63例早发性卵巢功能不全患者病因及临床特点分析

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分类号：R711.75学校代码：10114密级：学号：011420567硕士学位论文63例早发性卵巢功能不全患者病因及临床特点分析Analysisofetiologyandclinicalcharacteristicsof63casesofprematureovarianinsufficiency研究生：胡彩指导教师：郑梅玲教授专业名称：妇产科学研究方向：生殖与遗传学位类型：专业学位所在学院：第一临床医学院中国山西二○一七年四月十日 分类号：R711.75学校代码：10114密级：学号：01142056763例早发性卵巢功能不全患者病因及临床特点分析Analysisofetiologyandclinicalcharacteristicsof63casesofprematureovarianinsufficiency研究生：胡彩指导教师：郑梅玲教授专业名称：妇产科学研究方向：生殖与遗传学位类型：专业学位所在学院：第一临床医学院中国山西二○一七年四月十日 学位论文独创性声明本人声明，所呈交的学位论文系在导师郑梅玲指导下，本人独立完成的研究成果。文中任何引用他人的成果，均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本文如违反上述声明，愿意承担以下责任和后果：1、交回学校授予的学位证书；2、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报；3、本文按照学校规定的方式，对因不当取得学位给学校造成的名誉损害，进行公开道歉；4、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本人完全了解山西医科大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山西医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为山西医科大学。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：日期：年月日指导教师签名：日期：年月日（本声明的版权归山西医科大学所有，未经许可，任何单位及任何个人不得擅自使用） 目录中文摘要.............................................................................................................................Ⅰ英文摘要.............................................................................................................................III常用缩写词中英文对照表..................................................................................................V前言...................................................................................................................................11研究对象与方法.............................................................................................................21.1研究对象.................................................................................................................21.2研究内容.................................................................................................................21.3统计学方法.............................................................................................................32结果.............................................................................................................................42.1危险因素.................................................................................................................42.2临床特点.................................................................................................................53讨论.............................................................................................................................73.1年龄.........................................................................................................................73.2危险因素.................................................................................................................73.3临床特点.................................................................................................................74结论...........................................................................................................................12参考文献.............................................................................................................................13综述.................................................................................................................................16致谢.................................................................................................................................26个人简历.............................................................................................................................27 山西医科大学硕士学位论文63例早发性卵巢功能不全患者病因及临床特点分析摘要目的：探讨导致早发性卵巢功能不全（POI）的高危因素及其临床特点，提高对POI的认识，为POI患者的早期诊断和预防提供理论依据。方法：调查收集2014年12月至2016年7月就诊于山西医科大学第一医院妇科门诊的63例POI患者的相关临床资料，收集内容如下：1、相关危险因素的相关结果，如：染色体核型；甲状腺功能五项；既往是否患有桥本氏甲状腺炎、甲状旁腺功能亢进、系统性红斑狼疮、肾上腺皮质功能不全等自身免疫性疾病；盆腔手术史；腮腺炎、结核、麻疹、水痘等感染史；主被动吸烟史；A型行为调查问卷等；2、临床资料：患者的年龄、职业、闭经前月经情况或月经不调的年限、孕产史等。分析POI患者的年龄分布情况，各危险因素的所占比例及临床特点。结果：1.63例POI患者中：年龄在17岁至40岁之间，平均年龄为26.59±6.29岁，≤30岁的患者49例，占77.78%。>30岁的患者14例，占22.22%。2.63例POI患者中：染色体异常者9例占14.29%、自身免疫功能异常者3例占4.76%、医源性因素2例占3.17%、感染因素11例占17.46%、不良环境因素接触者39例占61.9%、A型行为者38例占60.32%、不明原因者7例占11.11%。3.63例POI患者中：原发闭经者10例占15.87%，月经稀发者15例占23.81%，继发闭经者38例占60.32%。继发闭经患者闭经前有35例表现为月经不调占55.56%，3例表现为规律月经后突发闭经占4.76%。10例原发闭经者中，染色体异常者6例占60%，不良环境因素接触者3例占30%，A型行为者3例占30%。15例月经稀发者中，染色体异常者1例占6.67%，不良环境因素接触者12例占80%，A型行为者10I 山西医科大学硕士学位论文例占66.67%。38例继发闭经者中，染色体异常者2例占5.26%，不良环境因素接触者24例占63.16%，A型行为者25例占65.79%。4.63例POI患者中：既往曾妊娠者14例占22.22%，其中12例（85.71%）曾有不同次数的流产。结论：1.本研究显示POI在40岁之前的育龄期女性中平均发病年龄为26.59±6.29岁。2.POI病因复杂，临床上应早期进行多因素排查，及时进行干预并根据病因采取相应治疗。3.POI患者中：原发闭经者的主要危险因素是遗传因素；月经稀发者及继发闭经者的主要危险因素是不良环境因素及个人生活行为。4.POI患者多数在早期出现月经异常，仅少数表现为规律月经后突发闭经，在出现月经异常时应注意评估卵巢功能并进行生育力保存。关键词：早发性卵巢功能不全；病因；危险因素；临床特点II 山西医科大学硕士学位论文Analysisofetiologyandclinicalcharacteristicsof63casesofprematureovarianinsufficiencyAbstractObjective:Tostudytheriskfactorsandclinicalfeaturesofprematureovarianinsufficiency(POI),improvetheunderstandingofPOI,andprovideatheoreticalbasisfortheearlydiagnosisandpreventionofthesepatients.Methods:Theclinicaldataof63POIpatientsdiagnosedbythegynecologicalclinicoftheFirstHospitalofShanxiMedicalUniversityfromDecember2014toJuly2016werecollected,whichincludedtherelaterriskfactors,suchas:chromosomekaryotype;hypothyroidism,Hashimotothyroiditis,hyperparathyroidism,systemiclupuserytematosus,adrenalinsufficiencyandotherautoimmunediseases;pelvicsurgery;mumps,tuberculosis,measles,varicellaandotherinfections;thehistoryofsmokingorsecondhandsmoking;A-typebehaviorquestionnaire;andclinicaldata,suchas:age;occupation;Menopausalmenstrualperiodormenstrualperiod,historyofpregnancyandabortion.Results:1.Inthe63casesofPOI,theyoungestwas17yearsoldandtheoldestwas40yearsold.Themeanagewas26.59±6.29years.Thepatientsyoungerthan30yearsoldwere49(77.78%).Thepatientsolderthan30yearsoldwere14(22.22%).2.Theetiologyof63casesofPOIshowedthatthechromosomalabnormalities9cases(14.29%),autoimmunedysfunction3cases(4.76%),iatrogenicfactors2cases(3.17%),infectiousfactors11cases(17.46%),environmentalfactors39cases(61.9%),A-typeIII 山西医科大学硕士学位论文behaviorpattern38cases(60.32%)andunknowncauses7cases(11.11%).3.In63POIpatients:primaryamenorrhea10cases(15.87%),oligomenorrhea15cases(23.81%),secondaryamenorrhea38cases(60.32%).Inthe38cases,35cases(55.56%)showedmenstrualabnormalitiesbeforeamenorrhoea,3cases(4.76%)showedregularmenstrualbeforeamenorrhoea.Inthe10casesofprimaryamenorrhea,chromosomeabnormal6(60%),adverseenvironmentalfactorsexposured3(30%),A-typebehaviorpatternin3patients(30%).Inthe15casesofoligomenorrhea,Achromosomewasabnormalin1case(6.67%),adverseenvironmentalfactorsexposured12(80%),A-typebehaviorpattern10(66.67%).38casesofsecondaryamenorrhea,abnormalchromosomesin2cases(5.26%),adverseenvironmentalfactorsexposured24(63.16%),A-typebehaviorpattern25patients(65.79%).4.Ofthe63patientswithPOI,14(22.22%)havepreviouslyhadapregnancy,12(85.71%)ofwhomhadabortions.Conclusion:1.Thisstudyshowedtheaverageageof63patientswere26.59±6.29yearsold.2.TheetiologyofPOIiscomplex,clinicalmulti-factorinvestigationshouldbetestedforpatients,sothatwecantakethecorrespondingtreatment.3.Chromosomalabnormalitieshaveasignificantinfluenceinprimaryamenorrhea.Adverseenvironmentalfactorsandpersonallifebehaviorhaveasignificantinfluenceinoligomenorrheaandsecondaryamenorrhea.4.MostofthePOIpatientsshowedmenstrualabnormalities.Weshouldpayattentiontoassessovarianfunctionandfertilitypreservationforthesepeople.Keywords:Prematureovarianinsufficiency;Etiology;Riskfactors;clinicalfeaturesIV 山西医科大学硕士学位论文常用缩写词中英文对照表英文缩写英文名称中文名称POIPrematureovarianinsufficiency早发性卵巢功能不全POFPrematureovarianfailure卵巢早衰FSHFolliclestimulatinghormone卵泡刺激素PCOSPolycysticovariansyndrome多囊卵巢综合征APSAutoimmunePolyglandularSyndrome自身免疫性多腺体综合征SLESystemiclupuserythematosus系统性红斑狼疮RARheumatoidarthritis类风湿性关节炎EDCsEndocrine-disruptingchemicals环境内分泌干扰物GWASGenome-wideassociationstudies全基因组关联分析HRTHormonereplacementtherapy激素替代治疗GnRH-aGonadotropinreleasinghormoneanalog促性腺激素释放激素类似物iPSCinducedpluripotentstemcell诱导性多潜能干细胞V 山西医科大学硕士学位论文前言早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency,POI）曾称为卵巢早衰（prematureovarianfailure,POF）。POF一词出现于上世纪60年代，其定义为40岁以下女性出现至少四个月的闭经并伴有卵泡刺激素(Folliclestimulatinghormone，[1]FSH)水平升高。由于大约50%确诊为POF的患者仍会出现间歇性排卵现象，甚至[2]有5%-10%的患者在确诊后仍可能自然受孕，因此并不是严格意义上的POF。2016年12月发布的POI激素补充治疗的最新指南中将POI定义为：是指女性40岁之前出现至少4个月的月经稀发或闭经，并有两次或以上血清卵泡刺激素[3](FSH)>25IU/L(两次抽血检查时间间隔4周以上)或者FSH>40IU/L。规律性的月经对女性的健康及生殖至关重要。月经规律预示着卵巢功能良好。POI是卵巢功能紊乱的终末阶段，在发生POI前的数年，患者可出现月经紊乱，因此，及早识别早期症状，采取生育力保存，指导患者生育，可以使患者生育后代、显著提高其生活质量、促进家庭幸福和谐。POI患者除月经稀发、闭经、不孕等症状外,也会因雌激素水平降低而出现围绝经期综合征的一系列相关症状,如潮热、出汗等血管舒缩症状,焦虑、抑郁、记忆力减退等一系列精神神经症状,以及外阴处瘙痒、阴道干涩、性交时疼痛难[4]忍和尿频、尿急、尿痛等泌尿生殖道症状。此外低雌激素水平还可导致骨质疏松、心血管系统疾病等。卵巢功能的提早衰退,给育龄期女性身心健康带来严重影响,给患者及家属带来巨大痛苦。故重视对危险因素的排查及早期临床特点的认识，对指导生育、提高女性生活质量有重要意义。本资料通过收集2014年12月至2016年7月就诊于山西医科大学第一医院妇科门诊的63例POI患者的相关临床资料，收集内容如下：1、相关危险因素的相关结果，如：染色体核型；甲状腺功能五项；既往是否患有甲状旁腺功能亢进、系统性红斑狼疮、肾上腺皮质功能不全等自身免疫性疾病；盆腔手术史；腮腺炎、结核、麻疹、水痘等感染史；主被动吸烟史；A型行为调查问卷等；2、临床特点：患者的年龄、职业、闭经前月经情况或月经不调的年限、孕产史等。总结出POI患者的年龄分布情况、各危险因素的所占比例及临床特点。为POI早期诊断和疾病的预防提供理论依据。1 山西医科大学硕士学位论文1研究对象与方法1.1研究对象收集2014年12月至2016年7月就诊于我院妇科门诊的63例POI患者的临床资料。所有病例均符合POI指南的最新诊断标准：女性40岁之前出现至少4个月的月经稀发或闭经，并有两次或以上血清卵泡刺激素(FSH)>25IU/L(两次抽血检查时间间隔4周以上)或者FSH>40IU/L。1.2研究材料调查收集63例确诊为POI患者的相关临床资料。收集内容包括：1、相关危险因素的相关结果，如：染色体核型；甲状腺功能五项；既往是否甲状旁腺功能亢进、系统性红斑狼疮、肾上腺皮质功能不全等自身免疫性疾病；盆腔手术史；腮腺炎、结核、麻疹、水痘等感染史；主被动吸烟史；A型行为调查问卷等；2、临床资料：患者的年龄、职业、闭经前月经情况或月经不调的年限、孕产史等。1.2.1染色体核型分析抽取患者的静脉血2ml。经G显带，在显微镜下计数中期分裂相20个，若发现可能存在性染色体数目或结构异常的标本，则计数30个细胞，分析2个核型，若标本有多个细胞克隆，则一个克隆核型分析一个细胞。1.2.2既往自身免疫病史甲状腺功能五项结果；既往是否患有下列自身免疫性疾病：甲状旁腺功能亢进、桥本氏甲状腺炎、系统性红斑狼疮、肾上腺皮质功能不全、自身免疫性多腺体综合征、重症肌无力、强直性脊柱炎、甲状旁腺功能减退、糖尿病、类风湿性关节炎、克罗恩病、特发性血小板减少性紫癜等。1.2.3医源性因素相关指标既往有无卵巢手术史、子宫切除术史、子宫动脉栓塞术史、癌症的放疗及化疗史及免疫抑制剂服用史，如：环磷酰胺、美法仑、硫唑嘌呤等。2 山西医科大学硕士学位论文1.2.4既往感染性疾病相关指标主要内容包括：腮腺炎、麻疹、水痘、盆腔结核、淋病、化脓性盆腔炎、疟疾、志贺菌感染、巨细胞病毒性卵巢炎等。1.2.5环境因素指标吸烟：主动吸烟指每天吸烟≥1支，连续吸烟超过1年。被动吸烟指平均每天被动接触烟雾≥15min的不吸烟者。1.2.6个人生活行为A型行为调查量表主要采用的是1985年张伯源教授带领下制定的TABQ(A型行为类型问卷)。1.2.7月经史初潮年龄、平素月经情况、闭经年龄、闭经或最近一次月经前一年月经的规律性。1.2.8孕产史内容主要包括：怀孕次数、分娩次数、流产次数。1.3统计学方法对收集的63例POI患者的危险因素及临床特点进行统计学分析。3 山西医科大学硕士学位论文2结果2.1危险因素2.1.1染色体异常63例POI患者中：染色体异常者9例占14.29%，其中1例染色体核型为45,X，1例染色体核型为46,X,i(X)(q10)，1例染色体核型为45,X/46,Xdel(X)，1例染色体核型为45,X/46,X，1例染色体核型为46,XXq+，2例染色体核型为46,XY，2例染色体核型为47,XXX。9例染色体异常者确诊为POI的年龄均小于等于25岁，其中6例患者表现为原发闭经。2.1.2免疫因素异常者63例POI患者中：免疫因素异常者3例占4.76%，其中1例为亚临床甲状腺功能减退症，1例为桥本氏甲状腺炎，1例为免疫性眼病。2.1.3医源性损伤者63例POI患者中：医源性损伤者2例占3.17%，2例患者曾因卵巢囊肿行手术治疗。2.1.4既往感染史63例POI患者的既往感染史中：有感染史者11例占17.46%，其中7例腮腺炎，3例水痘，1例麻疹。2.1.5不良环境接触者63例POI患者中：不良环境因素接触者39例占61.9%。其中36例日常有被动吸烟，2例经常接触烫染发剂，1例为重金属作业者。2.1.6A型行为者-63例POI患者中：将调查结果符合A型及A型行为者均归类于A型行为。A型行为者38例占60.32%。4 山西医科大学硕士学位论文2.1.7不明原因者63例POI患者中：7例（11.11%）患者病因不明。以上危险因素的在POI中所占比例总结如下表1所示：表163例POI患者各危险因素所占比例危险因素例数构成比染色体异常914.29%免疫因素异常34.76%医源性损伤23.17%感染因素异常1117.46%不良环境因素3961.9%A型行为3860.32%不明原因711.11%2.2临床特点2.2.1年龄63例POI患者中，年龄最小者为17岁，最大者为40岁，平均年龄为26.59±6.29岁，≤30岁的患者49例，占77.78%。>30岁的患者14例，占22.22%。各年龄段分布如下图1所示:图1POI患者年龄分布图2.2.2月经情况63例POI患者中：原发闭经者10例占15.87%，月经稀发者15例占23.81%，继发闭经者38例占60.32%。继发闭经患者闭经前有35例表现为月经不调占55.56%，3例表现为规律月经后突发闭经占4.76%。10例原发闭经者中，染色体异常者6例占5 山西医科大学硕士学位论文60%，不良环境因素接触者3例占30%，A型行为者3例占30%。15例月经稀发者中，染色体异常者1例占6.67%，不良环境因素接触者12例占80%，A型行为者10例占66.67%。38例继发闭经者中，染色体异常者2例占5.26%，不良环境因素接触者24例占63.16%，A型行为者25例占65.79%。2.2.3孕产史63例POI患者中：既往曾妊娠者14例占22.22%，其中12例（85.71%）曾有不同次数的流产。6 山西医科大学硕士学位论文3讨论POI是困扰育龄期女性的疑难病症。有研究表明，40岁之前的女性POI发生率[5]为1%。POI患者除月经稀发、闭经、不孕等症状外,还会因雌激素水平降低而出现围绝经期综合征的相关症状,如潮热、出汗等血管舒缩症状,失眠、焦虑、抑郁、记忆力减退等精神神经症状,以及外阴瘙痒、阴道干涩、性交疼痛和尿频、尿急、尿痛等泌尿生殖道症状。此外，低雌激素水平还可导致骨质疏松、心血管系统疾病等。卵巢功能提早衰退,给妇女身心健康带来严重影响,给患者及家属带来巨大痛苦。然而，由于关于POI的流行病学研究较少，对于该病尚无有效的预测方法。目前，认为该病的危险因素包括：遗传因素、免疫因素、医源性损伤、感染、不良环境接触史及个人生活行为等因素。3.1年龄研究显示，30岁以前的女性POI发病率约为1：1000，35岁之前的女性POI发病率约为1：250，40岁之前的女性POI发病率约为1：100，随着年龄增大，POI发病[6]率逐渐增高。在本组调查中，63例POI患者年龄在17岁至40岁之间，平均年龄为26.59±6.29岁，≤30岁的患者49例，占77.78%。>30岁的患者14例，占22.22%。染色体异常者年龄均小于等于25岁。3.2危险因素3.2.1遗传因素染色体异常是POI主要病因之一。在POI患者中，染色体异常在原发性闭经患[7]者中占50%，在继发性闭经患者中占13%。对中国汉族POI患者进行核型分析，发[8,9]现染色体异常率约为12.1%-16.4%，其中X染色体相关的异常核型最常见。研究表明女性卵巢功能的正常发挥，依赖于两条结构完整、功能正常的X染色体。在POI患者中，X染色体短臂（Xp）缺失常表现为短臂近端Xp11.2-p22.1的缺失，表明该区域对卵巢功能的正常发挥具有重要作用。关于X染色体长臂（Xq）缺失及X-常染色体易位的研究表明，Xq上存在有关键性区域Xq13.3-q26/q27，对于维持卵巢正常7 山西医科大学硕士学位论文功能具有重要作用，该区域分别被命名为POFl（Xq26-q28）和POF2（Xql3-q21），平衡易位断裂点大多数时候位于POF2区域。关于常染色体异常与POI的报道较少，临床上有13、14、18、21号染色体三体及相互易位的病例报道，但目前尚未能准确[10]确认其致病基因，因此，常染色体异常与POI的相关性尚无定论。由于POI发病率较低及检测技术限制，目前多采用单种族、小样本、单个候选基因进行研究。这类研究的结果在不同种族间差异较大甚至可能相悖，并且缺乏对相关基因功能的验证，仍待进一步研究证实。本调查由于检测技术及研究经费限制，仅检测患者的染色体核型，未进一步行基因检测。显示：63例POI患者中有9例患者染色体核型异常，占14.29%，核型异常均与X染色体异常有关。这9例POI患者的发病年龄均小于等于25岁。表明染色体异常的患者发病年龄较早。因此，对于年龄较小即表现为原发闭经、继发闭经或月经稀发的患者，及早行性激素检查及染色体核型分析有利于早期发现并确诊POI。3.2.2自身免疫因素有学者认为：一些POI的发生可能是机体免疫系统的自我识别异常所致。POI可以通过不同的自身免疫机制对其进行解释，包括一般的免疫失调，常见于内分泌腺体或系统性的自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎、原发性慢性肾上腺皮质机能减退症（Addison病）、自身免疫性多腺体综合征（APSI型、II型、III型）、甲状旁腺功能亢进、特发性血小板减少性紫癜、甲状旁腺功能减退、系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus,SLE）、重症肌无力、I型糖尿病、类风湿性关节炎[11,12]（rheumatoidarthritis,RA）、克罗恩病、强直性脊柱炎等。在自身免疫性POI中，[3]肾上腺相关的自身免疫性疾病导致的POI占的60%～80%。甲状腺疾病是目前最常[13]见的POI相关的自身免疫性疾病（14%～27%）。本组病例中，免疫因素异常者3例（4.76%），其中2例是与甲状腺疾病有关，1例与自身免疫性眼病有关。以上结果低于既往研究结果，由于采用的是回顾性调查既往是否确诊有自身免疫性疾病的方法，可能由于某些患者临床上无明显症状未就诊而存在一定的漏诊，也可能与样本量较少有关。3.2.3医源性因素癌症的放疗、化疗以及自身免疫性疾病(如SLE、RA等)免疫抑制剂的应用均可8 山西医科大学硕士学位论文导致POI的发生。盆腔手术、卵巢及周围组织损伤可以影响卵巢的血供，同样是引起POI的高危因素。研究发现，POI的发生与化疗的治疗方法、开始治疗的年龄、药物的联合应用密切相关。研究发现在治疗SLE时，环磷酰胺累积剂量超过10g是POI[14,15]的危险因素，而应用硫唑嘌呤几乎不发生POI，因此，在治疗时对药物剂量及种类的适当调整，可以减少POI的发生。卵母细胞对辐射非常敏感，放疗的应用可以引起卵泡凋亡以及卵母细胞池的减少，最终导致POI的发生。随着癌症患者生存期的延长，生育力的保存及较好的生活质量也显得日益重要。研究发现，卵巢及卵巢周围的手术，如卵巢切除术、卵巢囊肿剥除术、全子宫切除术、子宫动脉栓塞术等，可通过电凝或缝合结扎血管从而影响卵巢的血供，并最终导致POI。一项系统评价研究显示，在腹腔镜手术时，单纯缝合止血法对卵巢储备功能影响较小，而电凝止血法对其影响[16]相对较大。在本组调查研究中，有2例患者既往有卵巢手术史（3.17%）。3.2.4感染因素目前认为，流行性腮腺炎、水痘、巨细胞病毒性卵巢炎、盆腔结核、淋病、化脓性盆腔炎、疟疾以及志贺菌感染等均有可能损害卵巢功能，导致POI。大部分感染以上疾病的患者最终可以完全缓解而不损害卵巢功能，仅有少部分发展为POI。发展为[17]POI患者的具体致病机制不明，考虑可能和个体自身状态相关。这些疾病中，腮腺炎发病率最高。本调查显示：63例POI患者中既往有感染因素11例（17.46%），其中7例曾患流行性腮腺炎，3例曾患水痘，1例曾患麻疹。3.2.5环境因素环境内分泌干扰物（endocrine-disruptingchemicals，EDCs）可影响机体激素的分泌。长期暴露于EDCs,可以引起青春期提前、生育力降低、妊娠期并发症发生率增加以及绝经期提前等。与POI相关的EDCs中，研究较多的有多环芳烃、4一乙烯基环[18]己烯双环氧化物以及全氟化合物等。这些EDCs主要在香烟的燃烧，以及橡胶制剂、难燃物、杀虫剂、增塑剂、抗氧化剂等工业物质生产及使用的过程中产生。另外，环[19]境中的有害物如汞、砷、镉等重金属也可损伤卵巢组织引起POI。本研究主要以患者主被动吸烟史以及职业中重金属及烫染发剂等暴露史作为不良环境因素的指标。调查结果显示，63例POI患者中有39例有不良环境因素接触史。其中36例日常有被动吸烟，2例经常接触烫染发剂，1例为重金属作业者。9 山西医科大学硕士学位论文3.2.6个人生活行为随着医学的逐步发展，医学模式也在逐步变化，目前广为推广的为生物-心理-社会医学模式。心身疾病这一观念也开始深入人心。调查研究表明：大部分综合医院就诊的患者中，大约百分之三十多的首诊患者就医的原因是因为心身疾病。因此得出如下结论：在现代社会中，心理方面是否健康与躯体疾病的关系越来越紧密，俨然成了影响现代人们生活质量高低的重要因素。因此，越来越多的学者也逐渐开始关注精神因素在POI发病中的重要作用。A型行为类型由最早由国外的心脏病医生Friedman和Rosenman于十九世纪五十年代提出。具有A型行为的人常表现为积极进取，雄心壮志，沉迷于工作，争强好胜，较常人敌对于周围的人和事物，有时间紧迫感，缺乏耐心。目前国内对A型行为的研究主要靠1985年张伯源教授带领下制定的TABQ(A[20]型行为类型问卷)来判定。研究表明，具有A型行为性格的人，长期处于持久或过强的心理应激，可对大脑皮质功能产生明显影响，通过植物神经系统、内分泌系统及[21]神经递质等中介产生不良的情绪反映。大量临床动物试验均表明焦虑、忧伤、抑郁、惊恐等不良情绪刺激,不仅可以在下丘脑水平影响下丘脑-垂体-卵巢轴,还可以直接对卵巢功能产生影响,从而导致POI。在一项对POI患者、多囊卵巢综合征（Polycysticovariansyndrome,PCOS）患者的调查研究中，POI组中具有A型行为者[22]明显高于PCOS组及正常对照组。研究发现：POI患者中具有A型行为者较正常[23,24]对照组多。本调查采用TABQ对患者进行调查研究。调查结果显示：38例患者表现为A型行为（60.32%）。3.2.7不明原因大多数POI(即特发性POI)尚不能找到明确的病因。甚至有些POI患者患病几年后可恢复自发排卵并受孕，其具体机制目前尚不明确。本组调查结果显示：7例（11.11%）患者病因不明。3.3临床特点3.3.1月经史63例POI患者中：原发闭经者10例占15.87%，月经稀发者15例占23.81%，继发闭经者38例占60.32%。继发闭经患者闭经前有35例表现为月经不调占55.56%，10 山西医科大学硕士学位论文3例表现为规律月经后突发闭经占4.76%。确诊为POI的患者中约79.37%患病前有不同程度的月经异常。有报道指出，73.6%的POI的患者表现为月经频发、月经稀发、[25]经量减少等表现，提示绝经前一年或数年POI患者的卵巢功能已逐渐减退。本组调查结果与之相近。据此结果，对于出现月经不规律的患者，及早评估卵巢功能，尤其是未曾生育的女性，必要时对她们进行生育力保存。3.3.2孕产史63例POI患者中既往曾妊娠者14例（22.22%），其中12例（85.71%）曾有不同次数的流产。POI患者妊娠率较低，流产率较高。据2004年统计，我国人流和活[26]产比例为60%。在一篇关于POI危险因素的META分析中，人工流产是POI的危[27]险因素。一者，人流术可损伤子宫内膜，使之不能对卵巢激素产生正常的反应，二者，人流术时患者的紧张恐惧等不良情绪可能干扰中枢神经和下丘脑的功能，进而影响下丘脑-垂体-卵巢轴的功能。此外，流产后宫内或附件区的感染可能激发卵巢的免疫反应，并最终导致POI的发生。因此，对于育龄期女性应做好计划生育，减少不必要的人工流产。11 山西医科大学硕士学位论文4结论4.1本研究显示POI在40岁之前的育龄期女性中平均发病年龄为26.59±6.29岁。4.2POI病因复杂，临床上应早期进行多因素排查，及时进行干预并根据病因采取相应治疗。4.3POI患者中：原发闭经者的主要因素是遗传因素；月经稀发者及继发闭经者的主要因素是不良环境因素及个人生活行为。4.4POI患者多数在早期出现月经异常，仅少数表现为规律月经后突发闭经，在出现月经异常时应注意评估卵巢功能并进行生育力保存。12 山西医科大学硕士学位论文参考文献[1]AlbrightF,SmithPH,FraserR.Asyndromecharacterizedbyprimaryovarianinsufficiencyanddecreasedstature:reportof11caseswithadigressiononhormonalcontrolofaxillaryandpubichair.AmJMedSci1942;204:625-648.[2]NelsonLM.Clinicalpractice.Primaryovarianinsufficiency.NEnglJMed2009;360:606-614.[3]中华医学会妇产科学分会绝经学组.早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识[J].中华妇产科杂志,2016,51(12):881-886.[4]TorrealdayS,PalL.PrematureMenopause[J].Endocrinology&MetabolismClinicsofNorthAmerica,2015,44(3):543-557.[5]SantoroN.Mechanismsofprematureovarianfailure.AnnEndocrinol(Paris)2003;64:87-92.[6]MoreiraAM,SpritzerPM.Primaryovarianinsufficiency:differentapproachesinthreecasesandareviewofliterature[J].EndocrinologyDiabetes&MetabolismCaseReports,2016,2016.[7]RebarRW.PrematureOvarianFailure[J].Obstetrics&Gynecology,2009,113(6):1355-63.[8]JiaoX,QinC,LiJ,etal.Cytogeneticanalysisof531Chinesewomenwithprematureovarianfailure[J].HumReprod,2012,27(7):2201-2207.[9]赵志艺,陈子江.卵巢早衰的遗传学病因分析和PTEN抑制剂对卵巢的作用及其安全性研究[博士学位论文].山东:山东大学,2013:22-24.[10]张茜蒻,秦莹莹,陈子江.卵巢早衰遗传学病因研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志,2015(8):768-773.[11]VosMD,DevroeyPP,FauserBCJM.Primaryovarianinsufficiency.Lancet[J].Lancet,2010,376(9744):911-21.[12]Szlendak-SauerK,JakubikD,KunickiM,etal.Autoimmunepolyglandularsyndrometype3(APS-3)amongpatientswithprematureovarianinsufficiency(POI)[J].Europeanjournalofobstetrics,gynecology,andreproductivebiology,2016,203:61-65.[13]RavinderG,RamanKumarM,DeeptiG,etal.Prevalenceofthyroidautoimmunityinsporadicidiopathichypoparathyroidismincomparisontotype1diabetesandprematureovarianfailure.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2006,91(11):4256-9.13 山西医科大学硕士学位论文[14]MarderW,FissehaS,GanserMA,etal.Ovariandamageduringchemotherapyinautoimmunedisease:broadhealthimplicationsbeyondfertility[J].ClinMedInsightsReprodHealth,2012,6:9-18.[15]AkawatcharanguraP,TaechakraichanaN,OsiriM.PrevalenceofprematureovarianfailureinsystemiclupuserythematosuspatientstreatedwithimmunosuppressiveagentsinThailand[J].Lupus,2015,25(4).[16]李婧,吕娟,王宇娟,等.腹腔镜下卵巢子宫内膜异位症囊肿剥除术不同止血方法对卵巢储备功能影响的系统评价[J].中国循证医学杂志,2015(7):833-839.[17]TorrealdayS,PalL.PrematureMenopause[J].Endocrinology&MetabolismClinicsofNorthAmerica,2015,44(3):543-557.[18]HoyerPB,DevinePJ,HuX,etal.OvarianToxicityof4-VinylcyclohexeneDiepoxide:AMechanisticModel[J].ToxicologicPathology,2001,29(1):91-9.[19]孙莹,张丹,贾海军.环境内分泌干扰物与女性生殖健康[J].中华妇幼临床医学杂志:电子版,2007,3(3):177-180.[20]张伯源.心血管病人的心身反应特点的研究——Ⅱ.对冠心病人的行为类型特征的探讨[J].心理学报,1985(3):314-321.[21]勾丽洁,许士奇,刘旭东,等.社会心理因素与脑卒中后抑郁发病的相关性研究[J].河北医药,2010,32(2):165-166.[22]庞震苗,梁菁,邓高丕.卵巢早衰患者个性特征及心理健康状况调查[J].临床心身疾病杂志,2007,13(5):428-430.[23]潘耀军,吴克明.卵巢早衰中医证型与中医体质、A型行为关系的研究[硕士学位论文].四川:成都中医药大学,2012:18-19.[24]张莉,施艳秋.卵巢早衰发病因素探讨[硕士学位论文].江苏:南京中医药大学,2014:24-25.[25]闫娅妮,庞淑兰,陈妍华.卵巢早衰危险因素的病例对照研究[硕士学位论文].河北:华北煤炭医学院,2010:26.[26]王雪梅,张慧敏,戚桂杰.人工流产术后闭经和月经过少原因探讨[J],中国妇幼保健，2008，23(6):831-832.[27]乔东艳,于红,任慕兰,等.卵巢早衰危险因素的Meta分析[J].生殖与避孕,2013,14 山西医科大学硕士学位论文33(1):30-35.15 山西医科大学硕士学位论文综述早发性卵巢功能不全的病因及治疗研究进展早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency,POI）既往曾称之为卵巢早衰（prematureovarianinsufficiency,POF）是指女性40岁之前出现至少4个月的月经稀发或闭经，并有两次或两次以上血清卵泡刺激素(FSH)>25IU/L(两次抽血检查时间间隔4周以上)或FSH>40U/L。POI患者除月经稀发、闭经、不孕等症状外,也会因雌激素水平降低而出现围绝经期综合征的相关症状,如潮热、出汗等血管舒缩症状,焦虑、抑郁、记忆力减退等精神神经症状,以及外阴处瘙痒、阴道干涩、性交时疼痛[1]和排尿频繁、排尿急迫、排尿疼痛等泌尿生殖道症状。此外，低雌激素水平还可导致骨质疏松、心血管系统疾病等。卵巢功能提早衰退,给妇女身心健康带来严重影响,给患者及家属带来巨大痛苦。因此，行之有效的治疗方法是目前亟待突破的难题。POI治疗的研究主要集中于以下几个方面：1.激素替代治疗(hormonereplacementtherapy,HRT)；2.促性腺激素释放激素类似物（gonadotropinreleasinghormoneanalog,GnRH-a）；3.辅助生殖治疗，包括卵巢组织冷冻、卵母细胞冷淡及胚胎冷冻移植治疗；4.干细胞移植治疗，移植细胞包括胚胎干细胞、间充质干细胞及诱导性多潜能干细胞（inducedpluripotentstemcell,iPSC）。这四种方法各有其局限性，甚至有些技术目前还无法应用于临床，限制了的POI治疗的进展。近年来，随着POI发病率的逐渐升高，POI的病因诊断及临床治疗显得日益重要。本文对POI的病因及治疗进展做一总结。1病因1.1遗传因素1.1.1染色体异常染色体异常是POI主要病因之一。POI患者中，染色体异常在原发性闭经患者中[2]占50%，在继发性闭经患者中占13%。对中国汉族POI患者进行核型分析，发现染16 山西医科大学硕士学位论文色体异常率约为12.1%-16.4%，其中X染色体相关的异常核型最常见。X染色体相关的异常核型包括：Turner综合征、47,XXX及其嵌合体、性反转综合征、性反转综合[3,4]征与Turner综合征嵌合型、X染色体长臂或短臂缺失、X-常染色体易位等。研究表明女性卵巢功能的正常发挥，依赖于两条结构完整、功能正常的X染色体。在POI患者中，X染色体短臂（Xp）缺失常表现为短臂近端Xp11.2-p22.1的缺失，表明该区域对卵巢功能的正常发挥具有重要作用。关于X染色体长臂（Xq）缺失及X-常染色体易位的研究表明，Xq上存在有关键性区域Xq13.3-q26/q27，对于维持卵巢正常功能具有重要作用，该区域分别被命名为POFl（Xq26-q28）和POF2（Xql3-q21），平衡易位断裂点大多数时候位于POF2区域。关于常染色体异常与POI的报道较少，临床上有13、14、18、21号染色体三体及相互易位的病例报道，但目前尚未能准确[5]确认其致病基因，因此，常染色体异常与POI的相关性尚无定论。1.1.2POI相关致病基因由于POI发病率较低及检测技术限制，目前多采用单种族、小样本、单个候选基因进行研究。这类研究的结果在不同种族间差异较大甚至可能相悖，并且缺乏对相关基因功能的验证，仍待进一步研究证实。本文将PUBMED上与POI相关的候选基因[6]做一列出，如表一所示。1.2自身免疫因素一些POI的发生可能是免疫系统的自我识别异常所致。POI可以通过不同的自身免疫机制对其进行解释，包括一般的免疫失调，常见于内分泌腺体或系统的自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺炎、原发性慢性肾上腺皮质机能减退症（Addison病）、自身免疫性多腺体综合征（I型、II型、III型）、甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能减退、系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus,SLE）、重症肌无力、克罗恩病、类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis,RA）、I型糖尿病、强直性脊柱炎、特发[7,8]性血小板减少性紫癜等。甲状腺疾病是目前最常见的POI相关的自身免疫性疾病[9]。POI也可以出现在对卵巢特异性生殖细胞抗原或调控因子产生炎症的自身免疫过程中，使得体内免疫失衡比最初设想的更复杂。在这些自身免疫情况中，有时可检测[10]到类固醇生成细胞抗体。17 山西医科大学硕士学位论文很多调查报告显示POI患者中存在抗体介导的卵巢损伤，但由于缺乏特异性的测试，自身免疫攻击的标志性抗原仍未找到。目前，血清中卵巢抗体检测的主要缺点是[11]假阳性率高。自身免疫性POI的假阳性诊断可能会使年轻女性接受不恰当的治疗，导致因糖皮质激素治疗而产生的严重后果，如骨坏死。因此，POI患者不常规推荐卵[12]巢抗体检查。目前，卵巢活检是自身免疫性POI诊断的金标准，但由于其带来的医疗创伤、医疗费用及风险，限制了其在临床方面的应用。1.3医源性因素癌症的放疗、化疗以及自身免疫性疾病(如SLE、RA等)免疫抑制剂的应用均可导致POI的发生。盆腔手术、卵巢及周围组织损伤可以影响卵巢的血供，同样是引起POI的高危因素。随着癌症患病率的增加及患者生存时间的延长，放疗或化疗的应用对卵巢组织的损伤日益引起人们的关注。研究发现，POI的发生与化疗的治疗方法、开始治疗的年龄、药物的联合应用密切相关。据估计，开始治疗的年龄越小，对卵巢的损伤越大。卵母细胞对辐射非常敏感，放疗的应用可以引起卵泡凋亡并导致卵母细胞池的减少，因此对于接受肿瘤治疗的年轻女性来说，放疗和生育保留手术过程中应该考虑卵巢屏蔽或卵巢移位，避免直接对骨盆进行放疗或放疗时对卵巢加以保护，均可减少POI的发生。在免疫抑制药物方面，研究发现在治疗SLE时，环磷酰胺累积剂量超过10g是[13,14]POI的危险因素，而应用硫唑嘌呤几乎不发生POI，因此，应在SLE治疗前及治疗时对病情做好系统评估，及时调整药物剂量及种类，从而减少POI的发生率。卵巢及卵巢周围的手术，如卵巢切除术、卵巢囊肿剥除术、全子宫切除术、子宫动脉栓塞术等，均可能导致POI。近年来，随着腹腔镜技术的发展，腹腔镜手术比传统手术具有伤口小、术中出血少、术后恢复快等优点，且不增加近期对卵巢功能的影响，成为妇科手术治疗的首选。近期一项系统评价研究显示，在腹腔镜手术时，单纯[15]缝合止血法对卵巢储备功能影响较小，而电凝止血法对其影响相对较大。因此，在进行卵巢及周围手术时应尽量避免盲目电凝损伤卵巢组织，重视对卵巢血供的保护，可减少POI的发生。18 山西医科大学硕士学位论文1.4感染因素尽管至今未能清晰的阐明感染在POI中的致病机制，但其仍被认为是POI的病因之一。目前发现，流行性腮腺炎、水痘、巨细胞病毒性卵巢炎、盆腔结核、淋病、化脓性盆腔炎、疟疾以及志贺菌感染等均可能损害卵巢,导致POI。其中大部分感染以上疾病的患者可以完全缓解而未损害卵巢功能，仅有少部分发展为POI，发展为[16]POI患者的具体致病机制不明，考虑可能和个体自身状态相关。这些疾病中，腮腺炎发病率最高，因此及早接种疫苗可以显著预防因感染导致该病的发生。1.5环境因素环境内分泌干扰物（endocrine-disruptingchemicals，EDCs）可对机体激素的分泌产生影响。长期暴露于EDCs,可以引起青春期提前、生育力降低、妊娠期并发症发生率增加以及绝经期提前。与POI相关的EDCs中，研究较多的有多环芳烃、4一乙[17]烯基环己烯双环氧化物以及全氟化合物等。近期，美国大样本的调查分析显示：β六氯环己烷，灭蚁灵、p，p'-二氯二苯二聚乙烯、1,2,3,4,7,8,9-七氯二苯并呋喃、邻苯二甲酸(2-乙基已基)酯、多氯联苯（分类中的70，99，105，118，138，153，156，170，183）等15种EDCs对卵巢功能影响较大，暴露人群同低暴露人群及非暴露人[18]群相比，绝经期提前。这些物质主要在香烟的燃烧，以及橡胶制剂、难燃物、抗氧化剂、杀虫剂、增塑剂等生产及应用中产生。另外，环境中的有害物如汞、砷、镉等[19]重金属也可损伤卵巢组织引起POI。因此，应加强环境的监管及治理，从源头上减少EDCs，改善人们生活、居住环境。同时，公民加强自我保护意识，如不吸烟，避免应用塑料容器加热食物，避免食用可能污染水源中的海产品等，新装修房屋在充分开窗通气6个月后再入住，减少杀虫剂、洗涤剂的应用，蔬菜、水果食用前要反复清洗，避免使用含有EDCs的化妆品等。1.6个人生活行为通过大量临床动物试验均表明焦虑、忧伤、抑郁、惊恐等不良情绪刺激,不仅可以在下丘脑水平影响下丘脑-垂体-卵巢轴,还可以对卵巢功能产生影响,从而导致19 山西医科大学硕士学位论文POI。临床上偶可见因受到重大精神刺激而发生POI的病例。此外，流行病学调查显[20]示:在不同人群中，吸烟可导致自然绝经年龄提前。一项关于POI危险因素的Meta分析显示吸烟、饮酒、染发、离异或丧偶、人工流产等不良事件均是POI的危险因素，而良好的心情、经常食用蔬菜、加强体育锻炼等良好的生活行为习惯是POI的保护因[21]素。关于经常食用豆制品、口服避孕药是否是POI的保护因素，目前仍存在争议。1.7特发性因素尽管已经列举了上述6种POI的病因,但大多数POI(即特发性POI)尚不能找到明确的病因。甚至有些POI患者患病几年后可恢复自发排卵并受孕，其具体机制目前尚不明确。均有待于进一步研究。表一PUBMED上与POI有关的候选基因等级基因7*NOBOX6*CDKN1B,CITED2,CPEB1,CSPG5,CXCL12,HFM1,MSH5,NANOS3,TGFBR3,FIGLA,GDF95*ALOX12,BRSK1,LAMC1,MCM8/MCM9,NLRP11,SYCP2L,TMEM150B4*AIRE,ATM,BMPR1B,CLPP,FMR1/FMR2,FOXL2,GALT,GNAS,HARS2,HSD17B4,LARS2,NOG,PMM2,POU5F1,SHOX3*ADAMTS19,ADAMTS16,AMHR2,BMP15,CYP17A1,DIAPH2,DMC1,DNAH6,EIF2B2/EIF2B4/EIF2B5,ESR1,FOXO1,FOXO3,GREM1,HK3,INHA/INHB,KDR,LHR,SF-1,MT-ATP6,POF1B,SALL4,SOHLH2,SMARCC1,SYCE1,TAF4B,TNFSF11,TSPYL6,USP9X,XIST,XPNPEP2,ZP1/ZP2/ZP3,ZFR22*ADAMTS1,AR,AKT1,AGTR2,ALOX15,BAX,BCL2,BDNF,CENPI,CX37/CX43,DACH2,DAZL,DMRT1,DLX5/DLX6,ESR2,FOXO4,FST,BRCA1/BRCA2,GPR3,H1FOO,KISS1,KIT,LATS1,LEP,LHX8,MATER,MTHFR,NGF,NXF5,PDK1,PIN1,POLG,PGRMC1,PTHB1,PTEN,RPS6,SKP2,SPO11,TSC1,YY1,VEGF,WNT4,WT11*CBX3,HS6ST1/HS6ST2,KISS1R,PDE3A,RFPL4,SMAD1/SMAD5,RHBDL2,PRIM1,UIMC1,EXO1,FNDC4,TLK1,METAP1D,HELQ,RNF44,BAT2,ASH2L,MPPED2,KPNA3,TDRD3,GSPT1,CLDN11,SLC44A4,GPR124,DYNC1H1,BANP,F5,CYP1B1,HSDB1,APOE,FAM175A,FANCI,IL11,HSD17B67*关联性强的候选基因，在动物实验或功能性实验中证实，并在一部分POI患者通过直接测序证实；6*关联性强的候选基因，在POI的基因突变筛查中证实，无或少量功能性研究；5*关联性强20 山西医科大学硕士学位论文的候选基因，通过全基因组关联分析（GWAS）支持；4*通过或未通过散发POI基因筛查证实的综合征相关的候选基因；3*关联性弱的候选基因，突变筛查研究结论不一致；2*关联性弱的候选基因，偶然发现，或仅有动物实验和/或负性突变基因筛查证实；1*不充分的关联或研究。2治疗2.1激素替代治疗（HRT）HRT是目前针对无生育要求患者的主要治疗方式。HRT治疗的及早实施可以显著降低POI患者的骨质疏松症和心血管系统疾病发生率。激素支持的主要目的是维持正常卵巢功能所需要的雌激素水平，孕激素的作用是抑制子宫内膜过度增殖及预防子宫内膜癌的发生。给予方式包括口服、经皮及经阴道三种。口服雌激素时肝脏的首过消除作用，增加了患者血栓栓塞的风险。因此，对于凝血功能紊乱及有血栓形成倾向[22]的患者，经皮HRT是更好的选择。对于尚未进入青春期、青春期未完成及第二性[23]征未发育成熟的患者，小剂量雌激素的治疗不会影响其身高的增长。对于有子宫的患者，可采用雌孕激素序贯治疗来模拟正常月经周期。应当注意的是，POI患者可能有间断的排卵，部分患者甚至可能自然妊娠，因此，无生育要求的女性应采取一定的避孕措施。激素治疗应与良好的生活行为习惯相结合，如：每日摄入适量的钙及维生素D、戒烟及规律的体育锻炼等。2.2促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）化疗期间GnRH-a的联合使用可以起到保护卵巢的作用。在一些肿瘤和自身免疫性疾病患者中，于免疫抑制治疗时，提前应用GnRH-a是否可以预防POI的发生目前尚有争议。近期发表的Meta分析指出GnRH-a与免疫抑制治疗的联合应用可以预防［24,25］POI的发生并可提高患者的妊娠率。还有研究发现：在卵巢手术前提前应用[26]GnRH-a预处理，可以降低手术对卵巢功能的影响。虽然GnRH-a在临床上能否预防POI的发生目前尚无统一结论，相信随着后续进行的研究，GnRH-a在医源性操作中联合应用终将为预防POI的发生带来希望。21 山西医科大学硕士学位论文2.3辅助生殖生育力保存使POI患者的生育愿望得以成为可能。生育力保存技术主要包括卵巢组织冷冻、卵母细胞冷冻及胚胎冷冻。需要放疗或化疗的女性，可以提前采取生育力保存技术。对于单身女性，可以选择卵母细胞冷冻或卵巢组织冷冻。目前，妊娠率及活产率已随着卵母细胞玻璃化冷冻技术的提高而大大提高。卵巢皮质中含有始基卵泡，可以通过卵巢组织冷冻而得以保存。POI患者有生育意愿时，可将冷冻的卵巢组[27]织移植回体内。目前已有应用该技术的活婴出生。已婚女性可以采用胚胎冷冻移植。然而，由于以上几种生育力保存技术巨大的花费、复杂的操作技术以及较低的成功率，限制了其在临床上的应用。2.4干细胞移植治疗目前关于干细胞移植治疗的研究多集中于动物实验。胚胎干细胞是具有连续传代功能的全能性细胞，可以通过从早期胚胎及原始细胞中分离并且经过体外培养及抑制分化等处理而获得。目前已可通过对胚胎干细胞进行体外诱导而获得神经细胞及肌肉细胞等。有些技术已可以应用于临床。然而，由于其来源于人类胚胎，存有伦理道德上的争议，此外，由于其无法取自于患者本身，可引起人体的机体免疫排斥。由于以上种种原因，限制了其在临床中的应用。间充质干细胞源自于发育早期的中胚层及外胚层。目前，研究者已可从骨髓、骨质、胎盘、脐带及肌肉等组织中分离得到这种细胞。由于其可来源于患者自身，避免了伦理方面的问题，使其在临床上具有广阔的应用前景。有研究指出：间充质干细胞经过体外培养后，生物学特性已发生改变，没有出现预期的扩增。这些缺点限制了其在临床中的应用。iPSC是与胚胎干细胞类似的一个细胞类型，最早是日本学者通过病毒载体将转录因子转入体细胞中，使这些细胞重编程而获得。现在科学家们已可以通过更简单的方法制造这种细胞。因其具备了多向分化潜能，并且源自于自身而不用考虑免疫排斥反应及伦理方面的问题，成为临床再生医学方面颇具前景的细胞类型。虽然目前已提高了其制备率，而且已有不需导入[28]原癌基因的更好的制备方法，其致瘤性方面的问题仍亟待解决。在POI动物模型上，卵巢功能可通过移植干细胞而得以修复。干细胞技术的发展为POI患者带来了希22 山西医科大学硕士学位论文望。虽然目前干细胞减数分裂为卵母细胞以及修复卵巢功能的机制尚不清楚，但是，随着科技的进步，干细胞移植终将给POI患者带来福音。参考文献[1]中华医学会妇产科学分会绝经学组.早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识[J].中华妇产科杂志,2016,51(12):881-886.[2]RebarRW.PrematureOvarianFailure[J].Obstetrics&Gynecology,2009,113(6):1355-63.[3]JiaoX,QinC,LiJ,etal.Cytogeneticanalysisof531Chinesewomenwithprematureovarianfailure[J].HumReprod,2012,27(7):2201-2207.[4]赵志艺,陈子江.卵巢早衰的遗传学病因分析和PTEN抑制剂对卵巢的作用及其安全性研究[博士学位论文].山东:山东大学,2013:22-24.[5]张茜蒻,秦莹莹,陈子江.卵巢早衰遗传学病因研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志,2015(8):768-773.[6]BilginEM,KovanciE.Geneticsofprematureovarianfailure.[J].CurrentOpinioninObstetrics&Gynecology,2015,27(3):167-174.[7]VosMD,DevroeyPP,FauserBCJM.Primaryovarianinsufficiency.Lancet[J].Lancet,2010,376(9744):911-21.[8]Szlendak-SauerK,JakubikD,KunickiM,etal.Autoimmunepolyglandularsyndrometype3(APS-3)amongpatientswithprematureovarianinsufficiency(POI).[J].Europeanjournalofobstetrics,gynecology,andreproductivebiology,2016,203:61-65.[9]RavinderG,RamanKumarM,DeeptiG,etal.Prevalenceofthyroidautoimmunityinsporadicidiopathichypoparathyroidismincomparisontotype1diabetesandprematureovarianfailure.[J].JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2006,91(11):4256-9.[10]EbrahimiM,AkbariAF.Theroleofautoimmunityinprematureovarianfailure.[J].IranianJournalofReproductiveMedicine,2015,13(8):461-472.[11]NovosadJA,KalantaridouSN,TongZB,etal.Ovarianantibodiesasdetectedbyindirectimmunofluorescenceareunreliableinthediagnosisofautoimmuneprematureovarianfailure:acontrolledevaluation[J].BmcWomensHealth,2003,3(1):1-7.23 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山西医科大学硕士学位论文[25]LambertiniM,CeppiM,PoggioF,etal.Ovariansuppressionusingluteinizinghormone-releasinghormoneagonistsduringchemotherapytopreserveovarianfunctionandfertilityofbreastcancerpatients:ameta-analysisofrandomizedstudies[J].AnnalsofOncology,2015,51:S318-S319.[26]陈敏,王远菊,王彩霞.腹腔镜下卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术前使用GnRH-a预处理对卵巢储备功能的影响[J].现代妇产科进展,2016,25(10):772-774.[27]丛青,李斌.卵巢早衰的病因与诊治进展[J].老年医学与保健,2015,21(6):339-342.[28]陈默,徐丛剑.移植诱导多能干细胞(iPSCs)修复化疗所致卵巢早衰的实验研究[博士学位论文].上海:复旦大学,2014:68-73.25 山西医科大学硕士学位论文致谢值此毕业之际，我想对我的研究生导师郑梅玲教授表达深深的谢意和诚挚的敬意。回顾这三年的研究生生涯，老师的谆谆教诲犹在耳旁。郑老师在学识，临床思维，治学态度及敬业精神都令我终生难忘，是我学习的榜样。老师的一言一行，都是我以后人生旅途中做人、做事、做学问的楷模。能成为郑教授的学生，是我的荣幸。在导师的带领下，我认真轮转了妇科、产科、生殖中心、计划生育研究室、人流室、麻醉科及急诊科，不仅学好本专业需要掌握的基本知识、操作技能，更学会了不同科室的基本操作及常见疾病的处理方法。这与导师的悉心教导息息相关，非常感谢郑老师对我的培养。在课题的选择上，郑老师尽心尽力，步步引导，帮我分析和整改，在论文的修改中，老师也倾注了大量心血。在您的耐心指导下，我的科研思维在严谨性和逻辑性上显著提高。特别感谢张三元老师、赵烨老师、张映安老师、叶同老师、那江老师等在我轮转实习期间的教导与关怀，您们耐心生动的讲解让我对临床疾病有了深刻的认识，让我可以更好的把理论与临床结合，同时追踪疾病的最新进展。为以后临床工作打下坚实的基础。所以说，在研究生这三年里，我收获了很多。山西医科大学第一医院妇产科的所有主任与老师，您们的悉心教导，以及认真负责的工作态度，给予我们的帮助，我都深深铭记于心，非常感谢您们。此外，我还要感谢我的同学们底娇阳、刘小连、刘红梅、霍亚丽。不论是在临床，还是在生活中，我们的相处是很多的。当我迷茫失落时，有你们的加油鼓励。特别感谢你们三年来对我的帮助与包容。你们是我的好姐妹，也是我的好榜样。同时，特别感谢郭婷婷师姐及罗俊茜师姐在我论文完成中对我的帮助，认识你们是多么的幸运！还有我的舍友，郝倩、胡月、贺萱、高佳、小辉、世耀，生活在一起的我们，互相关心，互相帮助，感谢你们给予我如家的温暖。最后，感谢一直支持我并给予我温暖的家人，有你们的鼓励与支撑，我才能一路前行！再一次向所有关心、鼓励和帮助过我的老师、亲友和同学们表达我深深的谢意！在此，谨向参加我毕业论文答辩的各位专家教授和答辩委员表示深深的感谢和敬意！谢谢大家！26 山西医科大学硕士学位论文个人简介一、基本情况胡彩，女，1989年生，汉族，河南省唐河县人。专业：妇产科学，主要研究方向：生殖与遗传。二、学习工作经历2009年9月-2014年7月，河南大学，医学院，临床医学专业，学士2014年9月-2017年7月，山西医科大学，第一临床医学院，妇产科学专业，硕士三、研究成果{1}胡彩,郑梅玲,刘小连,等.卵巢功能不全的病因学研究进展[J].中华临床医师杂志:电子版,2017,11(1):123-126.27