10:759–772.[6]DalmauJ，TuzunE，WuHY，MasjuanJ，RossiJE，VoloschinA，eta1．Paraneoplasticanti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitisassociatedwithovarianteratoma.Annalsofneurology.2007;61(1):25-36.[7]DalmauJ，LancasterE，Martinez—HemandezE，RosenfeldMR，Balice．GordonR．Clinicalexperienceandlaboratoryinvestigationsinpatientswithanti-NMDARencephalitis.TheLancetNeurology.2011;10(1):63-74.[8]NosadiniM，MohammadSS，RamanathanS，BrilotF，DaleRC．ImmuneTherapyinautoimmuneencephalitis:asystematicreview.ExpertrevieWofneurotherapeutics.2015;15(12):1391-419.[9]ZulianiL，GrausF，GiomettoB，BienC，VincentA．Centralnervoussystemneuronalsurfaceantibodyassociatedsyndromes：reviewandguidelinesforrecognition.Journalofneurology，neurosurgery,andpsychiatry.2012;83(6)：638-45.[10]J.Dalmau,E.Tuzun,H.Y.Wu,etal.,Paraneoplasticanti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitisassociatedwithovarianteratoma,Ann.Neurol.61(2007)25–36.[11]A.Seifi,D.L.Kitchen,Managementofdyskinesiainanti-NMDARencephalitiswithtramadol,Clin.Neurol.Neurosurg.147(2016)105–107.[12]Lim,J.,etal.,Anti-N-Methyl-D-AspartateReceptorEncephalitisinKorea:ClinicalFeatures,Treatment,andOutcome.JournalofClinicalNeurology,2014.10(2):p.157.[13]ArmangueT，LeypoldtF，MalagaI，Raspall-ChaureM，MartiI，NichterC，etal．Herpessimplexvirusencephalitisisatriggerofbrainautoimmunity．Annalsofneurology.2014;75(2):317-23.[14]Wang,J.,etal.,Extremedeltabrushguidestothediagnosisofanti-NMDARencephalitis.JournaloftheNeurologicalSciences,2015.353(1-2):p.81-83.[15]GrausF，TitulaerMJ，BaluR，BenselerS，BienCG，CellucciT，eta1．Aclinicalapproach26 参考文献todiagnosisofautoimmuneencephalitis.TheLancetNeurology.2016;15(4):391-404.[16]FrontierofNeuroimmunology[J].ChinMedJ,2016,129(9)：1122-1127.DOI:10.4103/0366-6999.180514.[17]DalmauJ，LancasterE，Martinez—HemandezE，eta1．ClinicalExperienceandlaboratoryinvestigationsinpatientswithanti-NMDARencephalitis[J].LancetNeurol,2011,10(1):63-74.DOI:10.1016/S1474-4422(10)70253-2.[18]TitulaerMJ，MeCrackenL，GabilondoI，eta1．TreatmentandPrognosticfactorsforlongtermoutcomeinpatientswithanti-NMDAreceptorencephalitis：anobservationalcohortstudy[J].LancetNeur01.2013.12(2):157.165.DOI：10.1016/S1474-4422(12)70310-1.[19]NosadiniM,MohammadSS,RamanathanS,eta1.ImmuneTherapyinautoimmuneencephalitis:asystematicreview[J].ExpertRevNeurother,2015.27 附表及附图附表及附图附表表112例抗NMDAR脑炎患者临床症状症状N1N2N3N4N5N6N7N8N9N10N11N12精神行为异常---+------+-癫痫+++-+++++--+认知功能障碍-++-+-+--+++烦躁-----+-+---+意识模糊-+---------+注：+表示有临床相关症状，-表示无相关临床症状。表212例抗NMDAR脑炎患者的血液化验结果项目N1N2N3N4N5N6N7N8N9N10N11N12血常规WBC↑正常正常正常正常正常WBC↑WBC↑正常WBC↑WBC↑WBC↑HBsAg输血前四项正常+,HBc正常正常正常正常正常正常正常正常正常正常Ab+ALT↑,尿素↑，尿酸ALT↑,ALT↑,Na↓，AST↑血生化Hcy↑正常正常肌酸激AST↑正常ALT↑154AST↑AST↑Cl↓，k↓，酶↑Na↓D-二凝血酶凝血功能正常未做正常未做未做APTT↑APTT↑正常APTT↑APTT↑聚体↑时间↑甲功正常正常FT3↑未做正常FT3↑正常ATPO↑正常FT3↑正常FT3↑风湿系列正常未做正常正常正常正常正常正常正常正常正常正常CRP↑未做正常正常正常↑正常正常正常↑正常正常抗核Ro-52+免疫系列正常未做正常未做抗体：正常正常+,SSA正常正常正常正常+++。铁蛋铁蛋铁蛋铁蛋肿瘤系列正常未做正常正常CEA↑正常正常正常白↑铁白↑白↑白↑血清NSAbS++++未做-未做++--未做-++抗体28 附表及附图表312例抗NMDAR脑炎患者的CSF化验结果项目N1N2N3N4N5N6N7N8N9N10N11N12白细胞计数30正常正常20正常908正常正常28045正常(x10^6/L）葡萄糖正常正常正常正常正常正常3.59正常3.43正常正常正常-Cl119正常正常正常正常正常124正常127.3115.5正常正常蛋白557正常83正常1004正常149正常3312485正常正常病原体抗体-----------脑脊液中++++++++++++++++++++++++1:1+1:1NSAbS抗体1：321：101：101：321：321：101：321:101:321:32表412例抗NMDAR脑炎患者的MRI及EEG结果项目N1N2N3N4N5N6N7N8N9N10N11N12头颅异常异常异常异常异常异常正常未做正常异常异常异常MRI脑电痫样中度异中-重度轻度异中度异痫样未做未做轻度异未做痫样中度异图放电常脑电弥散异常脑电常脑电放电常脑电放电常弥散图常脑电图图图脑电图。图表512例抗NMDAR脑炎患者的治疗情况患者治疗疗效N1糖皮质激素、IVIG显效N2糖皮质激素、IVIG显效N3糖皮质激素、IVIG、生物免疫抑制剂有效N4糖皮质激素、IVIG显效N5糖皮质激素、IVIG有效N6糖皮质激素、IVIG有效N7糖皮质激素、IVIG有效N8糖皮质激素、IVIG、生物免疫抑制剂显效N9糖皮质激素、IVIG显效N10糖皮质激素、IVIG显效N11糖皮质激素、IVIG有效N12糖皮质激素、IVIG有效注：本疗效评价分为治愈、显效、有效和无效4个等级。痊愈：症状、体征、实验室检查和NSAbs抗体特异性检测4项均恢复正常；显效：病情明显好转，但4项中有l项未完全恢复正常；有效：病情有所好转，但不明显；无效：病情未好转或加重。29 附表及附图表64例抗GABABR脑炎患者的临床症状临床症状G1G2G3G4精神行为异常+-+-癫痫++++认知功能障碍+-++烦躁+-+-意识模糊----注：+表示有临床相关症状，-表示无相关临床症状。表74例抗GABABR脑炎患者的血液化验结果项目G1G2G3G4血常规RBC↑HCG↑WBC↑WBC↑输血前四项正常正常HBsAg+，HBcAb+正常血生化ALT↑K↓Cr↑ALT↑、AST↑、HCy↑凝血功能凝血酶原时间↑纤维蛋白原↑凝血酶原时间↑APTT↑甲功正常正常TSH↑正常风湿系列正常正常正常正常CRP↑↑正常正常免疫系列Ro-52抗体：+正常抗PCNA抗体+正常肿瘤系列正常NSE↑CEA↑铁蛋白↑血清NSAbS抗体++1：100+++1:32++1:100++1:32表84例抗GABABR脑炎患者的CSF化验结果项目G1G2G3G4白细胞计数（x10^6/L）正常正常正常20葡萄糖正常正常正常正常-Cl正常正常正常正常蛋白正常486正常正常病原体抗体风疹病毒IgG（+），风疹IgG（+），巨细胞IgG-风疹IgG（+），巨细胞病毒IgG（+），（+），单纯疱疹IgG（+）；巨细胞IgG（+），单纯疱疹病毒IgG（+）抗EB病毒抗体(IgG、IgM)单纯疱疹IgG测定,：抗EBV壳抗原抗（+）体(IgG)（+），抗EBV核抗原抗体（+）脑脊液中NSAbS抗体++1：100+1：10+1：10+1：1030 附表及附图表94例抗GABABR脑炎患者的MRI及EEG结果项目G1G2G3G4头颅MRI异常正常异常异常脑电图中度异常脑电图中度异常脑电图未做中度异常脑电图表104例抗GABABR脑炎患者的治疗情况患者治疗疗效G1糖皮质激素、IVIG显效G2糖皮质激素有效G3糖皮质激素、IVIG有效G4糖皮质激素、IVIG无效注：本疗效评价分为治愈、显效、有效和无效4个等级。痊愈：症状、体征、实验室检查和NSAbs抗体特异性检测4项均恢复正常；显效：病情明显好转，但4项中有l项未完全恢复正常；有效：病情有所好转，但不明显；无效：病情未好转或加重。31 附表及附图附图32 附表及附图33 附表及附图34 附表及附图图1为患者N1的脑电图结果：中量散在短段中波幅4-7c/sθ活动及尖波，呈阵发性发放，左侧偏胜，半球前部为主，深呼吸中上述活动稍增多。结论：痫样放电。35 附表及附图图2A图2B图2C图2D图2为A2患者头颅MRI表现：双侧额顶叶、颞叶、扣带回部分脑回及左侧尾状核头部信号异常，拟为脑炎改变。36 附表及附图图3A图3B图3C图3为L2患者的不典型MRI结果：头颅磁共振平扫提示轻度缺血脱髓鞘脑改变及两侧基底节对称性弥散序列稍高信号影。37 综述综述自身免疫性脑炎研究进展陈永康（综述）谢尊椿（审校）自身免疫性脑炎(AIE)是一组由自身抗体引导的疾病，抗体攻击位于神经元的血浆膜上的抗原，从而引起严重的神经系统症状。通常以急性或亚急性起病，经典三大核心症状为的发作性癫痫、精神异常及认知功能障碍，病理过程主要为淋巴细胞浸润脑实质，且主要围绕在血管周围。与经典的副肿瘤患者相比，[1]AIE患者对免疫治疗相对反应良好。目前检测自身免疫性脑炎抗体的方法主要有3种，分别为（1)免疫组化(IHC)和免疫荧光法，主要取自鼠或灵长类动物部分大脑;(2)通过培养的免疫细胞化学(ICC)获取的海马神经元;(3)基于细胞分析法(CBA)。其中第3种方法在实验室最为广泛应用，并且现在实践中不断的发展。1AIE的分类自身免疫性脑炎是与神经元抗体相结合的一类中枢神经系统自身免疫性疾病。根据抗原来源的不同，可将自身免疫性脑炎大致分为细胞内及细胞外抗体，即（1）细胞内包浆抗原的自身抗体(典型的副肿瘤神经综合征(PNS)如:，Hu,Yo,Ri)[2]和（2）与神经元表面或突触抗原相结合的传统自身免疫性脑炎(AIE)。根据病理上累及部位不同，又可将AIE分为（1）灰质型（2）白质受型及（3）内皮[3]细胞型。根据影像学上累及部位的不同又可将AIE分为边缘叶型、边缘叶以[4]外型、混合型及无著变型。1.1特异性抗原抗体相关性AIE1.1.1细胞内抗原抗体相关脑炎副肿瘤综合征指在某些恶性肿瘤患者体内，但由于患者肿瘤分泌物表面与神经元内抗原有相同的抗原决定簇，从而引起免疫系统的紊乱，出现攻击自身细胞核内抗原的抗体，是肿瘤未转移时引起的远隔效应，进而引起的自身器官功能的异常改变细胞内抗原抗体相关脑炎。38 综述1.1.2细胞表面抗原抗体相关脑炎此种自身免疫性脑炎可能由（1）中枢神经系统感染引起，即感染源攻击细胞引起细胞表面抗原暴露引起（2）或者接种疫苗后发生交叉免疫引起（3）亦[5]或是通过潜在肿瘤如畸胎瘤等远隔效应引起。每个被识别的自身免疫性脑炎临床表现都与特定的自身抗元的功能相关联，从而出现相应的神经功能缺损症状。而且，AIE患者经常对免疫疗法作出反应，但预后与自身免疫性脑炎的类型相关。以下我们将具体阐述神经细胞表面自身抗体相关的AIE，同时就病机、临床表现、诊断的方法及最新的进展做出分析。1.1.2.1抗NMDA受体脑炎在2007年该病的自身其致病性抗体被发现后,抗NMDAR脑炎已成为至今认[6]识相对较为全面且深刻的的自身免疫脑炎。该病可发生于任何年龄段的人群[7]。其中，到目前为止，已有大于400个儿童及成人的病例描述和报道，包括8[8]个月大的婴儿。大约有40%的病人大于18岁，而且女性患者占了80%左右。虽然该类型的自身免疫性脑炎患者的确切发病率还有待大样本的确定，但在英国和澳大利亚的大规模样本研究表明：抗NMDAR脑炎是抗体介导的自身免疫[9]性脑炎主要类型。此外，在加利福尼亚自身免疫性脑炎患者中，抗NMDAR[10]脑炎脑炎在年轻成年人患者中，是最常见的类型。NMDA受体为离子型谷氨酸受体，在突触的传递性和可塑性有重要作用。包含有多种亚型，不同亚单位[11]组成的NMDA受体亚型的生物物理和生物化学特性是不同的。NMDA受体是一个由不同亚单位组成的异四聚体，是由两个GluN1亚基结合两个GluN2子单元或GluN2GluN3亚基组成。受体减少导致NMDAR介导的突触功能丧失,[12]从而出现该类型疾病的独特表现。抗NMDAR脑炎的临床表型过程可分为几个阶段，通常依次发展。在大约50%的患者中,在发病前几周的前驱期，可表现为明显的症状，包括发热、不适、[13]头痛、和/或胃肠道或上呼吸道疾病的症状等不同表现。紧随其后的症状可能是精神(错觉、幻觉、妄想、失眠、焦虑)和神经(癫痫、语音障碍、共济失调、[14]异常运动,自主不稳定)等症状。年轻病人首发症状往往表现为癫痫发作和异常[15]运动,而成年人首发症状通常表现为精神表现。尽管首发临床表现症状与发病年龄有关，但是在大多数情况下，该病最终会演变成一个类综合症,其中包含各种神经和精神症状的组合。痫发发作可出现在80%的患者中。癫痫发作可呈现[16]为局灶或全身发作，曾有报道呈癫痫持续状态。绝大多数病人都有异常的脑39 综述[17]电图表现，可表现为局灶或弥漫的慢波或癫痫波。尖delta波在抗NMDAR脑炎患者中出现，且可在30%的病人中检测到。虽然该脑电图表现无特异性表现，但对于抗NMDAR脑炎的诊断有提示意义。运动亢进可出现在儿童抗NMDAR[18]脑炎患者中，并可出现舞蹈手足徐动症、震颤、肌张力障碍等。口面运动障[19]碍较常见,包括扮鬼脸、咀嚼及咬的动作等异常运动障碍。动态脑电图可有助于鉴别及排除出现以上癫痫运动障碍的原因。高热、心动过速、高血压、尿失禁、中枢性通气不足及心律失常等自主神经失调亦可出现在约40%的青春期前的儿童和50%的青少年患者中。在头颅MRI中，只有不到一半的患者有异常表现。即使存在，这些影像学表现也没有特异性，病灶可累及皮质、皮质下、基[20]底节，有时会出现脑膜的瞬间强化。有些成像表现为脱髓鞘改变，甚至类似[21-23]视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎及多发性硬化的成像特征。磁共振上异常病灶的范围和解剖位置与临床病程并没有一定的关系。当怀疑患者是自身免疫性脑炎时，我们应该进行脑脊液及血清致病抗体，即抗NMDAR的检测。[24]其中，脑脊液检测比血清检测更敏感，大约高于7个百分点。脑脊液中的抗体滴度与复发型患者的临床病程密切相关，但与初次发病患者的临床病程无关。抗NMDAR脑炎通常与刺激该抗体产生的肿瘤密切相关。卵巢畸胎瘤是最常见的与抗NMDAR脑炎密切相关的肿瘤，约占成年患者女性中的50%以上。如果在影像学中发现了与之相关的肿瘤，通常立即行肿瘤切除术，对疾病的恢复，有重要的作用。在小于14岁的儿童患者中，卵巢畸胎瘤的出现率小于10%。基于以上研究结果，在女性患者中，不管是成年还是未成年患者中，进行盆部及腹部CT、彩超及磁共振都是有必要的。在男性患者中，睾丸畸胎瘤非常罕见，迄今并未出现该病例的文献报道。其他部位的肿瘤如肺癌也可出现，但常常发生于老年患者中。既然为免疫介导的疾病，则相应的治疗应该为免疫疗法。一线免疫治疗包括：大剂量静脉滴注糖皮质激素、静脉滴注丙种球蛋白、血浆置换等。尽管经过2联甚至3联的一线免疫治疗后，有些患者（大约30%的患者）病情仍未有明显改善。这时，就要考虑进行二线治疗,但该治疗发生不良事件的风险更大。这些二线治疗通常包括以美罗华、B型淋巴细胞清除剂如利妥昔单抗及干扰[25]DNA转录的烷化剂如环磷酰胺等免疫抑制剂。虽然疾病的恢复是一个相对缓慢的过程，但对于儿童及青年人来说，预后相对较好。高达80%的病人能够大部分或完全恢复，但也有患者自发病2年后，40 综述才逐渐恢复。多大25%的患者可能复发，复发可能发生在首发症状出现后的几个与后，且复发与患者的发病年龄无关。基于如此，对于临床上尚未发现肿瘤的抗NMDAR脑炎女性患者，应在患者病情好转后定期行盆部及腹部CT、彩超及磁共振检查。至于检测多久，目前还没有定论。鉴于存在12%-25%的复发率，肿瘤筛查阴性的患者应该进行长期的糖皮质激素及免疫抑制剂（例如霉酚酸酯或咪唑硫嘌呤）的维持治疗1年左右。但是长期使用免疫抑制导致疾病复发的[26]风险现在还处于未知状态。1.1.2.2抗AMPA受体脑炎AMPA受体是一个四聚体，由4个亚单位组成，包括GluR1、GluR2、GluR3和GluR4亚单位。该受体表达水平最高的解剖部位是海马，其次是小脑、尾状[27][28]核及大脑皮质等。它在突触的可塑性、记忆、学习等发面有重要的作用。[29]过于活跃的AMPA受体是有兴奋毒性的。GluR1/2是海马体中最主要的AMPA受体亚型。已经证明，在不改变突触兴奋性的前提下，通过细胞之间的内化及[30]细胞退变，抗AMPA受体抗体可以有选择地减少GluR1/2的数量。由于缺少相应的代偿机制，这种减少导致突触间兴奋性的下降，从而出现临床上相应的记忆障碍及癫痫发作等主要的临床症状。Anti-AMPA受体脑炎在临床上是非常罕见的。64%-70%的抗AMPAR脑炎患者中大多伴有潜在的肿瘤，如乳腺癌、肺[31]癌及胸腺瘤等。70%的患者对免疫治疗及肿瘤的切除有反应。三分之一的AMPA受体抗体患者与其他神经原胞浆内抗原抗体共存，如CRMP5和[32][32]amphiphysin抗体。合并有副肿瘤综合症的患者往往预后较差。而且此种类型的自身免疫性脑炎患者有较大的复发倾向。在一项研究中，尽管9名患者经过免疫治疗及肿瘤切除后均有较大改善，但仍有5人复发，而[33]且复发后的患者均需长期口服免疫抑制剂。1.1.2.3抗GABAB受体脑炎[34]GABAR在中枢神经系统中主要起抑制作用。GABAR主要由5个亚单位[35]组成。在一项20例抗GABAR脑炎患者中发现，有些患者不仅有中枢神经系[36]统症状的出现，还有周围神经系统症状的出现。高滴度的抗GABAR脑炎患者常常伴有难治性癫痫、认知及行为的异常，而低滴度的抗GABAR脑炎患者的临床症状更不典型，同时还可伴随有僵人综合症及斜视性眼阵挛肌阵挛综合症的出现。在脑脊液中未发现抗体，而在血清中发现低滴度的抗GABAR脑炎41 综述患者，常常给临床工作者带来困惑，即患者的临床症状是否真的与血清中低滴度的抗体有关。在体外，将抗GABAR抗体应用于大鼠的海马中后，可以观察[37]到GABA受体的减少。在同样的模型中，也可看到病人GABA受体的突出后电位减低。抗GABAB受体脑炎患者通常伴随有小细胞肺癌(SCLC)，但是抗[38]Hu抗体在脑脊液及血清中为阴性。大约有50%的抗GABAB受体脑炎患者中伴有SCLC或神经内分泌肿瘤;剩余的50%患者却没有找到潜在的肿瘤。与合并[39]有抗Hu抗体的抗GABAB受体脑炎患者而言，其预后往往比合并SCLC较差，从而提示对免疫抑制反应较好的SCLC类型的抗GABAB受体脑炎的发病机制往往与自主反应型抗体有关，而与细胞毒性的T细胞无关。抗GABAaR脑炎患者可有明显的癫痫持续状态的出现，同时在MRI上可伴有皮层或皮层下的[40]FLAIR/T2的异常信号。这些头颅MRI上的异常表现在其他类型的自身免疫性脑炎患者中非常少见。1.1.2.4抗Gly受体脑炎[41]甘氨酸受体(GlyR)由α和β两种亚单位组成。该受体主要分布于脑干及脊[42]髓中，在视觉、听觉、运动及自主神经网络中起抑制作用。在既往报道的抗GlyR脑炎患者中，有85%的病人可出现脑干及脊髓的功能紊乱，如僵人综合症[43]及其变异型的发生，以及进展性强直及阵挛性脑脊髓炎(PERM)的发生。SPS特点为身体中央轴性及近端肢体的强直、肌肉痉挛性疼痛、植物神经功能失调[44]及夸张性的惊叫等临床表现。PERM和SPS有类似的临床症状，故有些学者[45]认为两者为同一疾病。曾有病例报道，抗GlyR抗体脑炎的患者中，也可观察到患者有单纯的脑炎、单纯的视神经炎及单独的脑干炎的出现。9%的病人中可伴有肿瘤，一般是胸腺瘤或者淋巴瘤，但是肿瘤与抗体之间的关系仍不确定，[46]可能有因果关系，也可能只是两种独立的疾病合并出现而已。15%抗GlyR脑炎的患者可合并有抗GAD65抗体的出现，而且此种类型的患者的预后比单纯抗[47]GlyR脑炎患者的预后更差。GlyR中的α1是抗GlyR主要的结合部位。有意思的是，有些学者认为GlyR中的α1单位的突变与僵人综合症有关，同时由于该部位的突变，导致脑桥背侧的网状结构中甘氨酸及抑制作用被破坏，从而出[48]现大叫的临床表现。而且，在与抗-amphiphysin抗体相关联的SPS患者中，[49]可出现脊髓抑制系统的作用的失调。通过溶酶体通路，GlyRα1抗体与表达GlyRα1的细胞结合，从而能引起glyR抗原抗体复合物的内化。GlyR也可在调[50]节自主功能的区域出现，从而引起自主神经功能的紊乱。GlyRα1也可在控制42 综述呼吸系统的区域表达，从而能解释，为何在某些抗GlyR脑炎患者中为何会出现[51]呼吸衰竭。因此，临床及实验室数据似乎都一致认为：抗GlyR抗体通过诱导甘氨酸的内化，从而损害了抑制性甘氨酸的体内传导，虽然这种假说并未在人体研究中得到证实。1.1.2.5抗GluRδ2受体脑炎近些年来，急性或亚急性起病的抗GluR脑炎越来越受到人们的关注。GluR在哺乳动物中枢神经系统的树突中，起着细胞膜兴奋传递的作用。在急性或慢性脑炎患者中，GluR通道的异常活动被认为是细胞死亡的主要原因。GluRs有两种类型:离子移变型及代谢型。其中离子移变型从药理学上可分为NMDA型、非NMDA型(即AMPA型和红藻氨酸kainate-型)及GluRδ型。[52]NMDA型即GluRε2抗体在临床上最为常见。此外,众所周知的是，NMDA受体脑炎与卵巢畸胎瘤有密切的关系。目前人们对抗GluRδ2脑炎还不甚了解。虽然出生后GluRδ2表达在前脑中，但是在抗GluRδ2脑炎患者中，它却选择性的表达在小脑浦肯野细胞中。在病人[53]的血清及脑脊液中，难以发现抗GluRδ2的存在。但是曾有学者报道过2例脑脊液及血清学均阳性的抗GluRδ2脑炎患者。其中1例患者为16岁的初发表[54]现类似脑膜脑炎的男性。在头颅磁共振FLAIR上仅仅表现为顶叶的高信号。另外1例为17岁的男性患者。其主要表现为右侧偏瘫、失语及发作性癫痫。其[55]头颅磁共振表现为左侧顶叶的T2高信号。这两例病人对糖皮质激素治疗均有反应。1.1.2.6抗LGI1抗体相关脑炎抗LGI1抗体脑炎患者通常发生于老年患者，通常被称为经典型边缘叶性脑[56][57]炎。大约60%的病人可伴有低纳血症及快速动眼运动睡眠障碍。在记忆及认知障碍出现以前，少数患者可有肌阵挛发作。所以该类脑炎常常被误诊为肌[58]阵挛，但实际上，抗癫痫治疗常常能够控制肌阵挛的发作。不到10%的患者可伴有肿瘤，其中以胸腺瘤多见。脑脊液检查虽然有少许的炎症表现，但大致正常，而且脑脊液中可检测到寡克隆带的存在。在脑脊液中往往可以检测到该抗体。这些异常表现是否与鞘内合成有关，至今仍无定论。头颅MRI与其他类型的脑炎大致相同。LGI1是一种神经分泌蛋白，该蛋白在癫痫发作的突出前膜[59]及突触后膜间传导。LGI1的突变通常导致一种叫常染色体显性遗传的颞叶外43 综述[60]侧癫痫综合征。以前有人将抗LGI1抗体脑炎及抗Caspr2抗体脑炎统称为抗VGKC抗体脑炎。因此，正确认识抗VGKC抗体脑炎，也是以后该类疾病的研究方向之一。1.1.2.7抗Caspr2抗体相关脑炎抗Caspr2抗体脑炎患者通常发展为莫旺综合症。该综合症常常侵犯周围神经和中枢神经系统。在周围神经导致周围神经的兴奋性增高，导致神经性肌强[61]直。尽管有些神经性肌强直的病人可表现为抗Caspr2抗体阳性，但大部分病人的脑脊液及血清中却并未发现该抗体。有些抗Caspr2抗体阳性的患者表现为经典的边缘叶性脑炎症状，但这类人群仅仅只占少数。有些病人则伴有其他自身免疫性抗体，如导致重症肌无力的抗AChR及Musk抗体。因为神经性肌强直导致的肌束震颤、肌无力及肌萎缩等症状的出现，使该病常常误诊为非典型的[62]运动神经元病。由于该病对免疫治疗有效，所以对该病正确的诊断是非常重要的。抗Caspr2抗体阳性的患者常常合并有胸腺瘤。Caspr2常常在大脑及周围[63神经有髓鞘的轴索上表达]。而Caspr2的突变可导致精神错乱、精神分裂症、[64]自闭症、难治性癫痫及精神发育迟缓的出现。1.1.2.8抗DPPX抗体相关脑炎抗DPPX自身免疫性脑炎导致患者中枢神经系统兴奋性增高，出现烦躁、[65]幻觉、妄想、震颤、肌阵挛、眼球震颤及癫痫等一系列症状。在4例病例报道中，有3例患者有严重的腹泻症状，进而导致患者的体重减轻。尽管抗DPPX脑炎患者没有典型的临床症状，但是这类病人都有一个共[66]同点，即都存在中枢神经系统兴奋性增高的表现。虽然引起该类患者的腹泻的原因还为未明，但患者的肌神经丛中可表达DPPX，同时DPPX可与抗DPPX抗体发生强烈的反应。总而言之，抗DPPX脑炎患者通常病情较重，住院周期长，且当免疫抑制剂减量的时候，常常较易复发。2面临的挑战和问题2.1制作自身免疫性脑炎动物模型到目前为止，大多数的自身免疫性脑炎资料大多来自于临床实践，来自动物模型的自身免疫性脑炎的数据却非常的少。这种情况的出现从某种意义上反44 综述应了血脑屏障限制了潜在的抗体进入中枢神经系统。而直接将抗体注射到脑实质、脑室或者脑脊液中，本身也有局限性。将NMDAR抗体直接注射入到大鼠[67]海马，可以观察到大鼠海马组织中NMDAR数量的增加，也可看到神经细胞[68]外谷氨酸浓度的增加。将抗NMDAR型自身免疫性脑炎患者脑脊液中的免疫球蛋白提纯后注射到大鼠体内，可以观察到大鼠皮质运动神经元的兴奋性增高[69]。然而，迄今仍没有抗NMDAR型自身免疫性脑炎动物模型能够很好的表现出临床上该类型脑炎的症候群，在其他抗神经元表面抗体的动物模型中，也未表现出相应的临床症候群。唯一例外的是，将抗mGluR1脑炎患者血清或脑脊液中提纯的免疫球蛋白注射入大鼠的蛛网膜下腔后，该大鼠表现出了与临床极为[70]相似的严重性共济失调。在孕期，抗体可以透过胎盘屏障，从母体进入胎儿体内。一般来说,孕妇体内的自身抗体可以很快的转移到胎儿体内。目前仅有的[71]几则病例报道都是有关抗NMDAR脑炎的孕妇。在两则病例报道中，两个婴儿出生后都是健康的。令人惊讶的是，其中一个孕妇的脑脊液抗体是阳性的，[72]而出生后的胎儿的脑脊液抗体却是阴性的。在另一则病例报告中，该孕妇出生后的婴儿分别在4个月和6个月的时候发现了斜颈和斜视，但该婴儿未行血[73]清及脑脊液检测。这些发现的临床意义目前尚不清楚。2.2免疫治疗的规范化对于自身免疫性脑炎患者的最佳免疫治疗方案，尚未有临床报道。对免疫治疗起反应的临床及血清学报道，一般来自于专业中心的临床观察，其中他们的治疗方案，大多基于重症肌无力的免疫治疗方案或其他免疫性疾病的治疗方案。最近的一项研究表明，抗NMDAR脑炎患者经过免疫治疗及肿瘤切除后，[74]81%患者的临床症状有较大改善。根据他们的数据及我们的临床经验，大多数病人在临床症状明显改善之前，均需要长期的免疫抑制治疗，但是在临床实际工作中，只有一部分病人完成了长期的免疫抑制治疗。尽管如此，在临床实际工作中，我们还是看到了有些病人对免疫治疗非常敏感，在接触免疫治疗的初[75]期，即出现了病情的迅速缓解。抗体的滴度与疾病的严重程度似乎呈正相关[76]。但到底是脑脊液中的抗体滴度，还是血清中的抗体滴度与疾病的严重程度呈正相关，现在还处于未知阶段，因为迄今还没有相应的配对样本研究发表出来。总而言之，虽然有力的临床证据及初期实验研究结果都指明，神经元表面抗体的出现导致了中枢神经系统的功能紊乱，但是在未来的研究中，仍有许多45 综述问题有待解决。未来的研究方向应该包括1.对自身免疫性抗体的流行病学研究2.免疫介导是如何启动的（特别是非副肿瘤综合症的免疫介导机制）3.在培养的神经元细胞、大脑切片及动物模型中，具体的病理机制又是什么。同样，细胞及体液在疾病发病机制中的作用，也需要进一步的研究。2.3对自身免疫性脑炎的新定义大量的证据表明，中枢神经系统的免疫过程与精神错乱的病理生理过程有[77]重要的关系。有少量的证据表明，从病理机制及免疫角度来看，[78]自身免疫性脑炎患者的家属有较高的精神错乱发生率，家属同患者有相[79][80]似的流行病学，与基因有关的炎症反应也参与其中。这些因素现在不断的被越来越多的证据所证明，即一小部分临床症状不明显的精神分裂症患者可以检测到抗NMDAR抗体及其他神经元表面抗体。这些发现对于我们对精神分裂症（以及其他与之相关的精神疾病）的理解、分类及治疗都产生了深远的影响。不管怎样，我们都应该对未知的问题及挑战进行研究，以此来获取新的证据。2.4治疗能够改善临床症状么？实验性治疗是非常重要的，它可以显示病人的临床症状是否对免疫治疗有效。从我们的临床经验来看，病人的神经症状有较大的改善，如癫痫、运动障碍及自主神经功能失调等都能得到较大的改善，但是病人的精神症状，如行为及认知功能等，恢复较慢，甚至完全无法恢复。有些病人的脑脊液及血清中已经根本检测不到自身免疫性抗体了，但仍有精神障碍的持续存在，其原因还有待于进一步研究。2.5抗体阴性的自身免疫性脑炎患者该如何解释在临床上，我们经常遇到某些患者有自身免疫性脑炎典型的临床表现，且[81对免疫治疗反应良好，但是实验室检查却未发现自身免疫性抗体]。其原因可能是患者脑脊液及血清中的抗体出现了假阴性，或者我们遇到了至今还未知的自身免疫性抗体。对于前者，我们应该改进我们现有的检测抗体的方法，以提高阳性率，对于后者，这类病人促使我们不断寻找并发现新的抗体。因此，在临床上当我们遇到有典型自身免疫性脑炎的症状的患者，而其自身免疫性抗体为阴性时，我们应该立即启动免疫治疗，因为免疫治疗对该类患者的病程及预后都有非常大的影响。越早的免疫治疗，越能缩短患者的病程，病人越有较好46 综述的预后。我们以后不仅要用不同的实验室方法来发现新的自身免疫性抗体，而且还要研究它的致病机理。在临床工作中，临床医师还应该不断的评估免疫治疗的效果，不断总结经验，最终为制定最佳的免疫治疗策略提供可靠的临床数据。总结随着越来越多的自身免疫性抗体的被发现，越来越多的免疫性脑炎被临床工作者所认知。因为自身免疫性疾病是可治性疾病，且临床确越早诊断，越早进行免疫治疗，病人的预后相对就越好。但是在疾病的发病机制、疾病的非典型症状等方面，还有许多问题有待解决。参考文献[1]vanCoevorden-Hameete,M.H.,etal.,DetectionandCharacterizationofAutoantibodiestoNeuronalCell-SurfaceAntigensintheCentralNervousSystem.FrontiersinMolecularNeuroscience,2016.9.[2]LeypoldtF,ArmangueT,DalmauJ.Autoimmuneencephalopathies.AnnNYAcadSci(2015)1338(1):94–114.doi:10.1111/nyas.12553[3]VitalianiR,ZoccartoM,VianelloM,etal.Clinical,immunologicalandtherapeuticaspectsofautoimmuneencephalitis[J].RecentPatCNSDrugDiscov,2008,3(1):16-22[4]DemaerelP,VanDesselW,VanPaesschenW,etal.Autoimmune-mediatedencephalitis[J].Neuroradiology,2011,53(11):837-851[5]Brenton,J.N.andH.P.Goodkin,Antibody-MediatedAutoimmuneEncephalitisinChildhood.PediatricNeurology,2016.60:p.13-23.[6]DalmauJ,TuzunE,WuHY,etal.Paraneoplasticanti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitisassociatedwithovarianteratoma.AnnNeurol.2007;61:25-36.[7]FloranceNR,DavisRL,LamC,etal.Anti-N-methyl-D-aspartatereceptor(NMDAR)encephalitisinchildrenandadolescents.AnnNeurol.2009;66:11-18.[8]Cantarin-ExtremeraV,Duat-RodriguezA,Gonzalez-Gutierrez-SolanaL,Lopez-MarinL,ArmangueT.Clinicalcaseofanti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitisinan8-month-oldpatientwithhyperkineticmovementdisorder.PediatrNeurol.2013;48:400-402.[9]GranerodJ,AmbroseHE,DaviesNW,etal.CausesofencephalitisanddifferencesintheirclinicalpresentationsinEngland:amulticentre,population-basedprospectivestudy.LancetInfectDis.2010;10:835-844.[10]GableMS,SheriffH,DalmauJ,TilleyDH,GlaserCA.ThefrequencyofautoimmuneN-methyl-D-aspartatereceptorencephalitissurpassesthatofindividualviraletiologiesin47 综述youngindividualsenrolledintheCaliforniaEncephalitisProject.ClinInfectDis.2012;54:899-904.[11]HughesEG,PengX,GleichmanAJ,etal.Cellularandsynapticmechanismsofanti-NMDAreceptorencephalitis.JNeurosci.2010;30:5866-5875.[12]MoscatoEH,PengX,JainA,ParsonsTD,DalmauJ,Balice-GordonRJ.Acutemechanismsunderlyingantibodyeffectsinanti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitis.AnnNeurol.2014;76:108-119.[13]FloranceNR,DavisRL,LamC,etal.Anti-N-methyl-D-aspartatereceptor(NMDAR)encephalitisinchildrenandadolescents.AnnNeurol.2009;66:11-18.[14]ArmangueT,TitulaerMJ,MalagaI,etal.Pediatricanti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitis-clinicalanalysisandnovelfindingsinaseriesof20patients.JPediatr.2013;162:850-856.e2.[15]TitulaerMJ,McCrackenL,GabilondoI,etal.Treatmentandprog-nosticfactorsforlong-termoutcomeinpatientswithanti-NMDAreceptorencephalitis:anobservationalcohortstudy.LancetNeurol.2013;12:157-165.[16]GoldbergEM,TaubKS,KesslerSK,AbendNS.Anti-NMDAreceptorencephalitispresentingwithfocalnon-convulsivestatusepilepticusinachild.Neuropediatrics.2011;42:188-190.[17]SchmittSE,PargeonK,FrechetteES,HirschLJ,DalmauJ,FriedmanD.Extremedeltabrush:auniqueEEGpatterninadultswithanti-NMDAreceptorencephalitis.Neurology.2012;79:1094-1100.[18]Baizabal-CarvalloJF,StoccoA,MuscalE,JankovicJ.Thespectrumofmovementdisordersinchildrenwithanti-NMDAreceptoren-cephalitis.MovDisord.2013;28:543-547.[19]DalmauJ,GleichmanAJ,HughesEG,etal.Anti-NMDA-receptorencephalitis:caseseriesandanalysisoftheeffectsofantibodies.LancetNeurol.2008;7:1091-1098.[20]IraniSR,BeraK,WatersP,etal.N-methyl-D-aspartateantibodyencephalitis:temporalprogressionofclinicalandparaclinicalobservationsinapredominantlynon-paraneoplasticdisorderofbothsexes.Brain.2010;133(Pt6):1655-1667.[21]TitulaerMJ,HoftbergerR,IizukaT,etal.Overlappingdemyelinatingsyndromesandanti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitis.AnnNeurol.2014;75:411-428.[22]HacohenY,AbsoudM,HemingwayC,etal.NMDAreceptorantibodiesassociatedwithdistinctwhitemattersyndromes.NeurolNeuroimmunolNeuroinflamm.2014;1:e2.[23]TakedaA,ShimadaH,TamuraA,etal.Acaseofanti-N-methyl-d-aspartatereceptorencephalitiswithmultiplesclerosis-likedemyelinatedlesions.MultSclerRelatDisord.2014;3:391-397.[24]Gresa-ArribasN,TitulaerMJ,TorrentsA,etal.Antibodytitresatdiagnosisandduringfollow-upofanti-NMDAreceptorencephalitis:aretrospectivestudy.LancetNeurol.2014;13:167-177.[25]DalmauJ,LancasterE,Martinez-HernandezE,RosenfeldMR,Balice-GordonR.Clinical48 综述experienceandlaboratoryinvestigationsinpatientswithanti-NMDARencephalitis.LancetNeurol.2011;10:63-74.[26]BrentonJN,KimJ,SchwartzRH.Approachtothemanagementofpediatric-onsetanti-N-methyl-D-aspartate(anti-NMDA)receptorencephalitis:acaseseries.JChildNeurol;2016.[Epubaheadofprint].[27]SprengelR.RoleofAMPAreceptorsinsynapticplasticity[J].CellTissueRes,2006,326(2):447-455[28]SprengelR.RoleofAMPAreceptorsinsynapticplasticity.CellTissueRes2006;326:447–55.[29]PalmerCL,CottonL,HenleyJM.Themolecularpharmacologyandcellbiologyofalpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptors.PharmacolRev2005;57:253–77.[30]PengX,HughesEG,MoscatoEH,ParsonsTD,DalmauJ,Balice-GordonRJ.Cellularplasticityinducedbyanti-alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid(AMPA)receptorencephalitisantibodies.AnnNeurol2015;77:381–98.[31]LancasterE,Martinez-HernandezE,DalmauJ.Encephalitisandantibodiestosynapticandneuronalcellsurfaceproteins.Neurology2011;77:179–89.[32]HoftbergerR,vanSonderenA,LeypoldtF,HoughtonD,GeschwindM,GelfandJ,etal.EncephalitisandAMPAreceptorantibodies:novelfindingsinacaseseriesof22patients.Neurology2015;84:2403–12.[33]rausF,BoronatA,XifroX,BoixM,SvigeljV,GarciaA,etal.Theexpandingclinicalprofileofanti-AMPAreceptorencephalitis.Neurology2010;74:857–9.[34]LaiM,HughesEG,PengX,ZhouL,GleichmanAJ,ShuH,etal.AMPAreceptoranti-bodiesinlimbicencephalitisaltersynapticreceptorlocation.AnnNeurol2009;65:424–34.[35]M.I.González,ThepossibleroleofGABAAreceptorsandgephyrininepileptogenesis,Front.Cell.Neurosci.7(2013)113.[36]R.W.Olsen,W.Sieghart,InternationalUnionofPharmacology.LXX.Subtypesofgamma-aminobutyricacid(A)receptors:classificationonthebasisofsubunitcomposition,pharmacology,andfunction.Update,Pharmacol.Rev.60(3)(Sep2008)243–260.[37]T.Ohkawa,S.Satake,N.Yokoi,Y.Miyazaki,T.Ohshita,G.Sobue,etal.,IdentificationandcharacterizationofGABA(A)receptorautoantibodiesinautoimmuneencephalitis,J.Neurosci.Off.J.Soc.Neurosci.34(24)(Jun112014)8151–8163.[38]M.Petit-Pedrol,T.Armangue,X.Peng,L.Bataller,T.Cellucci,R.Davis,etal.,Encephalitiswithrefractoryseizures,statusepilepticus,andantibodiestotheGABAAreceptor:acaseseries,characterisationoftheantigen,andanalysisoftheeffectsofantibodies,LancetNeurol.13(3)(Mar2014)276–286.[39]BoronatA,SabaterL,SaizA,etal.GABABreceptorantibodiesinlimbicencephalitisandanti-GAD-associatedneurologicdisorders.Neurology.2011;76:795–800.[PubMed:21357831]49 综述[40]AlamowitchS,GrausF,UchuyaM,etal.Limbicencephalitisandsmallcelllungcancer.Clinicalandimmunologicalfeatures.Brain.1997;120(Pt6):923–928.[PubMed:9217677][41]Petit-PedrolM,ArmangueT,PengX,etal.Encephalitiswithrefractoryseizures,statusepilepticus,andantibodiestotheGABAAreceptor:acaseseries,characterisationoftheantigen,andanalysisoftheeffectsofantibodies.LancetNeurol.2014;13:276–286.[PubMed:24462240][42]P.Legendre,Theglycinergicinhibitorysynapse,Cell.Mol.LifeSci.58(5-6)(May2001)760–793.[43]S.Dutertre,C.-M.Becker,H.Betz,Inhibitoryglycinereceptors:anupdate,J.Biol.Chem.287(48)(Nov232012)40216–40223.[44]M.Hutchinson,P.Waters,J.McHugh,G.Gorman,S.O’Riordan,S.Connolly,etal.,Progressiveencephalomyelitis,rigidity,andmyoclonus:anovelglycinereceptorantibody,Neurology71(16)(Oct142008)1291–1292.[45]H.-M.Meinck,P.D.Thompson,Stiffmansyndromeandrelatedconditions,Mov.Disord.17(5)(Sep2002)853–866.[46]A.Carvajal-González,M.I.Leite,P.Waters,M.Woodhall,E.Coutinho,B.Balint,etal.,GlycinereceptorantibodiesinPERMandrelatedsyndromes:characteristics,clinicalfeaturesandoutcomes,BrainJ.Neurol.137(Pt8)(Aug2014)2178–2192.[47]M.R.Turner,S.R.Irani,M.I.Leite,K.Nithi,A.Vincent,O.Ansorge,Progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus:glycineandNMDAreceptorantibodies,Neurology77(5)(Aug22011)439–443.[48]A.McKeon,E.Martinez-Hernandez,E.Lancaster,J.Y.Matsumoto,R.J.Harvey,K.M.McEvoy,etal.,Glycinereceptorautoimmunespectrumwithstiff-mansyndromephenotype,JAMANeurol.70(1)(Jan2013)44–50.[49]P.Brown,J.C.Rothwell,P.D.Thompson,T.C.Britton,B.L.Day,C.D.Marsden,Thehyperekplexiasandtheirrelationshiptothenormalstartlereflex,BrainJ.Neurol.(Pt4)(Aug1991)1903–1928.[50]C.Geis,A.Weishaupt,S.Hallermann,B.Grünewald,C.Wessig,T.Wultsch,etal.,Stiffpersonsyndrome-associatedautoantibodiestoamphiphysinmediatereducedGABAergicinhibition,BrainJ.Neurol.133(11)(Nov2010)3166–3180.[51]J.B.Cabot,V.Alessi,A.Bushnell,Glycine-likeimmunoreactiveinputtosympatheticpreganglionicneurons,BrainRes.571(1)(Jan311992)1–18.[52]J.F.Paton,D.W.Richter,Roleoffastinhibitorysynapticmechanismsinrespiratoryrhythmgenerationinthematuringmouse,J.Physiol.484(Pt2)(Apr151995)505–521.[53]TakahashiY,MoriH,MishinaM,WatanabeM,KondoN,ShimomuraJ,etal.Autoantibodiesandcell-mediatedautoimmunitytoNMDA-typeGluRepsilon2inpatientswithRasmussen’sencephalitisandchronicprogressiveepilepsiapartialiscontinua.Epilepsia2005;46(Suppl.5):152–8.[54]HayashiY,MatsuyamaZ,TakahashiY,WakidaK,HashizumeT,KimuraA,etal.Acaseof50 综述non-herpeticacuteencephalitiswithautoantibodiesforionotropicglutamatereceptordelta2andepsilon2.ClinicalNeurology2005;45:657–62.[55]TomiokaS,ShimonoM,KatoA,TakanoK,ShiotaN,TakahashiY.A16-year-oldboywithmeningoencephalitiswithauto-antibodyagainstglutamatereceptor.NoToHattatsu2008;40:42–6(inJapanese).[56]HiranoK,AibaH,YanoM,WatanabeS,OkumuraY,TakahashiY.Effectoftacrolimusinacaseofautoimmuneencephalitis.NoToHattatsu2007;39:436–9(inJapanese).[57]LaiM,HuijbersMG,LancasterE,etal.InvestigationofLGI1astheantigeninlimbicencephalitispreviouslyattributedtopotassiumchannels:acaseseries.LancetNeurol.2010;9(8):776–785.[58]IraniSR,AlexanderS,WatersP,etal.AntibodiestoKv1potassiumchannel-complexproteinsleucine-rich,gliomainactivated1proteinandcontactin-associatedprotein-2inlimbicencephalitis,Morvan’ssyndromeandacquiredneuromyotonia.Brain.2010;133(9):2734–2748.[59]AndradeDM,TaiP,DalmauJ,etal.Tonicseizures:adiagnosticclueofanti-LGI1encephalitis.Neurology.2011;76(15):1355–1357.[60]FukataY,AdesnikH,IwanagaT,etal.Epilepsy-relatedligand/receptorcomplexLGI1andADAM22regulatesynaptictransmission.Science.2006;313(5794):1792–1795.[61]KalachikovS,EvgrafovO,RossB,etal.MutationsinLGI1causeautosomal-dominantpartialepilepsywithauditoryfeatures.NatGenet.2002;30(3):335–341.[62]IraniSR,AlexanderS,WatersP,etal.AntibodiestoKv1potassiumchannel-complexproteinsleucine-rich,gliomainactivated1proteinandcontactin-associatedprotein-2inlimbicencephalitis,Morvan’ssyndromeandacquiredneuromyotonia.Brain.2010;133(9):2734–2748.[63]LancasterE,HuijbersMG,BarV,etal.InvestigationsofCaspr2,anautoantigenofencephalitisandneuromyotonia.AnnNeurol.2011;69(2):303–311.[64]GregorA,AlbrechtB,BaderI,etal.ExpandingtheclinicalspectrumassociatedwithdefectsinCNTNAP2andNRXN1.BMCMedGenet.2011;12:106.[65]VerkerkAJ,MathewsCA,JoosseM,etal.CNTNAP2isdisruptedinafamilywithGillesdelaTourettesyndromeandobsessivecompulsivedisorder.Genomics.2003;82(1):1–9.[66]BoronatA,GelfandJM,Gresa-ArribasN,etal.Encephalitisandantibodiestodipeptidylpeptidase-likeprotein-6,asubunitofKv4.2potassiumchannels.Ann.Neurol.2013;73:120–128.[PubMed:23225603][67]66.KaulinYA,DeSantiago-CastilloJA,RochaCA,etal.Thedipeptidyl-peptidase-likeproteinDPP6determinestheunitaryconductanceofneuronalKv4.2channels.J.Neurosci.2009;29:3242–3251.[PubMed:19279261][68]HughesEG,PengX,GleichmanAJ,LaiM,ZhouL,TsouR,etal.(2010):Cellularandsynapticmechanismsofanti-NMDAreceptorencephalitis.JNeurosci30:5866–5875.[69]MantoM,DalmauJ,DidelotA,RogemondV,HonnoratJ(2010):Invivoeffectsof51 综述antibodiesfrompatientswithanti-NMDAreceptorencephalitis:Furtherevidenceofsynapticglutamatergicdysfunction.OrphanetJRareDis5:31.[70]MantoM,DalmauJ,DidelotA,RogemondV,HonnoratJ(2011):AfferentfacilitationofcorticomotorresponsesisincreasedbyIgGsofpatientswithNMDA-receptorantibodies.JNeurol258:27–33.[71]CoesmansM,SmittPA,LindenDJ,ShigemotoR,HiranoT,YamakawaY,etal.(2003):MechanismsunderlyingcerebellarmotordeficitsduetomGluR1-autoantibodies.AnnNeurol53:325–336.[72]McCarthyA,DineenJ,McKennaP,KeoganM,SheehanJ,LynchT,etal.(2012):Anti-NMDAreceptorencephalitiswithassociatedcatatoniaduringpregnancy.JNeurol259:2632–2635.[73]KumarMA,JainA,DechantVE,SaitoT,RafaelT,AizawaH,etal.(2010):Anti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitisduringpregnancy.ArchNeurol67:884–887.[74]MagleyJ,TownerD,TacheV,AppersonML(2012):Pregnancyoutcomeinanti-N-methyl-D-aspartatereceptorencephalitis.ObstetGynecol120:480–483.[75]TitulaerMJ,McCrackenL,GabilondoI,ArmangueT,GlaserC,IizukaT,etal.(2013):Treatmentandprognosticfactorsforlong-termoutcomeinpatientswithanti-NMDAreceptorencephalitis:Anobservationalcohortstudy.LancetNeurology12:157–165.[76]ThiebenMJ,LennonVA,BoeveBF,AksamitAJ,KeeganM,VerninoS(2004):Potentiallyreversibleautoimmunelimbicencephalitiswithneuronalpotassiumchannelantibody.Neurology62:1177–1182.[77]IraniSR,BeraK,WatersP,ZulianiL,MaxwellS,ZandiMS,etal.(2010):N-methyl-D-aspartateantibodyencephalitis:Temporalprogressionofclinicalandparaclinicalobservationsinapredominantlynonparaneoplasticdisorderofbothsexes.Brain133:1655–1667.[78]StrousRD,ShoenfeldY(2006):Schizophrenia,autoimmunityandimmunesystemdysregulation:Acomprehensivemodelupdatedandrevisited.JAutoimmun27:71–80.[79]EatonWW,ByrneM,EwaldH,MorsO,ChenCY,AgerboE,etal.(2006):Associationofschizophreniaandautoimmunediseases:LinkageofDanishnationalregisters.AmJPsychiatry163:521–528.[80]MessiasEL,ChenCY,EatonWW(2007):Epidemiologyofschizophrenia:Reviewoffindingsandmyths.PsychiatrClinNorthAm30:323–338.[81]StefanssonH,OphoffRA,SteinbergS,AndreassenOA,CichonS,RujescuD,etal.(2009):Commonvariantsconferringriskofschizophrenia.Nature460:744–747.[82]HacohenY,WrightS,WatersP,etal.Paediatricautoimmuneencephalopathies:clinicalfeatures,laboratoryinvestigationsandoutcomesinpatientswithorwithoutantibodiestoknowncentralnervoussystemautoantigens.JNeurolNeurosurgPsych2013;84:748–55.52