胃肠间质瘤临床病理特点和预后分析的单中心研究

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学校代码10459学号或申请号201422443769密级公开专业硕士学位论文胃肠间质瘤临床病理特点和预后分析的单中心研究作者姓名：李鹏辉导师姓名：赵春临副教授专业学位名称：外科学培养院系：郑州大学第一附属医院完成时间：2017年3月 AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterClinicopathologicalcharacteristicsandprognosisofpatientswithgastrointestinalstromaltumor:asingle-centrestudyByPenghuiLiSupervisor:Prof.ChunlinZhaoDepartmentofGastrointestinalsurgeryTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityMarch2017 ｆ原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中己经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果ａ对本文的研宄作出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明６本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：Ｅ］期：叫年｛月ＪＴ学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。、根据郑州大学有关保留使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的今部或部分编入有太数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编木学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文宵接和关的学术论文或成果时一，第署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定学位论文作者日期：年月日＞ＫＹ胃〇 摘要胃肠间质瘤临床病理特点和预后分析的单中心研究研究生：李鹏辉导师：赵春临副教授郑州大学第一附属医院胃肠外科河南郑州450052摘要目的：胃肠间质瘤（gastrointestinalstromaltumor,GIST）是胃肠道间叶组织来源最常见的肿瘤，目前GIST诊断及治疗趋于规范化，然胃肠间质瘤的治疗标准多以欧美地区临床数据为依据，由于人种的差异，胃肠间质瘤的治疗方案是否适合国人，目前国内的大宗临床资料尚少。本研究旨在对我院胃肠间质瘤术后患者进行回顾性分析，以了解胃肠间质瘤患者的临床病理特征及预后情况，并探讨影响其预后的相关因素。资料与方法：回顾性分析2011年7月至2015年6月郑州大学第一附属医院GIST患者的临床病理资料，对所有病例进行病理学复核及随访，对其预后影响因素进行分析。结果：共收集448例病例。1、男:女=199:249，年龄15-95（中位数59）岁。以年龄进行分层：＜40岁21例，40-49岁94例，50-59岁126例，60-69岁140例，≥70岁67例。2、肿瘤直径在0.2-29cm，其中≤2cm127例，＞2cm且≤5cm165例，＞5cm且≤10cm102例，＞10cm54例。3、肿瘤原发部位：胃280例，小肠101例，结直肠19例，胃肠道外48例。4、Ki-67指数：其中＜10%为321例，10%-20%为93例，＞20%为34例。5、首发症状：恶心、呕吐，反酸等上腹部不I 摘要适124例；腹痛125例；消化道出血104例；腹部包块31例；体检发现36例；术中发现16例；其他12例。6、复发风险分级：极低度复发风险92例，低度复发风险127例，中度复发风险98例，高度复发风险131例。7、随访结果：448例病例中，16例患者出现进展，其中10例患者死亡，共30例失访，失访率7.2%。8、预后影响因素分析：单因素分析显示患者的年龄、肿瘤直径、核分裂象、复发风险分级和Ki-67指数是患者无病生存时间的影响因素；多因素分析显示：年龄＜59岁和Ki-67指数是影响患者无病生存时间的独立影响因素。结论：1、伊马替尼靶向治疗能够提高高度复发风险患者的无病生存时间，却未能提高中度复发风险患者的无病生存时间。2、年龄＜59岁和Ki-67指数是影响患者无病生存时间的独立因素，GIST患者预后的判断应结合改良NIH分级标准和Ki-67指数。3、胃肠间质瘤患者多见于中老年人，年龄小于59岁者预后较好。多发生于胃和小肠，结直肠次之。临床主要症状为恶心、呕吐等上腹部不适，腹痛及消化道出血。关键词：胃肠间质瘤无病生存时间伊马替尼辅助治疗预后II AbstractClinicalpathologicalfeaturesandprognosisanalysisofgstrointestinalstromaltumor:asingle-centrestudyByPenghuiLiSupervisor:Prof.ChunlinZhaoDepartmentofGastrointestinalsurgeryTheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityAbstractobjective：Gastrointestinalstromaltumors(GISTs)arethemostcommonprimarymesenchymaltumorsofthegastrointestinaltract.Thediagnosisandtreatmentarebecomingmorestandardized.HoweverthecurrenttreatmentstandardsforgastrointestinalstromaltumorsarebasedontheclinicaldatainEuropeandtheUnitedStates,duetotheethnicdifferences,whetherthegastrointestinalstromaltumortreatmentperscriptionisappropriatetoourchinesepeople,thecurrentdomesticlargenumberofclinicaldataisstillsmall.Theaimofthisstudywastoretrospectivelyanalyzethepatientswithgastrointestinalstromaltumorsinordertounderstandtheclinicopathologicalfeaturesandprognosisofpatientswithgastrointestinalstromaltumorsandtoexploretherelatedfactorsthataffecttheirprognosis.MaterialsandMethods:TheclinicalandpathologicaldataofGISTpatientsintheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversityfromJuly2011toJune2015wereanalyzedretrospectively.Allthecaseswereexaminedandfollowedup.Theprognosticfactorswereanalyzed.III AbstractResults:Atotalof448caseswerecollected.1.Malewere199,femalewere249,withagefrom15to95(median59)yearsold.Stratifiedbyage.＜40yearsold:21cases;40-49yearsold:94cases;50-59yearsold:126cases;60-69yearsold:140cases;≥70yearsold:67cases.2.Tumordiameter.0.2-29cm,≤2cm:127cases;＞2cmand≤5cm:165cases;＞5cmand≤10cm:102cases;＞10cm:54cases.3.Primarytumorsite:theprimarytumorsitesincluding280casesinstomach,101casesinsmallintestine,19casesinrectumandColon,48casesinextra-gastrointestinal.4.Ki-67index.＜10%:320cases;10%-20%:92cases;＞20%:33cases.5.Symptoms:thereare124caseswiththenausea,vomiting,acidrefluxandotherabdominaldiscomfort,and124caseswiththeabdominalpain,and104caseswithgastrointestinalbleeding,31caseswithabdominalmass,thereare36casesthetumorswerefoundwhentakenphysicalexamination,16caseswerefoundintraoperativeandtheotherswere12cases.6.Recurrenceriskclassification:92caseswithverylowrecurrencerisk,127caseswithlowrecurrencerisk,98caseswithmoderaterecurrenceriskand131caseswithhighriskofrecurrence.7.Follow-upresults:Ofallthe448cases,16patientshadprogress,10ofwhomhaddied,atotalof30caseswerelost,thelossratewas7.2%.8.Analysisofprognosticfactors:Univariateanalysisshowedthatage,tumordiameter,mitosis,recurrencerisk,gradeandKi-67indexwerethefactorsthatinfluencethedisease-freesurvival.Multivariateanalysisshowedthatagewhichlessthan59yearsoldandKi-67indexweresignificantindependentinfluencingfactorsofdisease-freesurvival.Conclusions:1.Targetedtherapycansignificantlyimprovethedisease-freesurvivalinpatientswithahighriskofrecurrence.Adjuvanttreatmentwithimatinibdidnotshowthebetterdisease-freesurvivalinpatientswithmoderateriskofrecurrence.2.Agelessthan59yearsoldandKi-67indexareindependentfactorsaffectingthedisease-freesurvivalofpatients,evaluationtheprognosisofGISTpatientsshouldbecombinedwithimprovedNIHclassificationcriteriaandKi-67index.IV Abstract3.Gastrointestinalstromaltumorsoftenoccurintheelderly,lessthan59yearsoldpatientshavethebetterprognosis.GISToccurredinthestomachandsmallintestinemoreoften,followedbycolorectal.Themainclinicalsymptomsarenausea,vomitingandotherabdominaldiscomfort,abdominalpainandgastrointestinalbleeding.Keywords:Gastrointestinalstromaltumordisease-freesurvivalimatinibadjuvanttherapyprognosisV 目录目录正文部分主要英文缩略词表.................................................................................................I胃肠间质瘤临床病理特点和预后分析的单中心研究.........................................1前言.........................................................................................................................1资料与方法.............................................................................................................3统计结果................................................................................................................5讨论...................................................................................................................13结论...................................................................................................................21参考文献...............................................................................................................22综述部分胃肠间质瘤诊疗进展...........................................................................................25参考文献...............................................................................................................35附录部分个人简历及在校期间发表论文...........................................................................40致谢...................................................................................................................41 主要英文缩略词表主要英文缩略词表缩略词英文全称中文全称GISTgastrointestinalstromaltumor胃肠间质瘤SMAsmoothmuscleactin平滑肌肌动蛋白IMimatinib伊马替尼PDGFRAplatelet-derivedgrowthfactorreceptoralpha血小板源性生长因子受体αDFSdisease-freesurvival无病生存期OSoverallsurvival总生存期RFSrelapse-freesurvival无复发生存时间MAPKmitogen-activatedproteinkinase丝裂原活化蛋白激酶PI3Kphosphatidylinositol3-kinase磷脂酰肌醇3-激酶HSCHematopoieticstemcell造血干细胞MPPMultipotentpprogenitors多能干细胞AFIPArmedForcesInstituteofPathology美军病理研究所NIHNationalInstitutesofHealth美国国立卫生研究院ACOSOGAmericanCollegeofSurgeonsOncologyGroup美国外科肿瘤学会I 前言胃肠间质瘤临床病理特点和预后分析的单中心研究研究生：李鹏辉导师：赵春临副教授郑州大学第一附属医院胃肠外科河南郑州450052前言胃肠间质肿瘤(gastrointestinalstromaltumor，GIST)是一类起源于胃肠道间叶组织来源的肿瘤，占消化道间叶肿瘤的80%，占全部消化道肿瘤的比例约为1%。目前普遍认为胃肠间质瘤来源于与Cajal间质细胞具有共同起源的成体干细胞，通常由c-kit或血小板源性生长因子受体α(platelet-derivedgrowthfactorreceptors-α，PDGFR-α)基因功能获得性突变导致。免疫组织化学检查通常表达CD117（Kit蛋白）、DOG1(DiscoveredOnGIST-1)蛋白和CD34[1]。随着分子病理技术和基因检测水平的发展，既往命名的大多数的平滑肌肿瘤如平滑肌母细胞瘤、平滑肌瘤等和胃肠道自主神经瘤、胃肠道起搏细胞肿瘤等现都属于GIST，组织病理学上，肿瘤细胞主要有三种形态：梭形细胞为主型（70%）、上皮样细胞为主型（20%）和梭形细胞-上皮样细胞混合型（10%）。胃肠间质瘤年发病率在0.001%～0.002%之间[2-4]。GIST主要发生于胃肠道，也可发生于胃肠道外，其发生于胃约50%-70%，小肠约25%-35%，结直肠约5%-10%，食管少于5%，发生于胃肠道外，如网膜、腹膜后、盆腔大约占5%[5]。晚期可出现全身多脏器的转移，如肝、骨、脑及肺等[6-8]。胃肠间质瘤的确诊主要依靠常规病理及免疫组化检查，病理形态学符合和免疫组化标记物CD117、DOG-1阳性一般可作出GIST诊断。其他的免疫组化标记物有骨髓干细胞抗原(CD34)、S-100蛋白、平滑肌肌动蛋白(SMA)、结蛋白(Desmin)等。DOG-1是诊断GIST敏感性和特异性要优于CD117的免疫组化标记物，阳性率约为94%-98%[9-11]。CD117是c-kit基因编码的产物，是III型酪氨酸激酶受体，c-kit基因突变导致酪氨酸激酶受体的异常激活，通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）途径促进致癌信号的传导从而导致肿瘤的发生[12]，CD117的阳性率也超过95%，与DOG-1联合用于诊断GIST。CD34主要表达于骨髓造血干细胞表面，在以梭形细胞为主的GIST中可见其阳性表达，阳性率约为70%[13]。平滑肌肌动蛋白SMA和广泛分布于平滑肌、心肌、骨骼肌1 前言细胞和肌上皮细胞的结蛋白(Desmin)主要用于与平滑肌来源的肿瘤鉴别。S-100是神经组织的标志，存在于神经组织，垂体、颈动脉体，肾上腺髓质、唾液腺、少数间叶组织，常用于神经鞘瘤、恶黑、脂肪肉瘤和软骨肿瘤等的诊断。随着对GIST研究治疗的进一步深入，甲磺酸伊马替尼(imatinib,IM，格列卫)作为世界上第一个成功应用的靶向治疗药物，使得GIST的治疗由传统的手术治疗转入到手术联合靶向治疗的新时代，使得GIST患者的生存期明显延长，但关于靶向药物辅助治疗的时间以及能够为患者带来多大的生存获益，目前仍有争议。GIST的临床病理特点复杂，影响因素诸多，而且是比较少见的肿瘤，仍有相当部分的医生对其认识不清，虽然目前认为GIST无论大小均具有恶性潜能，但恶性潜能大小的判断，其评估指标的筛选及临界值的界定仍有争议，目前现有的胃肠间质瘤复发风险评估标准仍不完善。为充分了解GIST预后的影响因素，本研究收集2011年7月至2015年6月郑州大学第一附属医院GIST患者的临床病理资料，对所有病例进行病理学复核，通过电话随访、门诊复查、查阅住院病历以及查询格列卫全球患者援助项目（GIPAP）网站等方式对入组病例进行随访并对其预后影响因素进行分析。通过对常用的免疫组化指标DOG1、CD34、CD117、SMA进行分析，了解其阳性率的高低对其预后的影响，数据采用统计软件SPSS19.0进行分析，无病生存率采用Kaplan-Meier法计算，单因素预后分析采用Log-rank检验，影响术后复发转移的多因素分析采用COX回归，P<0.05为差异有统计学意义。对肿瘤复发转移的影响因素进行单因素及多因素分析，以了解GIST的病理特点，预后影响因素，以期为临床诊治提供参考。2 资料与方法资料与方法1.1一般资料收集郑州大学第一附属医院2011年7月至2015年6月确诊的GIST病例资料共448例，均可获得完整的临床病理资料，包括患者的一般基本情况：包括症状、肿瘤原发部位、肿瘤直径、核分裂象和DOG1、CD117、CD34、SMA等免疫组化指标及Ki-67指数、复发风险分级。1.2病例纳入标准（1）所有纳入研究的患者均是原发GIST，且可获得完整的临床病理资料及随访结果；（2）患者均接受手术（包括各种手术方式）完整切除原发肿瘤；（3）患者术前及术后均未接受任何放化疗，术后未行除伊马替尼以外的任何治疗。1.3病例排除标准（1）复发、转移GIST患者；（2）围手术期死亡患者；（3）其他重要脏器合并重大疾病，严重影响患者预后的，如心力衰竭、心肌梗塞、脑梗塞，严重肝、肾功能不全和晚期恶性肿瘤等；（4）孕期及哺乳期患者。1.4治疗患者肿瘤均行完整切除。依据《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2011年版）》，对中度和高度复发风险患者推荐术后服用甲磺酸伊马替尼治疗。1.5随访通过电话随访、门诊复查、查阅住院病历以及查询格列卫全球患者援助项目（GIPAP）网站等方式对入组病例进行随访。无病生存（disease-freesurvival，DFS）时间定义为自手术治疗之日至第一次发生复发、转移或死亡的时间，以月为单位，末次随访时间为2015年7月。3 资料与方法1.6统计分析方法数据采用统计软件SPSS19.0进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。无病生存率采用Kaplan-Meier法计算，单因素预后分析采用Log-rank检验，影响术后复发转移的多因素分析采用COX回归。4 统计结果统计结果1流行病学特点1.1性别：本组患者448例，其中男199例；女249例。女：男=1.25：1。1.2年龄：年龄15-95岁，中位年龄59岁。年龄分布如下图1所示。1.3发病部位：胃280例，小肠101例，结直肠19例，胃肠道外48例。原发肿瘤部位分布如图2所示：图2.GIST原发部位分布1.4首发临床症状：最常见的临床表现为腹痛125（27.9%）例；消化道出血104（23.2%）例；恶心、呕吐，反酸等上腹部不适124（27.7%）例；腹部包块31例（6.9%）；体检发现36（8.0%）例；行其他手术时术中发现16（3.6%）例；其他12（2.7%）例。5 统计结果2病理特点2.1肿瘤直径、核分裂象及Ki-67指数448例GIST患者中，肿瘤直径0.2-29cm，中位直径4cm；其中≤2cm127（28.3%）例，＞2cm且≤5cm165（36.8%）例，＞5cm且≤10cm102（22.8%）例，＞10cm54（12.1%）例。肿瘤直径在＞2cm且≤5cm的165例病例中，肿瘤位于食管2例，胃111例，十二指肠7例，小肠36例，结直肠及其他各1例；首发症状分别为腹部包块3例，消化道出血57例，腹痛40例，其他3例，上腹部不适44例，术中发现3例，体检发现10例。448例GIST患者中，核分裂象在≤5/50HPF者329例；5-10/50HPF者90例，＞10/50HPF者29例。Ki-67指数：其中＜10%为321例，10%-20%为93例，＞20%为34例。2.2免疫组化结果440例患者术后病理行DOG1检测，阳性率为98.4%(433/440)；CD117阳性率为98.9%（443/448）；422例行SMA检测，阳性率为46.7%（197/422）；445例行CD34检测，阳性率为86.7%（386/445）。按免疫组化结果阴性、阳性将入组数据分成两组：DOG1阳性组433例，DOG1阴性组7例，总体无病生存率的差异无统计学意义（2=1.745,P>0.05）；CD117阳性组443例，阴性组5例，总体无病生存率的差异无统计学意义（2=0.224,P>0.05）；CD34阳性组386例，阴性组59例，总体无病生存率的差异无统计学意义（2=0.086P>0.05）；SMA阳性组197例，阴性组225例，总体无病生存率的差异无统计学意义（2=0.761P>0.05）。说明DOG1、CD117、CD34和SMA阳性率的高低与患者术后的无病生存时间无必然的联系，见表1。表1.不同免疫组化指标阳性率的高低与预后的关系指标阳性(例)阴性（例）2PDOG143371.7450.186CD11744350.2240.636CD34386590.0860.770SMA1972250.7610.3832.3基因检测结果共48例患者行基因检测，占10.7%。其中11外显子突变34例，9外显子突变4例，18外显子D842V突变3例，野生型7例。6 统计结果2.4复发风险分级肿瘤复发风险分级依据改良2008版NIH复发风险分级，具体见表2，分为：极低度复发风险92例，低度复发风险127例，中度复发风险98例，高度复发风险131例。表2.改良2008版NIH复发风险分级危险度分级肿瘤大小（cm）核分裂象（/50HPF）原发部位极低＜2≤5任何部位低＞2且≤5≤5任何部位中等≤2＞5非胃原发＞2且≤5＞5胃＞5且≤10≤5胃高任何任何肿瘤破裂＞10任何任何部位任何＞10任何部位＞5＞5任何部位＞2且≤5＞5非胃原发3术后靶向药物辅助治疗中度复发风险患者98例，术后行伊马替尼辅助治疗35（35.7%）例；其中高度复发风险患者131例，术后行伊马替尼辅助治疗64（48.9%）例。服药时间在1-44个月，中位服药时间12个月。患者对伊马替尼耐受性良好，有40（40.4%）例患者出现恶心、呕吐，腹泻，乏力，脱发，贫血，中性粒细胞减少等症状，且多为I、II度不良反应（依据WHO抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准）经药物减量或对症治疗后症状好转[14]。4随访结果448例病例中，共16例进展，其中10例患者死于肿瘤进展，失访30例，失访率7.2%。随访时间1-48个月，平均随访时间19.8±13.4个月，中位随访时间18个月。5预后因素分析本组患者448例，3年无进展生存率93.8%，生存曲线如图3所示：7 统计结果图3.448例患者总体无病生存情况单因素分析显示：不同性别患者术后无病生存率的比较差异无统计学意义（2=0.114,P>0.05），见图4。图4.不同性别患者术后无病生存率的比较以中位年龄59岁分界，≥59岁患者和＜59岁患者无病生存率的比较差异有统计学意义（2=3.998,P<0.05），见图5。8 统计结果图5.＜59岁和≥59岁患者无病生存率的比较以肿瘤直径2cm、5cm、10cm进行分界，不同肿瘤直径间无病生存率的比较差异有统计学意义（2=22.175,P<0.05），见图6。进一步分析发现，肿瘤直径在≤2cm、＞2且≤5cm和＞5且≤10cm三者无病生存率的差异无统计学意义（P均＞0.05）。图6.不同肿瘤直径无病生存率的比较不同核分裂象肿瘤患者无病生存率的比较差异有统计学意义（2=17.907,P<0.05）见图7。9 统计结果图7.不同核分裂象肿瘤患者无病生存率的比较不同Ki-67指数间患者无病生存率的比较差异有统计学意义（2=29.583,P<0.05）见图8。进一步行两两比较发现Ki-67指数越高，患者无病生存期越短（P<0.05）。图8.不同Ki-67指数患者无病生存率的比较不同复发风险分级患者无病生存率的比较，差异有统计学意义（2=13.827,P<0.05），见图9。进一步行中度和高度复发风险患者比较，发现无病生存率的差异无统计学意义（2=2.921,P>0.05），极低度+低度与中度复发风险患者的比较差异亦无统计学意义（2=1.973,P>0.05）。10 统计结果图9.不同肿瘤复发风险患者无病生存率的比较肿瘤不同部位间无病生存率的比较差异无统计学意义（2=2.282,P>0.05），见图10。图10.不同肿瘤原发部位间无病生存率的比较对于中度复发风险患者而言，服用伊马替尼辅助治疗与否，其无病生存率的差异无统计学意义（2=1.354,P>0.05），见图11；高危患者服用伊马替尼辅助治疗可以改善患者的无病生存期（2=3.935,P<0.05），见图12。11 统计结果图11.中危患者服用伊马替尼与否无病生存率的比较图12.高度复发风险患者服用伊马替尼与否无病生存率的比较单因素分析发现，GIST患者术后无病生存期的长短与患者年龄、肿瘤直径、核分裂象、Ki-67指数、危险度分级有关，将上述影响患者无病生存的各项因素纳入COX回归，发现年龄＜59岁（P<0.05，RR=4.482，95%CI=1.398-14.369）和Ki-67指数（P<0.05，RR=3.272，95%CI=1.669-6.412）是影响患者无病生存时间的独立影响因素，见表3。表3.胃肠间质瘤患者影响无病生存时间的多因素分析指标BWaldRR95%CIP年龄＜591.5006.3684.4821.398-14.3690.012Ki-67指数1.18511.9213.2721.669-6.4120.00112 讨论讨论胃肠间质瘤(gastrointestinalstromaltumor，GIST)是消化道比较少见的肿瘤，消化道肿瘤以癌多见，而胃肠间质瘤是起源于间叶组织，是消化道最常见的间质性肿瘤[15]，约占为胃肠道肿瘤的1%[16]。近二十年来，随着电镜技术及免疫组化技术的发展以及基因检测技术的应用，对胃肠间质瘤的认识也逐步深入，既往误认为平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、成平滑肌瘤、奇形平滑肌瘤及平滑肌母细胞瘤的梭形细胞肿瘤目前均归于胃肠间质瘤，逐渐确立了胃肠间质瘤的诊断标准、治疗方案及复发风险评估标准。胃肠间质瘤目前对其的定义为起源于间叶组织的肿瘤，与Cajal间质细胞一样共同起源于其前体—成体干细胞。由c-kit或PDGFRA基因功能获得性突变导致肿瘤细胞的生长和凋亡的抑制[17]，生物学行为良恶性不等，免疫组化95%以上表达其特征性的标记物—CD117和DOG1。GIST相关基因突变类型有c-kit基因突变、PDGFRA基因突变和野生型（既无c-kit基因突变也无PDGFRA基因突变）。75%-80%的GIST存在c-kit基因突变[18,19]，PDGFRA基因突变多发生于外显子12、14和18[20]，以18外显子突变最为多见，其突变形式主要为D842V，目前认为18外显子D842V对靶向药物伊马替尼原发性耐药，但其预后相对较好，因此建议在行伊马替尼辅助治疗前需行基因检测突变类型。高达10%的GIST检测不到c-kit与PDGFRA基因突变称之为野生型。GIST组织学特点为多由梭形细胞及上皮样细胞或兼有上述两种成分的细胞排列成编织状、巢状或片状。GIST可发生于胃肠道的任何部位，也可见于胃肠道外，肿瘤原发于肝脏、胆囊也日见报道[21,22]，本组病例中尚有1例肿瘤原发于阴道。在肿瘤晚期恶性度较高，可出现远处转移，如肺、骨、肝、脑[23,24]。胃肠间质瘤目前多数专家认为，无论其大小均具有恶性潜能，这就摒弃了既往将胃肠间质瘤分为良性胃肠间质瘤和恶性胃肠间质瘤这一分类方法，使得临床医师对其更加重视。1临床病理特征胃肠间质瘤是相对比较少见的肿瘤，发病率各地区报道不一，欧美地区胃肠间质瘤年发病率在0.001%～0.002%之间[25]，韩国和香港地区年发病率稍高，约0.0016%～0.0022%，内地关于GIST发病率的报道不多，王振华等[26]报道了2011年山西省胃肠间质瘤的年发病率为4.3/100万，低于欧美地区的年发病率，可能与欧美地区老龄化人口较多，而胃肠间质瘤多发生于中老年人，导致发病率增高有关，也可能与国内对胃肠间质瘤的认识仍有限，免疫组化应用尚不广泛有关。13 讨论胃肠间质瘤可发生于各年龄段，多见于中老年人，儿童少见。男女发病率相似，无明显差异，本研究中男性患者199例，女性患者249例，女：男=1.25：1，不同性别间患者的无病生存率无明显差异。但国内学者基于随访时间长达8年的小样本资料表明[27]，女性患者较男性的无进展生存期长，年龄小于60岁会获得更长时间PFS的优势，但此研究样本量较小，仍需进一步行大样本的研究。本组GIST患者年龄范围在15-95岁，其中年龄小于等于30岁6例，31-40岁17例，41-50岁104例，51-60岁126例，61-70岁141例，71-80岁46例，大于80岁8例，中位年龄为59岁，年龄分布与文献报道基本一致。以59岁进行分层比较发现，年龄大于等于59岁的患者总体的无病生存期要小于年龄小于59岁患者，说明年轻GIST患者无病生存时间相对较长，根治性切除术后更不易复发转移。胃肠间质瘤起病隐匿，无特异性临床表现，其症状多与肿瘤的大小、部位、所处管壁位置及肿瘤的生物学行为有关。临床最常见的症状是腹部疼痛、恶心呕吐等腹部不适及消化道出血。本组病例中腹痛125（27.9%）例；消化道出血104（23.2%）例；恶心、呕吐，反酸等上腹部不适124（27.7%）例；腹部包块31例（6.9%）；体检发现36（8.0%）例；行其他手术时术中发现16（3.6%）例；其他12（2.7%）例。20％-30％的病例无任何症状，而在体检或其他手术探查中偶然发现，本组中就有52（11.6%）例患者无临床症状，其中16（3.6%）例患者是在术中发现并一并切除[28]。由此可见，仅从临床症状上很难将GIST与其他疾病相鉴别，GIST也常常被临床医生误诊而延误最佳治疗时机，临床医师需要引起足够的重视，当有腹部不适症状时及时就诊或定期体检对早期发现病灶具有很大的价值[29]。GIST可发生于消化道内任何部位，偶可发生于消化道外，如肝脏、胆囊等。最常见的部位是胃，其次为小肠、结直肠、食管及胃肠道外。本组病例GIST原发于食管6例，胃280例，十二指肠25例，空回肠86例，结直肠19例，腹腔22例，其他10例。目前认为不同原发肿瘤部位患者，其预后也不相同，原发于胃者预后最好，其次为小肠、结直肠及胃肠道外，因此2008版改良NIH胃肠间质瘤危险度分级标准将肿瘤部位纳入分级系统，相同肿瘤直径但不同的原发部位，往往导致了治疗方案的差异，是选择何种手术方式，抑或先行伊马替尼术前治疗，均直接影响患者的生活质量和长期的预后。通过对本组数据进行分析，并未得出不同肿瘤部位对患者术后无病生存率的影响差异，究其原因可能与随访时间尚短，终点事件发生率较低有关。但将原发于胃与非胃进行比较，发现无病生存率的差异有统计学意义，说明胃胃肠间质瘤的预后要好于非胃胃肠间质瘤。究其原因可能为：1、胃肠道外间质瘤的生物学行为要差于胃肠道内GIST；2、胃镜的检查率较高，当患者出现腹痛、恶心、呕吐等上腹部症状时，就诊的意识较14 讨论强，行胃镜能发现小GIST，而且本组病例直径在0.2cm-1cm的GIST大部分由消化内科通过胃镜行内镜下切除，增加了极低复发风险胃GIST的比例，从而导致其无病生存率较高。3、发生于胃肠道外的GIST，如发生在腹腔内，因腹腔空间相对较大，往往待肿瘤长到一定的体积患者才会出现症状，就诊时间较晚，肿瘤的复发风险相对升高。4、小肠及胃肠外GIST往往需要通过增强CT才能发现，检查费用较高，在一定程度上限制了其使用。胃肠间质瘤的诊断需要常规病理与免疫组织化学检查相结合，必要时需要另行基因检测以进一步确诊。GIST多数边界清楚，以外生型为主，最多见于小肠[30]。多呈卵圆形、分叶状或结节型，部分肿瘤可有假包膜，切面多呈灰白色或灰红色，部分伴肿瘤出血、坏死及囊性变。光镜下可见肿瘤多由梭形细胞及上皮样细胞或兼有上述两种成分的细胞排列成编织状、巢状或片状。当病理形态学检查符合GIST镜下特点时，需要进一步做免疫组化检查，二者联合可对绝大部分GIST做出明确的诊断。免疫组织化学染色是鉴别GIST与其他间叶源性肿瘤最常用的方法，常用的免疫组化检查指标有DOG1、CD117、CD34、SMA等。大多数GIST同时表达DOG1、CD117和CD34，这些免疫组化指标阳性的表达与患者预后无明显相关。DOG1(DiscoveredonGIST-1)是诊断GIST特异性和灵敏度均最高的肿瘤标记物，为位于人类11q13上的CCND1-EMS1基因所编码的特异性跨膜蛋白，为钙离子依赖的氯离子通道蛋白[31]。有学者报道DOG1在GIST中的表达率可高达90%-98%，阳性率普遍在95%以上。本研究中440例患者术后病理行DOG1检测，阳性率为98.4%(433/440)，与文献报道一致。CD117（即KIT蛋白）是由c-kit原癌基因所编码的蛋白产物，与血小板源性生长因子受体α(platelet-derivedgrowthfactorreceptors-α，PDGFR-α)同属于酪氨酸激酶受体III家族[32]。CD117是细胞表面重要的标记物，主要用来识别区分骨髓中某些类型的造血细胞，比如在造血干细胞（HSC）、多能干细胞（MPP）和常见的髓系祖细胞（CMP）高水平表达CD117，而在淋巴祖细胞表面低表达。CD117尚表达于肥大细胞，皮肤的黑色素细胞，消化道Cajal间质细胞，此外还表达于透明细胞肉瘤，小细胞肺癌，精原细胞瘤等，而DOG1仅在GIST中表达，所以其特异性较CD117高。较多的研究表明，CD117在胃肠间质瘤中阳性率为94%-98%[10,11,33]，诊断特异性较强。本组研究中CD117阳性率为98.9%（443/448）；DOG1联合CD117检测可以对绝大部分的GIST做出诊断。SMA主要表达于向平滑肌分化的GIST，在约20％～40％的GIST中呈灶状阳性表达。本组病例422例行SMA检测，阳性率为46.7%（197/422）。CD34分子是一种黏附分子，主要表达于人类及其他哺乳动物造血干/祖细胞表面，CD34阳性表达主要见于梭形细15 讨论胞型GIST，其阳性率约70%，有助于与平滑肌源性肿瘤相鉴别[20]，本组病例共445例行CD34检测，阳性率为86.7%（386/445）。按免疫组化结果阴性、阳性将入组数据分成两组：DOG1阳性组433例，DOG1阴性组7例，总体无病生存率的差异无统计学意义（P=0.186）；CD117阳性组443例，阴性组5例，总体无病生存率的差异无统计学意义（P=0.636）；CD34阳性组386例，阴性组59例，总体无病生存率的差异无统计学意义（P=0.770）；SMA阳性组197例，阴性组225例，总体无病生存率的差异无统计学意义（P=0.383）。说明DOG1、CD117、CD34和SMA阳性率的高低与患者术后的无病生存时间无必然的联系。GIST术后极易复发，完整切除后的复发率仍可高达35%,鉴于此，GIST患者术后复发风险的评估就显得格外重要，普遍认为核分裂象的大小与GIST患者预后明显相关，对复发风险的评估标准，随着对GIST的认识和进一步的研究，先后出现了三种评估方案，并且评估方案逐渐完善。最早是由Fletcher提出了纳入两个评估指标：肿瘤大小和核分裂象，将其分为极低危险度、低危险度、中危险度和高危险度，是为Fletcher标准，使得对GIST的危险程度有了初步的认识。随后学者研究发现，不同的肿瘤原发部位，其预后也不相同，因此将肿瘤原发部位纳入评价标准，出现了美国AFIP分级标准（Miettinen分级标准）。2008年芬兰科学家Joensuu进一步对NIH复发风险分级系统进行了修订，将肿瘤原发部位和肿瘤是否破裂纳入预后的危险评估指标。至此，GIST的复发风险评估方案得到了完善，并在临床得到了广泛的应用，并依据此复发风险分级标准，进行了一系列的临床试验，确定并完善了相关的治疗方案，目前我国多采用此改良NIH复发风险分级标准。2012年，Joensuu[34]对2560例局限性GIST完全切除后未接受IM辅助治疗的患者分析，发现肿瘤大小、核分裂象与术后复发风险存在等线性关系，开发出一种新的预测GIST患者预后的高热线图，将患者的复发概率进行个体化的分层，可以对GIST患者的复发风险做出定量的预测，也是实施个体化治疗的依据标准，进一步完善了复发风险评估方案。Joensuu[35]等于2014年提出GIST辅助治疗后复发风险评估公式：复发风险评分=0.05316×肿瘤核分裂数/50HPFs+0.00000（如果，胃GIST）+1.17607(如果非胃GIST)+0.00000（IM辅助治疗3年）+0.89619（IM辅助治疗1年）+0.00000（肿瘤无破裂）+0.68533（肿瘤破裂）+0.044603×肿瘤大小（cm）。该模型认为高核分裂象、肿瘤大小、非胃GIST、肿瘤是否破裂以及IM辅助治疗的时间与GIST术后IM辅助治疗停药后的无进展生存相关。目前尚无单独而且有效的预测GIST术后复发的指标，多16 讨论因素分析：高核分裂数、非胃、肿瘤直径、肿瘤破裂、辅助治疗1年是与复发有关的独立因素[35]。本研究中也同样发现，不同核分裂象胃肠间质瘤患者无病生存率的比较差异有统计学意义，而且核分裂象越高，总体无病生存期越短。目前我国多采用2008版改良NIH复发风险分级标准，但现有的NIH危险度分级，不能对患者复发及预后提供个体化依据，现有的危险度分级标准忽视了高核分裂象患者的预后。目前核分裂象的界值是以5/50HPF、10/50HPF作为分界，在研究中发现对于一些高核分裂象的GIST患者，如核分裂象高达20/50HPF或40/50HPF，国外有学者提出了极高危（highestrisk）GIST的概念，即一类具有明显的恶性生物学行为及高复发转移的特点，对其进行伊马替尼辅助治疗3年，但在停药后其复发转移风险会出再次出现上升的趋势[36]。Maki[37]等认为其包含核分裂象大于10/50HPF这一类高核分裂象GIST。目前我国《胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013版）》沿用2008版改良NIH标准（Joensuu分级标准），认为预后的独立影响因素有肿瘤大小、核分裂象、肿瘤部位和肿瘤是否破裂。这些因素在诸多单中心及多中心回顾性研究中均得到了验证。核分裂象对GIST术后患者预后的影响不言而喻，但对其的判断主观性较强，可靠性仍有争议，且核分裂的计数取决于组织固定的时间和显微镜下视野的大小，因此局限性较大。Ki-67指数是细胞核分裂相关抗原，表达于除G0期以外的细胞增生和合成周期，可反映细胞的增殖情况，其指数越高，说明GIST生长越快，更容易出现转移[38]。已广泛用于评估乳腺癌和神经内分泌肿瘤患者的预后[39,40]。较多研究表明，Ki-67指数可作为GIST复发的重要的预测因子，并且在评估GIST恶性潜能方面具有重要的作用。本研究结果表明：单因素及多因素分析均提示Ki-67指数是影响GIST患者术后复发转移的危险因素。Ki-67指数在<10%、10%-20%和>20%三组患者间无病生存率的差异有统计学意义（P=0.000），三组间进一步行两两比较发现，Ki-67指数越高，患者的无病生存期越短（P均<0.05）。但目前Ki-67指数仅仅作为预测GIST复发风险的因素，但并未纳入GIST复发风险分级系统。目前在Ki-67的最佳临界值方面尚有争议，国内学者zhao[41]等利用受试者工作特征（ROC）曲线法对370例患者Ki-67表达指数分析后得出最佳截断点为5%和8%。本研究中Ki-67表达指数分组以10%和20%作为分界，区间范围较大，在此方面尚需改进以进一步提高Ki-67在GIST中的预测作用。对Ki-67指数的研究显示出了较核分裂象更大的应用价值，其临界值的判定以及如何统筹纳入GIST复发风险分级系统，仍需要进行大样本的临床数据研究。17 讨论大量的研究表明，不同的基因突变类型患者预后也不同[42]，c-kit外显子9突变预后不佳，然而对伊马替尼辅助治疗效果较好，PDGFRA突变预后较好，但其中D842V突变对伊马替尼原发耐药，c-kit外显子9突变与野生型GIST能否从辅助治疗中获益有待进一步研究。目前指南推荐患者行伊马替尼辅助治疗前需行基因检测，以达到精准治疗的目的。本研究中共48例患者行基因突变检测，约占10.7%，其中c-kit外显子11突变34例，外显子9突变4例，PDGFRA18外显子D842V突变3例，野生型7例。基因检测比例之低一方面与我院患者大多来自农村地区，经济条件有限、基因检测费用昂贵、医保报销比例较低有关，另一方面可能因为临床医师对GIST认识不足，忽视了GIST术后的后续治疗。目前GIST复发风险分级标准仍主要是采用2008版改良NIH标准（Joensuu分级标准），但随着基因检测技术的应用，对基因突变类型及其与GIST预后的关系的研究以及新的预后评估指标如Ki-67指数对预后的判断，目前的分级标准亟待进一步的完善。如何将不同的基因突变类型及Ki-67指数纳入复发分级标准将是日后值得研究的课题。2胃肠间质瘤的治疗外科手术治疗是原发GIST唯一可达到临床根治的方法。在伊马替尼问世之前，GIST的治疗主要采用外科手术，因其对常规的放化疗均不敏感。目前治疗方式主要是手术联合靶向药物的综合治疗。（1）原发性GIST的手术治疗原发局限性GIST，主要是采用外科手术，R0切除能够有效降低术后的复发风险。但McCarter[43]等研究发现R0切除与R1切除对患者的OS的影响无明显的统计学差异，这可能与术后服用靶向药物辅助治疗影响患者的OS有关。GIST质脆，并且随着肿瘤体积的增大，肿瘤内部相对乏血供，容易出现缺血坏死、出血及囊性变，进而容易发生破裂，肿瘤一旦术中出现破裂，无论其是破裂在腹腔内还是破裂于消化道腔内，复发风险分级均属高度复发风险，所以在术中操作时须小心谨慎避免医源性破裂影响患者的预后。当肿瘤处于临界可切除时，或拟行的手术方案影响重要脏器功能时需要考虑术前给予靶向药物伊马替尼治疗，待肿瘤缩小后行局部切除以最大限度的保留重要器官的功能。GIST主要通过血运和直接浸润、播撒转移，淋巴结转移较为少见[44]，卢艳军等[45]学者荟萃分析了1962例GIST，淋巴结转移仅出现30例，转移率1.5%。国外文献报道转移率仅约1%[46]，一般不建议常规行淋巴结清扫[47]。本组448例患者中仅有1例患者出现淋巴结转移，检出6枚淋巴结，3枚出现转移。患者系原发于小肠的GIST，淋巴结检查率之低可能与指南规定不建议行淋巴结清扫有18 讨论关，但当肿瘤附近引流区域出现肿大淋巴结时仍建议进行清扫；另一方面可能是因为当GIST出现淋巴结转移时，往往已经处于GIST晚期，伴随有其他部位的转移，已不需要再行淋巴结清扫。目前指南不推荐GIST行腹腔镜进行切除，主要的顾虑在于肿瘤一旦破裂于腹腔，复发风险直接升到高危，可能行微创手术的获益与肿瘤破裂直接导致高度复发的风险相比较小。而微创手术，随着腹腔镜器械的快速发展和外科医师腹腔镜操作技术的不断进步，其优势不言而喻，手术创伤小、术后并发症少、术后恢复快，而手术时间及出血量并不会明显增加[48]。2016年一项国内多中心的回顾性临床研究发现对于胃GIST，目前的手术方式主要为腹腔镜手术，其比例(50.1%)要高于传统的开腹手术(41.1%)，但其纳入的病例大多在大型医学中心进行的手术，腹腔镜手术的比例可能要高于总体的平均水平。（2）术后伊马替尼辅助治疗靶向药物伊马替尼的问世使得胃肠间质瘤的治疗取得了巨大的突破，由既往单纯的外科手术治疗到手术联合靶向药物治疗，患者的中位总生存期（overallsurvival,OS）由以往的10-20个月提高到了51-57个月[49-51]。国内外多个大规模的多中心临床试验结果均表明对于中度和高度复发风险GIST患者术后应行伊马替尼辅助治疗，比如ACOSOG进行的Z9001研究[52]，它是一项随机双盲对照研究，纳入的样本量高达682例，其结果表明，标准剂量的伊马替尼治疗可以提高术后患者的无进展生存率。紧随其后，芬兰Joensuu[53]教授进行了III期临床试验探讨中度和高度复发风险GIST患者术后具体应该服用伊马替尼进行辅助治疗的时间问题，其对比给予1年和3年标准剂量伊马替尼400mg/d辅助治疗，发现接受3年伊马替尼辅助治疗的患者的5年的无进展生存率和总生存率均高于服用1年的患者。对于中度和高度复发风险患者而言，接受靶向药物辅助治疗的时限是否一致，目前仍有争议，以上各大型研究均是将中度复发风险患者和高度复发风险患者综合进行研究，较多的研究表明，单纯对于高度复发风险患者而言，服用3年伊马替尼辅助治疗对患者的预后要优于服用1年的患者，此结果得到了普遍的认可，但单纯对于中度复发风险患者而言，关于其辅助治疗的时限问题，目前的临床研究有限，且存在争议。国内一项纳入1039例原发GIST病例的单中心回顾性研究发现[54]，对于中度复发风险患者而言，术后服用伊马替尼辅助治疗与未服用伊马替尼辅助治疗相比，其5年总体生存率无明显差异，此项研究的目的是探讨总体生存率，并未比较其无进展生存率。而Li[55]等于2011年进行的临床试验表明，中度复发风险GIST患者术后服用伊马替尼进行辅助治疗可以改善患者的3年无进展生存率。本研究发现，对于纳入中度、高度复发风险患者探讨无进展生存率，伊马替尼辅助治疗能够明显改善中度、高度复发风险患者的无病生19 讨论存率。进一步比较发现，对于中度复发风险患者而言，进行伊马替尼辅助治疗与否，其术后总体无病生存率的差异无明显统计学意义（P＞0.05）。对于高度复发风险患者而言，服用伊马替尼辅助治疗能够显著改善患者的无病生存率（P＜0.05）。因此，对于中度复发风险患者而言，术后是否应该给予伊马替尼辅助治疗以及患者能够得到多大的临床获益，尚需要多中心大样本的随机对照临床研究。本研究中有部分高危患者服药时间超过3年，对于此类患者因病例数较少，无法进行亚组分析，是为此研究不足之处。对于延长高度复发风险患者术后服药时间能否获益，国内李健教授等[36]进行的一项回顾性分析表明，辅助治疗时间超过3年者较3年者的RFS轻度改善，提示进一步延长辅助治疗时间可能进一步改善RFS。目前正在进行的PERCIST研究将评估伊马替尼辅助治疗5年与3年的疗效，将回答是否需要延长辅助治疗时间的问题。此项回顾性研究虽然纳入的病例数较大，但因随访时间尚短及行伊马替尼辅助治疗的GIST患者数量有限，对结果可能会造成一定的影响。此外，基因检测的病例数较少，无法进一步探讨基因突变类型与预后的关系。接下来将延长随访时间，进一步探讨影响GIST患者预后的危险因素。20 结论结论1、伊马替尼靶向治疗能够提高高度复发风险患者的无病生存期，却未能提高中度复发风险患者的无病生存期。2、年龄＜59岁和Ki-67指数是患者无病生存时间的独立影响因素，GIST患者预后的判断应结合改良NIH分级标准和Ki-67指数。3、胃肠间质瘤患者多见于中老年人，年龄小于59岁者预后较好。多发生于胃和小肠，结直肠次之。临床主要症状为恶心、呕吐等上腹部不适，腹痛及消化道出血。21 参考文献参考文献[1]MiettinenM,WangZF,LasotaJ.DOG1antibodyinthedifferentialdiagnosisofgastrointestinalstromaltumors:astudyof1840cases[J].AmJSurgPathol,2009,33(9):1401-1408.[2]SchwameisK,FochtmannA,SchwameisM,etal.SurgicaltreatmentofGIST--aninstitutionalexperienceofahigh-volumecenter[J].IntJSurg,2013,11(9):801-806.[3]ZabkaJ.[Gastrointestinalstromaltumors][J].KlinOnkol,2011,24(3):187-194.[4]LiZY,TangL,LiSX,etal.Imatinibmesylateinclinicallysuspectedgastricstromaltumors[J].ChinJCancerRes,2013,25(5):600-602.[5]ChandrasekharaV,GinsbergGG.Endoscopicmanagementofgastrointestinalstromaltumors[J].CurrGastroenterolRep,2011,13(6):532-539.[6]BaegMK,BaeSH,LeeKH,etal.DiplopiaasaPresentingSymptominaGastricGastrointestinalStromalTumor[J].JapaneseJournalofClinicalOncology,2011,41(2):265-268.[7]FekiJ,BouzguendaR,AyediL,etal.BoneMetastasesfromGastrointestinalStromalTumor:ACaseReport[J].CaseReportsinOncologicalMedicine,2012,2012:1-3.[8]KakuS,TanakaT,OhtukaT,etal.Perisacralgastrointestinalstromaltumorwithintracranialmetastasis.Casereport[J].NeurolMedChir(Tokyo),2006,46(5):254-257.[9]MiettinenM,SobinLH,Sarlomo-RikalaM.ImmunohistochemicalspectrumofGISTsatdifferentsitesandtheirdifferentialdiagnosiswithareferencetoCD117(KIT)[J].ModPathol,2000,13(10):1134-1142.[10]MiettinenM,WangZF,LasotaJ.DOG1antibodyinthedifferentialdiagnosisofgastrointestinalstromaltumors:astudyof1840cases[J].AmJSurgPathol,2009,33(9):1401-1408.[11]NovelliM,RossiS,Rodriguez-JustoM,etal.DOG1andCD117aretheantibodiesofchoiceinthediagnosisofgastrointestinalstromaltumours[J].Histopathology,2010,57(2):259-270.[12]RubinBP,HeinrichMC,CorlessCL.Gastrointestinalstromaltumour[J].Lancet,2007,369(9574):1731-1741.[13]CorlessCL.Gastrointestinalstromaltumors:whatdoweknownow?[J].ModPathol,2014,27Suppl1:S1-S16.[14]抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准(WHO标准)[J].癌症,1992(03):254.[15]ShafikA,AhmedI,ElSO,etal.Interstitialcellsofcajalinrefluxesophagitis:roleinthepathogenesisofthedisease[J].MedSciMonit,2005,11(12):R452-R456.[16]RidolfiniMP,CassanoA,RicciR,etal.[Gastrointestinalstromaltumors][J].AnnItalChir,2011,82(2):97-109.[17]沈琳,李健,秦叔逵,等.中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2013年版)[J].临床肿瘤学杂志,2013(11):1025-1032.[18]CorlessCL,BarnettCM,HeinrichMC.Gastrointestinalstromaltumours:originandmolecularoncology[J].NatRevCancer,2011,11(12):865-878.[19]HirotaS,IsozakiK,MoriyamaY,etal.Gain-of-functionmutationsofc-kitinhumangastrointestinalstromaltumors[J].Science,1998,279(5350):577-580.[20]CorlessCL.Gastrointestinalstromaltumors:whatdoweknownow?[J].ModPathol,2014,27Suppl1:S1-S16.[21]PetrouA,AlexandrouP,PapalambrosA,etal.AMalignantGastrointestinalStromalTumorof22 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综述综述胃肠间质瘤的诊疗进展李鹏辉综述赵春临审校引言胃肠间质瘤（gastrointestinalstromaltumor,GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，随着近年来检出率的提高和伊马替尼的成功应用而逐渐为广大医务工作者所认识。其实GIST是一种较为罕见的肿瘤，既往被误认为是平滑肌瘤或平滑肌肉瘤，随着研究的不断深入和病理诊断技术的不断发展，目前认为GIST来源于Cajal间充质细胞[1]（interstitialcellofCajal,ICC）或全能间充质干细胞[2]。随着近三十年来对GIST研究的不断深入，GIST的治疗取得了很大的进展，同时治疗过程中也难以避免的出现了耐药等问题，如何进一步提高疗效是临床医生面临的问题。本文就GIST概念的发展史、临床流行病学、组织病理学、发病分子机制、诊断以及治疗方面的进展予以综述。1.胃肠间质瘤概念的发展史胃肠间质瘤是胃肠道中比较少见的肿瘤，种类较多，形态各异，既往由于病理诊断技术的限制，很多含有平滑肌纤维或神经纤维的梭形细胞肿瘤很容易被误诊为平滑肌源性肿瘤或神经源性肿瘤。最早在1941年，Golden[3]等报道了一组具有与平滑肌相似的组织学特征的肿瘤，并认为该肿瘤起源于平滑肌，将其描述为“平滑肌瘤”、“成平滑肌瘤”及“平滑肌肉瘤”。到1960年，Martin等人报告了不同于一般平滑肌肿瘤的胃奇形平滑肌瘤。1962年Stout报告此种胃的奇形平滑肌瘤，并首次将其命名为平滑肌母细胞瘤。后来伴随电子显微镜技术及免疫组化技术在病理诊断中的应用，发现这种胃的奇形平滑肌瘤具有不同于一般平滑肌瘤的免疫学特征。Mazur和Clark[4]于1983年首次提出GIST的概念，将其定义为胃肠道中组织起源和分化方向不明的非上皮源性肿瘤。随后，Hirota[5]等发现胃肠间质瘤c-kit基因突变，并通过免疫组织化学的方法证实了其编码产物KIT蛋白（CD117）。Heinrich[6]发现胃肠间质瘤血小板源性生长因子受体α（plateletderivedgrowthfactorreceptoralpha,PDGFRA）基因突变。比较胃肠间质瘤和Cajal25 综述间质细胞在病理学、免疫学、分子生物学特点的相同与异同之处，学者普遍认为胃肠间质瘤和Cajal间质细胞具有共同的起源——成体干细胞。目前国内胃肠间质瘤诊疗共识将GIST定义为胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，其生物学行为可以从良性到恶性不断进展，免疫组化技术检测通常显示CD117阳性，卡哈尔细胞(Cajalcell)分化，且基因检测发现大多数病例具有c-kit或PDGFRA活化突变[7]。2.流行病学及临床表现研究显示欧美地区胃肠间质瘤年发病率在0.001%～0.002%[8]之间，韩国和香港地区年发病率稍高，约0.0016%～0.0022%，男女发病比例约1.2:1。可发生于任何年龄，中位年龄为60-65岁，GIST可发生于整个胃肠道，也可发生于胃肠道外，其发生于胃约50%-70%，小肠约25%-35%，结直肠约5%-10%，食管少于5%，胃肠道外，如网膜、腹膜后和盆腔约占5%[9]，韩国地区胃肠道外间质瘤所占比例稍高，约10%[10]。GIST起病隐匿，无特异性临床症状，其临床表现多与肿瘤的大小、部位、所处管壁位置及肿瘤的生物学行为有关。最常见的症状是腹部疼痛、腹部肿块及消化道出血，其他包括消化不良，恶心、呕吐，腹泻、便秘，疲乏等[11-13]，20％-30％的病例无任何症状，而在体检或其他手术探查中偶然发现[14]。3.影像学检查GIST的影像学检查主要有超声、超声内镜、CT、MRI及PET-CT。超声是基本的检查方法，主要是对腹部较大的肿瘤检出率较高。超声内镜有利于发现粘膜下较小的病灶，能够清楚显示肿瘤的起源层次、肿瘤大小和边界。CT检查除能直接看到肿瘤所在部位和肿瘤大小外，还能进一步明确肿瘤与周围组织关系，淋巴结有无肿大及有无远处转移，结合CT值尚能判断出肿瘤密度，有无出血、坏死及囊性变，对制定治疗方案及术后复查评价疗效具有重要意义。MRI检查能更好的反映肿瘤内部是否有出血、坏死及囊性变等情况，MRI多方位成像能直接反映病灶与周围组织的关系，尤其对于直肠GIST而言，优势更加明显，且对于判断肝脏转移瘤具有更明显的优势。PET-CT是通过肿瘤组织摄取示踪剂18-氟脱氧葡萄糖(18FDG)来确定肿瘤部位及有无远处转移，对于肿瘤的诊断较为敏感，多用于对其他影像学方法怀疑转移的病例进行鉴别，为治疗提供更明确的依据，但目前PET-CT检查费用昂贵，限制了其使用。26 综述4.病理学诊断GIST的诊断除了需要影像学表现提供依据之外，更依赖于病理学的检测结果，其中包括大体病理学、组织病理学、免疫组织化学和基因检测等手段，如果组织病理结合免疫组化仍不能对肿瘤做出明确的鉴别诊断，则需要行c-kit和PDGFRA的基因检测了解有无基因突变，以进一步协助诊断。4.1大体病理学胃肠间质瘤可发生于胃肠道的任何部位，大多来源于固有肌层，以胃和小肠多见,按其生长方式可分为内生型、外生型及腔内外生长型。以外生型为主，约占86%,多见于小肠[15]。肿瘤大小从数毫米到几十厘米不等，多数肿瘤边界清楚，多呈卵圆形、分叶状或结节型。切面多呈灰白色或灰红色，部分伴肿瘤出血、坏死及囊性变。4.2组织病理学光镜下观察肿瘤细胞形态主要有：梭形细胞为主型（70%）、上皮样细胞为主型（20%）和梭形细胞一上皮样细胞混合型（10%）[16]。梭形细胞为主型的瘤细胞呈梭形或短梭形，多呈交织的短条束状、编织状、栅栏状或车轮状排列，细胞核多呈杆状，核仁多居中或紧贴于核膜下；上皮样细胞为主型的瘤细胞呈卵圆形或多边形，细胞核呈圆形、卵圆形或不规则形，核仁居中，细胞质丰富，呈嗜酸性或透明样，肿瘤细胞多成巢状或片状排列；梭形细胞一上皮样细胞混合型则兼具上述两种细胞成份。少数病例可含有多形性细胞。4.2.1免疫组织化学免疫组织化学染色是鉴别GIST与其他间叶源性肿瘤最常用的方法。大多数胃肠间质瘤同时表达CD117、DOG1和CD34，此外,胃肠间质瘤还表达神经源性标志物S100（阳性率5%-10%）、肌源性标志物SMA(阳性率30%-40%)、desmin(阳性率1%-2%)等[17]。CD117（KIT蛋白）是由c-kit原癌基因编码的蛋白产物，与血小板衍生生长因子受体α(platelet-derivedgrowthfactorreceptors-α，PDGFR-α)同属于酪氨酸激酶受体III家族[18]。CD117是表达在细胞表面的重要标记物，主要用来识别区分骨髓中某些类型的造血细胞，例如造血干细胞（HSC）、多能干细胞（MPP）和髓系祖细胞（CMP）高水平表达CD117，却低表达在淋巴祖细胞表面。CD117亦可表达在肥大细胞，皮肤的黑色素细胞，和消化道Cajal间质细胞上。CD117是通过与干细胞因子结合后形成二聚体，激活其内在的酪氨酸激酶活性，继而反过来磷酸化和激活细胞内的信号转导分子,实现细胞的信号传27 综述递，导致细胞的增殖、分化。在GIST中，CD117染色阳性通常位于细胞质和细胞膜，但沿细胞膜染色更深，少数为核周强或点状阳性。有关研究表明，CD117在胃肠间质瘤中阳性率为94%-98%，诊断特异性较强[19-21]。DOG1(DiscoveredonGIST-1)是GIST的另一种较为特异的标记物，为位于人类11q13上的CCND1-EMS1基因所编码的特异性跨膜蛋白，由8个跨膜区段的膜蛋白组成，含有986个氨基酸[22]，为钙离子依赖的氯离子通道蛋白。在各种上皮细胞中可见DOG1基因的表达，此外也表达于睾丸间质细胞、精原细胞及视网膜细胞[20,23]等。国外MiettinenM等报道DOG1在GIST中的表达率可达90%-98%，且其敏感性及特异性均高于CD117。CD34分子于1984年被美国科学家civin发现，属于钙黏蛋白家族，其结构包括胞外区、跨膜区、胞浆区3部分[19,24]。作为一种黏附分子，CD34阳性表达主要见于梭形细胞型肿瘤，其阳性率约70%，有助于与平滑肌源性肿瘤相鉴别[24]，可以辅助诊断GIST。国外MiettinenM[25]等报道S100蛋白、Desmin在GIST中的阳性表达率分别为5%和2％。Ki-67是细胞核分裂相关抗原，表达于除G0期以外的细胞增生和合成周期，已广泛用于评估乳腺癌和神经内分泌肿瘤患者的预后，越来越多的研究表明[26-28]，Ki-67可作为GIST复发的重要预测因子，并且在评估GIST恶性潜能方面具有重要的作用。但目前在Ki-67的最佳截断点方面尚有争议，国内zhao[29]等利用受试者工作特征（ROC）曲线法对370例患者Ki-67表达指数分析后得出最佳截断点为5%和8%。DOG1联合CD117往往能对GIST做出明确的病理诊断，但一些平滑肌瘤和平滑肌肉瘤、恶性黑色素瘤等非GIST肿瘤也可表达CD117和（或）DOG1[30]，此时仅从常规病理和免疫组化尚难以进行诊断，则需要另外检测其他标记物如desmin等，或者进行基因检测是否存在c-kit和PDGFRA基因突变。4.2.2基因检测GIST基因突变类型可分为下面三种：野生型（既无c-kit基因突变也无PDGFRA基因突变）、c-kit基因突变、PDGFRA基因突变。原癌基因c-kit位于人染色体4q12-13，编码III型生长因子受体CD117，75%-80%的GIST存在c-kit基因突变[5,31]，通常影响11外显子编码的跨膜结构域。这些基因突变类型包括删失突变、插入突变和错义突变等。突变也可发生在c-kit基因的胞外结构域（通常位于9外显子，发病率约6%）和激酶I和II结构域（通常在13和17外显子，发病率约为2%）[32]。一般仅存在某一个外显子的突变。20%-25%的GIST没有c-kit突变，而这些肿瘤中约三分之一存在PDGFR-α基因突变。PDGFR-α基因突变位点多位于外显子12、外显子14、和外显子18[24]，其中以外显子18突变最为常见，主要突变形式为D842V。28 综述KIT和PDGFRA激酶结构域通过与其相应的配体（干细胞因子和血小板源性生长因子）结合而激活，导致受体二聚体化[33]，激酶结构域旁区具有调节二聚体化的作用，当这些激酶结构域发生突变，导致调节作用丧失[34,35]，而在KIT和PDGFRA蛋白激酶II结构域的改变激活环构象调节每个激酶ATP结合位点。通过这些和可能的其他机制，KIT突变和PDGFRA突变通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）途径促进致癌信号的传导[36]。GIST无c-kit和PDGFRA基因突变称之为野生型。包括以下几个亚组：1、伴有神经纤维瘤I型(neurofibromatosis1,NF1)的GIST，由NF1基因突变所致，多发于小肠；2、Carney-Stratakis综合征；3、伴有Carney三联征的GIST：包括胃间质瘤、肾上腺外副神经节瘤和肺软骨性错构瘤，多发生于胃窦部，呈多灶性；4、BRAF基因突变型（较为罕见）；5、琥珀酸脱氢酶（succinatedehydrogenase，SDH)亚基突变：SDH主要由SDHA、SDHB、SDHC、SDHD四个亚基构成；6、RAS家族基因突变（HRAS,NRAS,KRAS）[37-40]。5.GIST的治疗GIST的治疗方式可分为手术治疗、术前治疗、辅助治疗以及复发转移GIST的治疗。其一般治疗原则见图1。5.1GIST的手术治疗对于原发局限性肿瘤，手术切除是唯一可达临床治愈的方法。当胃部GIST直径小于2cm时可考虑行切除或每隔6-12个月复查内镜[41]。手术的目的是达到R0切除并避免肿瘤破裂，当肿瘤直径较大时，肿瘤内部可能合并出血、坏死，须小心操作避免肿瘤破裂。对于十二指肠GIST须行Whipple’s手术或直肠GIST行Mile’s手术等影响重要脏器功能的手术时须考虑术前给予伊马替尼治疗以期缩小肿瘤病灶行局部切除以最大限度地保留器官的功能。因淋巴结转移率较低，约1%，一般不建议行淋巴结清扫，对于淋巴结出现转移的患者应行淋巴结清扫，能够显著降低患者的复发转移机率。随着腹腔镜器械的迅速发展和外科医师腹腔镜操作技术的不断成熟，目前各大医学中心不断开展GIST的微创治疗，并积累了很多经验。国内一项针对胃胃肠间质瘤的多中心研究纳入1846例胃GIST患者，50.1%的患者接受了腹腔镜手术，超过传统开腹手术（41.1%）。表明目前腹腔镜手术治疗胃GIST逐渐成熟，成为主要的治疗方式[42]。国内李进权等[43]进行了腹腔镜手术和开腹手术治疗胃肠间质瘤对比的Meta分析，纳入腹腔镜手术组345例，开腹组374例，发现腹腔镜手术能够减少术后并发症的发生，加快术后恢复，降低复发率，而手术时间及出血量并未明显增加，体现出明显的微创优势。29 综述PierieJP[44]等报道对于局限性GIST，即使行根治性切除后，仍有40%-80%的患者会出现复发转移，这就说明单纯行手术治疗是不足的，术后需行靶向药物辅助治疗。图1.胃肠间质瘤治疗原则转移复发/不可切除的GIST伊马替尼治疗400mg/d控制疾病进展继续伊马曾尼治疗局灶性进展全面进展400mg/d手术增加伊马替尼剂量到800mg/d残留病灶对伊马替尼反应良好疾病进展考虑手术切除残余病灶继续伊马替尼治疗继续伊马替尼治疗400mg/d400mg/d疾病进展（参考右侧治疗）二代TKI治疗进入临床试验30 综述4.1GIST的术前治疗术前治疗主要是针对临界可切除的肿瘤，目的在于减小肿瘤体积，降低危险度分级，最大限度地保留重要器官的功能，避免不必要的联合脏器切除，同时提高根治性切除的机率。Benjamin等[45]进行的前瞻性试验，对原发肿瘤≥5cm或局部进展或转移病灶≥2cm的GIST患者给予8-10周的术前治疗，发现87%的GIST患者能够进行手术切除，其中77%的患者获得了切缘阴性，大大提高了手术切除率。NCCN指南及2013版中国GIST专家共识均建议拟行术前治疗时要先行活检，并进行基因突变检测，明确基因突变类型，将对伊马替尼反应不佳的患者剔除，比如PDGFRAD842V和D846V[46]突变可能对伊马替尼和舒尼替尼治疗原发性耐药。根据基因突变类型选择术前治疗的初始治疗剂量，然后定期评估治疗效果，待肿瘤治疗反应达最大化，连续两次CT扫描证实肿瘤无进一步获益，一般认为伊马替尼术前治疗半年左右施行手术比较适宜[47,48]，对于肿瘤已经进入进展期的患者，应进行综合评估，对于尚可手术者（有可能完整切除病灶者），应及时停用药物，并积极行手术治疗；错过手术时机者，可以参照复发转移患者采用二线治疗方案进行治疗。4.2GIST的辅助治疗伊马替尼，商品名：格列卫(Glevic)，作为世界上第一个成功的靶向治疗药物，使得GIST的治疗模式由传统的手术治疗转入到手术联合靶向治疗的新时代。伊马替尼是第一代小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKI)，它是一种苯胺嘧啶衍生物，通过竞争性结合KIT、PDGFR-α的ATP结合位点，阻断酪氨酸激酶磷酸化，进而抑制下游一系列信号传导，达到抑制肿瘤生长的目的。在伊马替尼问世以前，复发转移GIST患者的中位生存期仅有10-20个月[49]，伊马替尼问世以后，GIST患者的生存期得到了明显的提高。国外两项临床研究表明，伊马替尼辅助治疗后中位生存期可达到51-57个月[50,51]。9年的无进展生存率和总生存率分别为14%和35%[52]。伊马替尼由芬兰Joensuu教授[53]于2001年首次成功应用于1例经数次手术、多周期化疗后仍复发转移的GIST患者。随后各大医疗中心进行了大量的临床研究，比较经典的研究有美国肿瘤外科组织（ACOSOG）进行的682例随机双盲安慰剂对照研究（Z9001），研究发现伊马替尼400g/d可以提高GIST患者术后1年的无复发生存率，1年的无进展生存率（recurrence-freesurvival,RFS）为97.7%，安慰剂组为82.3%，但总体生存率（overallsurvival,OS）无明显差异[54]。随后Joensuu等[55]开展了SSGXVIII/AIOIII期临床研究，对比中高危GIST患者术后服用1年和3年的伊马替尼，发现服用3年31 综述的患者5年的无复发生存率和总体生存率均优于服用1年的患者。更大样本量的多中心随机对照试验NCT00116935对比了服药3年和1年的患者5年的RFS:服用3年对照1年，65.6%vs47.9%；5年的OS：服用3年对照1年，92.0%vs81.7%。以上数据均来自欧美地区，因东西方人种的差异和体表面积的不同，日本学者TatsuoKanda进行了一项单组、开放的多中心试验NCT00171977，中位随访时间109周，发现3年复发率为42.7%，2年的RFS和OS分别为71.1%和93.7%。以上研究结果均显示适当的延长服药时间可以进一步提高GIST患者的RFS和OS，而不良反应主要为恶心、呕吐、腹泻、消化不良等症状和水肿、皮疹、乏力、肌肉痉挛、腹痛和消化道出血等，总体而言其不良反应轻微且可控。随着对GIST研究的更加深入及辅助用药时间的延长，发现不同基因突变类型的患者对伊马替尼的疗效存在明显差异，这主要与基因突变位点有关。c-kit11外显子对伊马替尼最为敏感[56,57]，疗效最好；伊马替尼对外显子9突变效果较差，欧洲国家目前推荐对于外显子9突变患者给予高剂量的伊马替尼(800mg/d)的辅助治疗，而国内临床研究发现给予伊马替尼800mg/d，患者不良反应较大，建议应用600mg/d辅助治疗。对于PDGFRAD842V和D846V突变可能对TKI制剂原发耐药[46]。目前对于伊马替尼辅助治疗的时限问题仍存在很大的争议。SSGXVllI/AIO研究中，对高度复发风险GIST术后给予伊马替尼辅助治疗3年后停药，其RFS曲线显示GIST的复发率出现再次升高的趋势，提示3年的辅助治疗时间可能不足。国内李健教授等[58]进行的一项回顾性分析显示对于高度复发风险GIST患者，辅助治疗时间超过3年者较3年者的RFS轻度改善，提示进一步延长辅助治疗时间可能进一步改善RFS。目前正在进行的PERCIST研究将评估伊马替尼辅助治疗5年与3年的疗效，将回答是否需要延长辅助治疗时间的问题。4.3复发转移GIST的治疗欧美文献报道[59-61]伊马替尼400mg/d治疗复发转移GIST患者，伊马替尼有效率达83%-89%，只有11%-17%的患者出现疾病进展。一项中位随访45个月的基于S0033及EORTC62005试验的Meta分析[62]结果显示：PFS800mg较400mg而言，具有轻微的提高，但OS无明显差异；同时发现对于c-kit外显子9突变，服用800mg/d较400mg/d患者的PFS及OS明显提高。因此，目前中国的胃肠间质瘤诊断治疗[7]共识推荐对于c-kit外显子9突变患者起始剂量为800mg/d，而国人无法耐受800mg/d，起始剂量改为600mg/d。治疗原则一般为如果治疗有效，应长期规律服用，除非患者出现不能耐受的副作用或者病情出现不可控制的进展。SSGXVIII/AIO[63]的研究发现：30%的患者在服用3年的伊马替尼进行辅助治疗后会在5年内复发。可以在一定程度上说明目前规定的辅助治疗时间是不足的。同样，32 综述BFR14试验[64]也表明，对于不可切除及转移GIST患者，即使服用伊马替尼辅助治疗3年，一旦中断伊马替尼辅助治疗，患者病情也会很快恶化。LeCesneA等[65]研究结果认为即使是服用伊马替尼获得完全缓解的病人，体内仍然有残留的播散的、有活性的癌细胞，而且表明，即使经过长时间持续靶向治疗，获得完全缓解的病人停用伊马替尼仍然是不安全的。对于伊马替尼长期应用的疗效及国内GIST患者应用伊马替尼的现状如何，国内刘秀峰、李健等对随访时间长达8年以上的获益人群进行了多中心的回顾性分析，研究共纳入了92例患者，发现伊马替尼一线治疗复发转移GIST的中位疾病进展生存期(timetoprogression,TTP)为97.0个月，中位总生存期（overallsurvival,OS）为115.0个月,1、3、5、8、10年无进展生存率分别为94.6%、86.9%、74.8%、49.0%和24.4%；1、3、5、8、10年生存率分别为96.7%、91.3%、85.8%、76.5%和67.0%[66]，此项数据结果中10年的总生存率67%要高于S0033研究的10年的总生存率22%，在一定程度上说明国人应用伊马替尼获益较大。4.4伊马替尼一线治疗失败后的治疗随着伊马替尼一线治疗用药时间的延长，耐药的机率也大为增加。大部分GIST患者在服药1-3年内对伊马替尼反应良好，但80%的患者开始出现继发性的耐药。原发耐药主要与PDGFRA基因突变有关，琥珀酸脱氢酶缺陷型GIST、NF1型GIST对伊马替尼的反应性也较差[66]。而KIT或PDGFRA激酶编码区的二次突变[67,68]是导致伊马替尼继发性耐药的主要原因。对于局限性进展可考虑行手术切除，术后行标准剂量伊马替尼治疗或增加剂量也可换用二代靶向药物。伊马替尼剂量的增加可以使得2%的患者反应良好，1/3的患者达到疾病稳定。舒尼替尼（sunitinib），是多种酪氨酸激酶受体（包括KIT、PDGFR、VEGFR等）抑制剂，是对伊马替尼耐药或不良反应难以耐受的GIST患者的标准治疗方案。一项纳入312例伊马替尼耐药GIST患者的随机对照临床试验[69]表明相对于安慰剂而言，服用舒尼替尼的中位进展时间是6.3个月。舒尼替尼的治疗方案是50mg/天，服药4周，停药2周，6周为一周期。目前舒尼替尼的临床研究主要来源于欧美地区数据，国内一项舒尼替尼治疗术后伊马替尼耐药的小样本临床疗效分析表明：舒尼替尼治疗24周后客观有效率为27.1%，疾病控制率为70.8%；中位随访89（12-186）周，中位PFS为48周(95%CI:37.7-58.3周)，中位OS为92周(95%CI:79.8-104.1周)；同时研究发现对于中国人而言在伊马替尼标准剂量耐药后直接换用舒尼替尼疗效更佳[70]。部分患者在序贯接受伊马替尼和舒尼替尼治疗后均发生了耐药，而舒尼替尼耐药可能与c-kit基因D816和D860位点的突变导致酶的活化有关[71,72]，70%-80%33 综述的患者在重新接受伊马替尼治疗后仍能得到缓解[55]，说明此部分患者并未发生耐药，但此部分患者再次接受伊马替尼治疗与换用第三代靶向药物瑞戈非尼相比能获得多长时间的缓解尚不得而知，需要多中心的临床研究予以证实。第三代靶向药物以瑞戈非尼（Regorafenib）为代表，瑞戈非尼是一种新型的多激酶抑制剂，通过抑制肿瘤微环境中的多种激酶，包括VEGFR1-3,KIT,RET,PDGFR及FGFR等，这些激酶在肿瘤的血管生成中发挥着重要作用，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持，从而发挥抗肿瘤活性作用。瑞戈非尼最早是由美国食品药品监督管理局(FDA)于2012年批准用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗VEGF治疗，以及抗EGFR治疗（如果KRAS为野生型）的转移性结直肠癌患者。随后FDA批准瑞戈非尼片剂用于治疗先前接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的局部晚期，不能手术切除或转移性胃肠间质瘤患者。一项随机对照试验研究结果表明，对于服用伊马替尼仍进展或者是对其不能耐受和服用舒尼替尼出现进展的患者，口服多种酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼是有效的，并且耐受良好。与安慰剂相比，服用瑞戈非尼的上述患者平均能够获得4.8个月的无进展生存时间，而服用安慰剂患者获得的中位无进展生存时间仅为0.9个月[73]。基于此证据，ESMO遂将瑞戈非尼作为GIST的三线用药方案。其他靶向药物如多种酪氨酸激酶抑制剂：马赛替尼（masitinib）、帕唑帕尼（pazopanib）、索拉非尼(sorafenib)、帕纳替尼（ponatinib）、达沙替尼（dasatinib）等目前正在进行相关的临床研究；免疫调节剂如：干扰素α、Ipilimumab（拮抗细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）的单克隆抗体）；其他包括热休克蛋白抑制剂，PI3K抑制剂（phosphoinositide-3-kinaseinhibitor）、细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependantkinaseinhibitors）、胰岛素样生长因子1受体抑制剂（insulin-likegrowthfactor1receptorinhibitor）等正处于实验研究中，其疗效待临床试验的验证。4.5GIST的其他治疗方案少部分研究数据表明，GIST对放疗比较敏感，对于腹腔内局限性的转移，放疗可以减轻腹痛等症状，给予2-3Gy/天，累积目标剂量为30-50Gy的治疗量几乎没有急性副作用[74]。对于出现肝转移的患者，动脉栓塞或化疗栓塞可以明显减轻肝转移病灶的大小[75,76]，小的病灶还可以考虑使用射频消融治疗[77]，或者采用选择性90Y粒子植入内照射。肝转移患者行肝移植治疗尚缺乏证据支持[78]。综上所述，随着近二十年来病理诊断技术的不断进步和伊马替尼在胃肠间质34 综述瘤的成功应用，使得胃肠间质瘤的神秘面纱逐渐揭开。胃肠间质瘤的诊断及治疗方案逐渐达成共识，但在原发、局限性胃肠间质瘤复发风险分级的判断方面尚存在争议。在伊马替尼辅助治疗的过程中同样出现了一系列的问题，比如：伊马替尼辅助治疗的时间问题，一线、二线靶向药物辅助治疗失败后的治疗问题，以及手术在靶向药物治疗失败后GIST治疗中的作用等。目前针对上述各方面的问题，各大医疗中心均在进行相关的临床试验，相信试验的结果将会对上述问题做出解答。随着对GIST发病的分子机制的进一步研究及新的分子靶向药物的不断问世，通过对肿瘤的早期诊断和治疗、规范化的随访和对于伊马替尼一线治疗失败后的多学科综合治疗，GIST患者的预后将会不断提高。.35 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个人简历及在校期间发表论文个人简历及在校期间发表论文一、一般情况姓名：李鹏辉出生年月：1990年10月01日民族：汉族政治面貌：团员籍贯：河南省鹿邑县二、学习经历2009年09月至2014年07月就读于新乡医学院三全学院，取得医学学士学位2014年09月至今攻读郑州大学第一附属医院外科学（普外）硕士学位三、在校期间发表论文赵春临，李鹏辉等.河南省单中心胃肠间质瘤预后因素分析.郑州大学学报医学版41 致谢致谢三年时光，飞逝而过，在此毕业之际，由衷的向给予我无私帮助和关心的家人、老师和同学表示深深的感谢。恩师赵春临教授是我最尊敬的老师，他是一位治学严谨的学者，他对专业知识、专业技术孜孜以求的精神，对学术、科研严谨认真的治学态度，值得我终生学习。作为一名医师，更是拥有崇高的医德，扎实的医学知识和高超的医术水平，处处为患者着想的作风，更是我学习的榜样，会使我终生受益。恩师如慈父良友，衷心的感谢他在我学习、工作和生活中给予我无私的指导、关怀和帮助，我将终生铭记。借此论文完成之际，深深感谢老师的谆谆教诲。在临床学习实践中，得到了叶延伟老师、刘光辉老师、赵红超老师、李浩浩老师、张云飞老师等给予我无私的指导和帮助，对老师们表示诚挚的感谢。衷心的感谢我的师兄弟张水生、丁朝辉、徐化楠、张红雨、余洋等在学习和生活中给予我的帮助。胃肠外科是一个温暖的大家庭，由衷的感谢胃肠外科的全体医护人员，在科里的这一段工作与生活经历是我人生最宝贵的财富之一，在这里学到的一切都将使我终生受益。衷心的感谢我的家人，感谢你们二十多年如一日的默默支持和付出。42