我国近25年乙肝病毒携带率变化特点的Meta分析

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分类号：学校代码：10114密级：学号：011530062硕士学位论文我国近25年乙肝病毒携带率变化特点的Meta分析ThechangingcharacteristicofHepatitisBviruscarryingrateinChinainthepast25years:aMeta-analysis研究生：段瑞波指导教师：刘立新教授专业名称：内科学（消化内科学）研究方向：消化系统疾病基础与临床学位类型：专业学位所在学院：第一临床医学院中国山西二〇一八年六月七日 分类号：学校代码：10114密级：学号：011530062我国近25年乙肝病毒携带率变化特点的Meta分析ThechangingcharacteristicofHepatitisBviruscarryingrateinChinainthepast25years:aMeta-analysis研究生：段瑞波指导教师：刘立新教授专业名称：内科学研究方向：消化系统疾病基础与临床学位类型：专业学位所在学院：第一临床医学院中国山西二O一八年六月七日 学位论文独创性声明本人声明，所呈交的学位论文系在导师刘立新指导下，本人独立完成的研究成果。文中任何引用他人的成果，均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本文如违反上述声明，愿意承担以下责任和后果：1、交回学校授予的学位证书；2、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报；3、本文按照学校规定的方式，对因不当取得学位给学校造成的名誉损害，进行公开道歉；4、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本人完全了解山西医科大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山西医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为山西医科大学。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：日期：年月日指导教师签名：日期：年月日（本声明的版权归山西医科大学所有，未经许可，任何单位及任何个人不得擅自使用） 目录中文摘要................................................................................................................................I英文摘要...............................................................................................................................II常用缩写词中英文对照表..................................................................................................III前言....................................................................................................................................11材料与方法.....................................................................................................................21.1文献检索..................................................................................................................21.2文献筛选..................................................................................................................21.3文献质量评价与资料提取....................................................................................21.4统计学方法..............................................................................................................22结果..............................................................................................................................32.1纳入文献概况..........................................................................................................32.2Meta分析结果..........................................................................................................63讨论............................................................................................................................134结论............................................................................................................................165创新之处........................................................................................................................166可能存在的问题............................................................................................................17参考文献..............................................................................................................................17综述..................................................................................................................................20致谢..................................................................................................................................27个人简历..............................................................................................................................28 山西医科大学硕士学位论文我国近25年乙肝病毒携带率变化特点的Meta分析摘要目的：评价我国近25年乙肝病毒携带率的变化特点，明确乙肝疫苗接种的意义，为临床防治提供依据。方法：在Pubmed、CNKI、Springer、Wiley、万方、维普等据库检索收集1992-2016年有关乙肝病毒携带率的研究报道，通过Meta分析方法对入选的50篇文献进行汇总和分析。结果：我国1992-2004年乙肝携带率为8%，2005-2016年为6%，两个时间段的乙肝携带率比较，差异具有统计学意义（P<0.05）；我国2005-2016年不同地区乙肝携带率分别为：东北地区4%；华北3%；华东7%；华中7%；西北5%；西南5%；华南8%。结论：我国使用乙肝疫苗25年来，乙肝病毒携带率呈下降趋势，HBV感染得到了有效控制；我国七个地区的携带率进行比较，华南地区携带率最高，华北和东北乙肝携带率最低。关键词：乙型病毒性肝炎；乙肝疫苗；HBsAg携带率；Meta分析；中国I 山西医科大学硕士学位论文ThechangingcharacteristicofHepatitisBviruscarryingrateinChinainthepast25years:aMeta-analysisAbstractObjective:ToevaluatethechangingcharacteristicsofhepatitisBviruscarrierrateinrecent25yearsinourcountry,clarifythesignificanceofhepatitisBvaccinationandprovidethebasisforclinicalpreventionandtreatment.Methods:Meta-analysiswasusedtosummarizethedataextractedform50studiesretrievedinPubmed,CNKI,Springer,Wiley，Wanfang,VIP.Results:ThecarryingrateofhepatitisBvirusinChinawasdeclinedinthepast25years.ThedifferenceinthecarrierrateofhepatitisBwasstatisticallysignificant(P<0.05);2005to2016NortheastHepatitisBcarrierratewas4%;NorthChina3%;EastChina7%;CentralChina7%;Northwest5%;Southwest5%;SouthChina8%.Conclusion：Inthepast25yearsHepatitisBviruscarrierrateshowedadownwardtrend,HBVinfectionhasbeeneffectivelycontrolled;CarryingratesinsevenregionsofChinawerecomparedform2005-2016,withthehighestcarryingrateinsouthernChina,thelowestcarryingrateofhepatitisBinNorthChinaandNortheastChina.Keywords:HepatitisB;HepatitisBvaccine;HBsAgcarrierrate;Meta-analysis;ChinaII 山西医科大学硕士学位论文常用缩写词中英文对照表英文缩写英文名称中文名称HBVHepatitisBVirus乙型肝炎病毒HepBHepatitisBvaccine乙肝疫苗HCCHepatocellularcarcinoma肝癌APAcutepancreatitis急性胰腺炎HBsAgHepatitisBvirussurfaceantigen乙肝病毒表面抗原LCLiverCirrhosis肝硬化LFLiverFibrosis肝纤维化95%CI95%ConfidenceInterval95%可信区间CHBChronichepatitisB慢性乙型肝炎III 山西医科大学硕士学位论文前言我国是病毒性肝炎的高发区，据卫生部统计2010年我国病毒性肝炎报告发病1317982例，死亡884例，位居甲、乙类传染病报告发病数之首，占41.4%，病毒性肝炎中约80.0%为乙型肝炎[1]。乙型肝炎由乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）引起，HBV是一种约有3200个碱基对且具有包膜的嗜肝性DNA病毒[2],该病毒在外环境中有较强的抵抗力，对热和干燥均较稳定，一般的消毒剂如新洁尔灭、75%的酒精等对其无效。乙肝病毒主要造成肝脏损害，在我国急性乙型肝炎患者中，约有20%可以转变为慢性乙型肝炎，死亡率为1%～10%。慢性迁延性乙型肝炎病程可长达数十年，预后较好；慢性活动性乙型肝炎预后较差。慢性乙型肝炎(ChronichepatitisB，CHB)患者中，有10%～20%的患者经过数月或者数年发展成肝硬化，使0.75%的病例发展成肝癌（HCC），直至死亡。除损伤肝脏,还可引起肾病[3,4]、急性胰腺炎(AP)[5]、胆管炎、粒细胞缺乏症和心肌损害等[6,7]，比起乙型肝炎本身，肝外器官的病情甚至还要重些。为了解我国病毒性肝炎流行情况，我国分别于1979、1992、2006年开展了三次全国范围的病毒性肝炎的流行病学调查，结果表明，我国HBsAg的携带率分别为8.75%，9.75%和7.18%[8]，据此认为乙型肝炎疫苗在乙型肝炎的预防上发挥了积极的作用，2014年中国CDC对国内1～29岁人群开展过HBV血清流行病学调查外，尚未在全国范围内针对59岁以下普通人群的HBV血清流行病学进行调查。本研究通过回顾1992-2016年已公开发表的关于国内乙型肝炎血清流行病学乙型肝炎病毒携带率的病例研究，以我国1992年1月1日将乙型肝炎疫苗纳入新生儿计划免疫、2005年开始实施完全免费强制接种乙型肝炎疫苗为划分时间段依据，运用Meta分析的方法，将多个小样本的数据资料合并，分析1992-2004年和2005-2016年间我国乙型肝炎病毒携带率变化特点及2005-2016年国内不同地区乙肝携带率情况，明确乙型肝炎疫苗接种的意义，为乙型肝炎的临床防治提供依据。1 山西医科大学硕士学位论文1材料与方法1.1文献检索通过计算机检索Pubmed、CNKI、Ovid、万方、中国知网等数据库。外文文献以“HepatitisBsurfaceantigen”、“serosurvey”、“Carryingrate”、“Positiverate”、“prevalence”、“China”为检索词；中文文献以“乙型肝炎”、“血清学”、“携带率”、“阳性率”、“HBsAg流行率”为检索词，检索有关我国1992-2016年乙肝病毒携带率的文献。1.2文献筛选纳入标准：①研究对象为中国普通人群；研究时间为1992-2016年；文献报道了HBsAg检测情况，可提取乙肝病毒携带者病例数的原始数据。排除标准：①重复发表的文献；研究质量差、数据不完整；针对特殊人群的研究（如婴幼儿、性工作者、监狱囚犯、吸毒人员等）④研究时间不符的文献；⑤综述、讲座、评论类文献。1.3文献质量评价与资料提取研究者仔细阅读文献全文，根据纳入与排除标准确定文献是否入选，并对文献质量进行评价，最后进行资料提取。资料提取内容：第一作者、研究时间、文献发表时间、研究人群所在地区、有效样本量、HBsAg阳性人数。1.4统计学方法运用R-3.4.2软件中Meta程序包中的metaprop进行单个率的Meta分析，采用Freeman-Tukey双反正玄变化法进行数据合并[9]，对各研究间的异质性进行检验，若I2<50%,表明文献间为同质性，采用固定效应模型；若I2>50%为异质性，采用随机效应模型。采用metabias程序进行发表偏倚的评估（egger检验若P>0.05,可认为无2 山西医科大学硕士学位论文明显发表偏倚）。所得样本率的比较采用二项分布Z检验，检验水准α=0.05，P<0.05差异有统计学意义。2结果2.1文献概况通过阅读标题、摘要及全文，按照纳入和排除标准，最终纳入文献50篇。其中1992-2004年入选的国内病例文献共25篇，病例数139275例；2005-2016年入选25篇，病例数913022例；入选的大陆地区、入选病例数及文献详见表2-1、表2-2。表2-1纳入文献病例数研究者发表时间调查时间病例来源阳性数有效样本量李东升等19951992河南省6545898金喜梅等19951992新疆自治区2134610李凌奋等19951992福建省3502189杨进业等19951993广西自治区2832146王继光等19951993包头市521236周羿生等19961992西藏130980李玉慧等19961994甘肃省1862480王春香等19971995河南省6535898李香梅等19981996珠海市603967227左常智等19991997山东莱阳市1893808程卫民等19991997河南省6535898胡学芳等19991998山西太原2515152杨红英等20001998四川成都市1391517王兴勤等20022000山东省49687潘玉武等20022002黑龙江省481047刘怀珠等20032001安徽省1341869刘铭等20042003贵州省64524吴维寿等20051999上海市卢湾区19838罗耀星等20052002广东省51338643 山西医科大学硕士学位论文曹桂华等20062003江苏省10263吴月萍等20062004浙江省2614931葛惠芬等20062004江苏省2041059张松等20062004山东省75865王青等20072005重庆市3643251孙莲英等20072005广东省5203945刁琳琪等20072006河南省2593648张丽等20092006山东省2377601刘铭等20092006贵州省1012239缐玲娟等20092006北京市怀柔区23502王睿等20092002内蒙古1094021韩悦等20102006辽宁省1193823徐艺等20102006陕西省632224汪中华等20102007湖北孝感市1451547黄道靖等20102004河南漯河市45110268陆林等20112006云南省792543陈雪峰等20112008浙江丽水5649459王毓等20112009江苏省11475149172梁剑等20112006广东省4363927任强等20122010重庆市3585510吉兆华等20132010甘肃省武威205128044陈平等20132010浙江省176314997邵天波等20132010云南省8821127504高招等20132011河北省1514567许育兵等20132012广州地区41930361188周美兰等20142012湖南衡阳市641044沈来红等20152013四川攀枝花15706孟静等20162010吉林省8798159982阳素梅等20162014广西桂林0286朱冬梅等20172014河南省892084李倩等20172015北京市354132294 山西医科大学硕士学位论文表2-2纳入的50篇文献基本情况编号研究者和文献来源1李东升,等.河南医学研究,1998,7(2):152-156.2金喜梅,等.上海预防医学,1995,7(10):448-451.3李凌奋,等.海峡预防医学杂志,1995,1(1):3-6.4杨进业,等.广西预防医学,1995,1(1):29-32.5王继光,等中华实验和临床病毒学杂志,1995,9(3):216-216.6周羿生,等.现代预防医学,1996,23(1):43-45.7李玉慧,等.疾病监测,1996,11(4):125-127.8王春香,等.中国卫生检验杂志,1997,7(3):186-188.9李香梅,等.中国公共卫生,1998,14(7):390-390.10左常智,等.预防医学文献信息,1999,5(1):30-30.11程卫民,等.实用预防医学,1999,6(5):356-356.12胡学芳,等.山西医药杂志,1999,28(5):385-386.13杨红英,等.成都医药,2000,26(1):12-13.14王兴勤,等.中华实验和临床病毒学杂志,2002,16(3):267-269.15潘玉武,等.微生物学杂志,2003,23(1):59-60.16刘怀珠,等.疾病控制杂志,2003,7(5):433-435.17刘铭,等.中国计划免疫,2004,10(4):204-206.18吴维寿,等.中国计划免疫,2005,11(4):276-278.19罗耀星,等.中国计划免疫,2005,11(2):89-92.20曹桂华,等.疾病监测,2006,21(11):577-579.21吴月萍.等.浙江预防医学,2006,18(5):21-21.22葛惠芬,等.职业与健康,2006,22(19):1585-1586.23张松.等.山东医学高等专科学校学报,2006,28(4):255-256.24王青,等.中国计划免疫,2007,13(4):332-33525孙莲英,等.中国热带医学,2007.26刁琳琪,等.中国计划免疫,2007,13(4):328-331.27张丽.山东大学博士学位论文,2009.5 山西医科大学硕士学位论文28刘铭,等.现代预防医学,2009,36(23):4575-4577.29缐玲娟.中国医药导报,2009(28):140-141.30王睿.内蒙古医学院硕士学位论文,2009.31韩悦,等.中国公共卫生,2010(9):1189-1190.32徐艺,等.中华疾病控制杂志2010,14(9):860-862.33汪中华,等.中国民康医学,2010,22(15):1968-1969.34黄道靖,等.中国公共卫生管理,2010,26(4):399-400.35陆林,等.中国疫苗和免疫,2011,17(1):33-37.36陈雪峰.浙江预防医学,2011,23(2):75-75.37王毓.南京医科大学硕士学位论文，2011.38梁剑,等.华南预防医学,2011,37(4):40-42.39任强,等.实用预防医学,2012,19(2):190-192.40JiZ,WangT,ShaoZ,etal.PLoSOne,2014,9(5):e97474.41邵天波,等.山东医药,2013,53(1):15-17.42高招.河北医科大学硕士学位论文,2013.43许育兵,等.临床血液学杂志:输血与检验,2013(5):716-717.44周美兰,等.中华疾病控制杂志,2014,18(2):108-111.45沈来红,等.职业卫生与病伤,2015(3):175-178.46ChenP,YuC,RuanB,etal.PLoSOne,2013,8(2):e56444.47孟静.吉林大学硕士学位论文,2016.48阳素梅.预防医学情报杂志,2016(2016年11):1195-1197.49朱冬梅,等.中国疫苗和免疫,2017,23(2):152-156.50李倩,等.疾病监测,2017(5):372-376.2.2Meta分析结果2.2.11992-2004年我国乙肝病毒携带率1992-2004年，我国乙肝疫苗接种后乙肝病毒携带率8.0%，Egger检验发表偏倚P=0.6383，表明研究不存在偏倚，漏斗图、Egger检验漏斗图、森林图见图2-1、2-2、2-3。6 山西医科大学硕士学位论文图2-11992-2004年发表偏倚漏斗图图2-2发表偏倚Egger检验漏斗图7 山西医科大学硕士学位论文图2-31992-2004我国乙肝病毒携带率森林图2.2.22005-2016年我国乙肝病毒携带率2005-2016年，我国乙肝病毒携带率6.0%，Egger检验发表偏倚P=0.05927，表明研究不存在明显偏倚，漏斗图、Egger检验漏斗图、森林图见图2-4、2-5、2-6。8 山西医科大学硕士学位论文图2-42005-2016年发表偏倚漏斗图图2-5发表偏倚Egger检验漏斗图9 山西医科大学硕士学位论文图2-62005-2016我国乙肝病毒携带率森林图2.2.32005年-2016年不同地区乙肝携带率将中国分为七个地区，乙肝携带率分别为：东北4%、华北3%、华东7%；华中7%；西北5%；西南5%；华南8%。不同地区乙肝携带率森林图见图2-7、2-8、2-9、2-10、2-11、2-12、2-13。10 山西医科大学硕士学位论文图2-72005-2016年东北地区肝携带率森林图图2-82005-2016年华北地区肝携带率森林图图2-92005-2016年华东地区乙肝病毒携带率森林图11 山西医科大学硕士学位论文图2-102005-2016年华中地区乙肝病毒携带率森林图图2-112005-2016年西北地区乙肝病毒携带率森林图图2-122005-2016年西南地区乙肝病毒携带率森林图12 山西医科大学硕士学位论文图2-132005-2016年华南地区乙肝病毒携带率森林图2.2.4近25年我国乙肝病毒携带率变化近25年我国实施接种乙肝疫苗后乙肝病毒携带率的变化：1992-2004年我国乙肝病毒携带率为8%，2005-2016年为6%，两个时间段乙肝病毒携带率进行比较，携带率明显下降，且差异有统计学意义（Z=24.797，P<0.0001）。具体数据见表2-3。表2-3近25年我国乙肝病毒携带率变化情况时间段地区1992-2004年2005-2016年P值中国8%6%P<0.00013讨论乙型肝炎病毒可通过性接触、母婴、血液及破损的皮肤或黏膜等多种途径传播，使其具有感染率高、流行面广的特点。据2006年全国乙肝流行病学调查结果显示，我国有HBV携带者约9300万人，其中约2000万人为慢性乙型肝炎患者[10]。中国每年约有30万人死于HBV相关肝癌或肝硬化，占全球HBV相关死亡人数的37-50％[11]。全球估计有57%的肝硬化病例与乙型肝炎病毒（HBV）感染有关[1]。据世界卫生组织报道，全球估计有20亿人曾感染，一项全球系统评估显示2010年全球普通人中有2.48亿人长期感染HBV,每年约为78.6万死于HBV并发症，包括肝13 山西医科大学硕士学位论文硬化和肝癌[3,12-14]。乙型肝炎相关疾病给患者、家庭及社会带来巨大的经济负担，慢性乙型肝炎及其相关疾病对我国造成的经济负担相当严重，直接经济损失约为9000亿人民币/年[15]。山西省长治市2010年的一项研究[16]显示乙型肝炎相关疾病造成的直接经济负担占家庭年收入和人均年收入的72.38%和288.39%。江苏省2014年乙型肝炎相关疾病带来的经济负担已超过江苏省人均可支配收入的50%[17]。S.Zhang等[18]研究表明，患有HBV相关疾病的患者以直接成本支付的平均金额相当于个人年收入的206.5％，家庭年收入的56.3％和城市人均GDP的58.5％。以上这些结果均表明，HBV对我国乙型肝炎患者及其家庭和整个社会造成了巨大的经济负担。尽管过去十年针对HBV基因治疗的开发取得了显著进展[19,20]，但仍无法彻底根除乙型肝炎病毒，仍缺乏治疗HBV的特效药。1971年S.Krugman[21]首次证明了乙肝病毒表面颗粒(HBsAg)灭活后接种黑猩猩可产生抵抗HBV攻击的保护性抗体。该结果的报道促进了疫苗的研制。20世纪70年代末最初上市的是血源性疫苗，是用无症状携带者的血浆作为原料，将提纯的HBSAg灭活后所得，为第一代乙型肝炎疫苗。1981年美国及大多数欧洲国家批准使用乙型肝炎血源性疫苗，国产乙型肝炎疫苗于1985年开始批量生产并投入使用，经临床使用证明，血源性疫苗免疫原性强，免疫效果好，我国于1992年1月1日将乙型肝炎疫苗纳入新生儿计划免疫，开始实行对新生儿普及及自费接种血源性疫苗，接受过这种疫苗者，仅有5%的接种者出现局部红肿或疼痛，未见全身异常接种反应，证明该疫苗安全可靠。随着乙型肝炎预防效果的不断提高，无症状携带者逐渐减少，血液来源受限，同时考虑到血液中其他感染因子的存在，卫生部决定自1998年6月30日停止血源乙型肝炎疫苗的生产,2000年停止使用，血源性疫苗成为了70-90年代使用的一种过渡性疫苗。随着1986年美国Merck公司基因工程乙型肝炎疫苗的研制成功，第二代疫苗开始进入市场，中国预防医学科学院等单位于1991年也研制成功了中华地鼠卵巢细胞表达的基因工程乙肝疫苗。第二代乙型肝炎疫苗安全有效性、免疫效果等于或高于血源性疫苗，张雪妍等[22]对国内儿童预防接种乙型肝炎疫苗安全性的Meta分析显示儿童接种乙型肝炎疫苗总不良反应报告发生率为7.92/100万，表明国内使用的乙肝疫苗安全性较高。本Meta分析显示实施乙型肝炎疫苗后1992-2004年乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）携带率为8%，低于1979和1992年全国乙型肝炎血清流行病学调查结14 山西医科大学硕士学位论文果（8.75%、9.75%），高于2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查（7.18%），说明从1992年实施乙型肝炎疫苗接种以来，我国乙型肝炎病毒感染得到了控制，乙型肝炎疫苗的接种产生了初步成效,但按照HBsAg携带率高低划分高（>=8%）、中（2%-7%）、低（<2%）流行区来看[11]，1992-2004年我国仍处于高流行区，乙型肝炎病毒感染人群基数大，HBV感染态势仍十分严峻。本研究结果显示我国2005-2016年HBsAg携带率为6%，低于2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查结果（7.18%）。2015年世界卫生组织报道中国乙型肝炎病毒携带率为5.49%[23]，本Meta分析结果与该报道相近，我国由高度流行区降低进入中度流行区，表明乙型肝炎疫苗接种取得了显著成效。据世界卫生组织2015年报道HBsAg携带率美国0.27%、英国0.01%、日本1.02%、法国0.26%、韩国4.36%，全球平均HBsAg携带率为3.61%[23-24]，尽管经过25年乙型肝炎疫苗的接种实施，我国乙型肝炎携带率有了明显下降，但与发达国家相比仍有差距；根据中国国家统计局2010年人口普查数据显示中国总人口数1370536875人，按照本次Meta分析得到的HBsAg携带率估计，我国有乙型肝炎携带者82232213人，说明我国仍是乙型肝炎大国，HBsAg阳性者的绝对数量依然庞大；HBV具有感染率高、发病隐匿、病程长、难治愈、给个人、家庭、和社会造成了巨大经济负担和严重影响，控制乙型肝炎病毒感染仍任重而道远。根据Meta分析结果可知，2005-2016年我国东北地区HBsAg携带率为4%，华北3%，华东7%，华中7%，西北5%，西南5%，华南8%，可见我国虽总体进入中度流行区（2%-7%），但华东、华中、华南地区HBsAg携带率仍明显偏高，华南地区携带率甚至较1992-2004年相持平，仍处于乙型肝炎高发区，本文Meta分析结果对指导我国不同地区实施乙型肝炎疫苗接种，具有一定的参考价值。在中国，乙肝流行病学具有沿海高于内陆的地区特异性[8]，本研究也体现出这一特征，华东及华南地区携带率明显高于内陆地区。本研究Meta分析漏斗图显示发表偏倚较小。首先，纳入文献的检测方法相同，均采用ELISA检测，对阳性的判断较为准确；其次，检测后的阳性与阴性结果在文献中均有详细报道，故不存在对有阳性结果文献优先发表的问题。我国最新《病毒性肝炎防治规划》指出，到2020年实现全国整体儿童乙肝疫苗全程接种率保持在95%以上，新生儿HepB首针及时接种率保持在90%以上，515 山西医科大学硕士学位论文岁以下儿童HBsAg流行率控制在小于1%；大众人群对病毒性肝炎防治知识的知晓率达一半以上；血站血液乙肝病毒检测率达100%[25]。本研究结果显示，我国自1992接种乙型肝炎疫苗25年来，HBsAg携带率已经从高度流行区转变为中度流行区，实施乙型肝炎疫苗取得了显著成效，但较发达国家相比仍有很大差距，且我国人口基数大，乙型肝炎携带者及相关疾病患者人数众多，疾病负担沉重，同时为达到我国最新病毒性肝炎防治规划目标，仍需进一步加强乙肝的防治。综上所述，加强乙型肝炎疫苗对新生儿的普种，全面落实预防母婴传播,同时对高危成人（免疫抑制患者等）、特殊人群查漏补种十分必要；进一步加强乙型肝炎相关知识的宣传,鼓励人们使用安全套，尤其要针对特殊人群（同性恋等）更应加强宣传和教育力度，减少性接触途径的传播；各级政府应继续重视血制品的监管同时要加强医疗卫生机构和公共场所美容机构消毒管理，减少血源性乙型肝炎病毒的传播。4结论1.我国使用乙肝疫苗25年来，乙肝病毒携带率呈下降趋势，HBV感染得到了有效控制。2.我国七个地区的携带率进行比较，华南地区携带率最高，华北和东北乙肝携带率最低；华东及华南地区携带率明显高于内陆地区，对高携带率地区应提高重视，加强对乙肝的防治。3.我国乙肝病毒携带率虽明显下降，但仍高于其他发达国家，临床工作中仍需加大对乙肝的防治。5创新之处1.明确我国近25年乙肝病毒携带率变化特点及其变化趋势。2.利用Meta分析将多个小样本研究进行汇总分析，提高了统计效能，得出较为合理的结果。16 山西医科大学硕士学位论文6可能存在的问题纳入文献以中文文献为主，数据库可检索到的符合纳入标准的英文文献较少，部分参考文献质量较低。参考文献[1]李杰,庄辉.病毒性肝炎流行病学进展[J].肝脏,2012,17(1):2-5.[2]LudgateL,LiuK,LuckenbaughL,StreckN,EngS,VoitenleitnerC,DelaneyWE,HuJ.Cell-freehepatitisBviruscapsidassemblydependentonthecoreproteinC-terminaldomainandregulatedbyphosphorylation[J].Journalofvirology,2016,90(12):5830-5844.[3]TrépoC,ChanHL,LokA.HepatitisBvirusinfection[J].TheLancet,2014,384(9959):2053-2063.[4]CaiQC,ZhaoSQ,ShiTD,RenHet.RelationshipbetweenhepatitisBvirusinfectionandchronickidneydiseaseinAsianpopulations:ameta-analysis[J].Renalfailure,2016,38(10):1581-1588.[5]YooKS,LeeKH,HuhKR,ChoiWS,JeonG,HaJW,KimKO,ParkCH,HahnT,ParkSH,KimJH,ParkCK.AcutepancreatitiscomplicatingspontaneousacuteexacerbationofchronichepatitisBvirusinfection:casereportandreviewoftheliterature[J].Gutandliver,2009,3(1):64.[6]吴慧忠,王巍.益血生胶囊联合利可君片治疗慢性乙型肝炎合并白细胞减少症的临床研究[J].中华中医药学刊,2017,35(10):2709-2711.[7]冀玉鲜,张风杰.重型乙型肝炎引起心肌损害的临床分析[J].国外医学:流行病学.传染病学分册,2005,32(2):125-125.[8]ChenP,YuC,RuanB,ShiguiYang,JingjingRen,WeijianXu,ZhuanboLuo,LanjuanLi.PrevalenceofhepatitisBininsularregionsofsoutheastChina:acommunity-basedstudy[J].PLoSOne,2013,8(2):e56444.17 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山西医科大学硕士学位论文综述我国乙肝疫苗研究及接种的新进展乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus，HBV）在全世界均有流行，我国属于高发区，据估计目前全球有20多亿人感染过HBV，其中约有2.4亿慢性乙肝感染者，我国有1.2亿人携带者，现患2000万以上，每年约有65万人死于乙肝相关性疾病[1,2]。乙肝疫苗是用于预防乙肝的特殊药物，接种后可刺激机体产生保护性抗体，该抗体存在人的体液中，当病毒出现在人体时，抗体与病毒结合将其清除，阻止感染，达到预防乙肝病毒感染的目的。近年来人们还发现乙肝疫苗除了预防作用还有治疗性方面的应用价值。乙肝疫苗的研制及应用，为减轻及消灭乙肝开拓了广阔前景。本文就乙肝疫苗类型、我国乙肝疫苗研究及接种发展历史、不同时期部分地区乙肝感染率、乙肝疫苗发展方向及展望做一综述。1乙肝疫苗类型1.1第一代乙肝疫苗第一代乙肝疫苗即血源性乙肝疫苗，用无症状携带者的血浆作原料，将提纯的HBsAg灭活所得。因其获取困难及疾病经血液途径传播的潜在风险，该疫苗成为一种过渡性疫苗，现已淘汰。1.2第二代乙肝疫苗第二代乙肝疫苗即基因工程乙肝疫苗，亦称重组疫苗。1.2.1制备采用基因工程的重组技术，构建含乙肝病毒表面抗原基因的重组质粒并导入酵母菌或将乙肝病毒表面抗原基因片段克隆到载体后转染中国仓鼠卵母细胞(CHO细胞)，收集分泌产生的HBsAg，将其收集、提纯之后制成乙肝疫苗[3]。1.2.2表达系统为了提高纯度高，增加产量，降低成本，人们探索选用广泛的生物细胞系统（大肠杆菌系统、啤酒酵母细胞系统、哺乳动物细胞系统、痘苗病毒、腺病毒、多角体病毒、昆虫细胞等）使HBsAg基因进行实验表达,期望得到最佳表达系统。大肠杆菌系统是应用最早的系统，但其表达蛋白不能外分泌，无法形成糖基化，所表达的20 山西医科大学硕士学位论文HBsAg融合蛋白产量低且易降解，表达产物不形成颗粒；大肠杆菌系统表达的乙肝疫苗稳定性和免疫原性差，同时存在抑制宿主细胞生长毒害作用，整体来看，HBsAg在大肠杆菌中表达是不成功的。Valenzuela[4]首先报告了HBsAg基因以质粒为载体在酿酒酵母中成功表达。酵母系统表达量高、成本低、操作简单，可以装配成表面抗原颗粒，具有良好的免疫原性，可用于大规模的工业化生产中。但酵母系统表达的HBsAg无糖基化，不能进行外分泌，产物的分离纯化较复杂，且质粒易丢失而使产量下降。为了解决上述酿酒酵母系统的不足，科学家们开发了汉逊酵母表达系统，其单位产量比酿酒酵母表达系统高约10倍,小鼠实验证明该系统表达的HBsAg较好的诱导体液和细胞免疫应答,值得开发[5]。哺乳动物传代细胞的优点是HBsAg能外分泌,提纯较容易,设备简单,易小量生产。但是，哺乳动物传代细胞对培养条件要求高，传代培养过程中存在潜在的致癌因子，不适宜大规模的生产。目前市场上使用的主要是酿酒酵母系统和中华地鼠卵巢细胞（CHO细胞）系统。1.3第三代乙肝疫苗第三代乙肝疫苗即乙肝DNA疫苗或HBsAg多肽疫苗。1.3.1乙肝DNA疫苗的发展自1990年，Wolf等建立基因免疫技术，DNA疫苗研究飞速发展。1992年Tang等进行了首次DNA疫苗试验，自此发展了DNA疫苗新技术。Davis等[6]首先把编码HBsAg的基因克隆到质粒载体中，构建出HBsAgDNA表达体系，又用编码前S2/S抗原的重组质粒对两只黑猩猩进行试验，诱导了特异性的抗-HBs应答,与接种不同的乙肝病毒蛋白质疫苗组进行对比，DNA疫苗的免疫效果最好，免疫力持续时间最长。有报道显示常规接种3针遗疫苗后，仍有2％～10％的人群在免疫后出现抗体无应答(抗-HBs<2．1mU／m1)或低应答(2.1mU／ml≤抗-HBs<10mU／m1)，这一部分人仍面临着HBV感染的风险[7,8,9]。这种无应答或者低应答可能与某些个体对S蛋白或对S和PreS2蛋白无反应有关。国外有研究发现PreS1基因表达的蛋白内含T细胞识别位点，可引起体内针对前S1、S2和S蛋白的B细胞增殖，产生多克隆抗体[10,11]，由PreS1蛋白引起的细胞免疫应答可克服机体对S蛋白或对S和PreS2蛋白无反应的缺陷。科学家们进一步研制并应用了含S，Pre—S1和Pre—S2的Hepacare疫苗和添加佐剂如白细胞介素-2、3’-单磷酸脂A(AS04)、寡核苷酸及甲21 山西医科大学硕士学位论文乙肝联合疫苗等。除用于预防性作用的研究，人们同时在研究乙肝疫苗在治疗作用方面的价值。1.3.2.我国治疗性乙肝疫苗的研制及新进展中国研究的治疗性乙肝疫苗第一种是闻玉梅院士研究的抗原抗体复合疫苗属于蛋白疫苗，该疫苗正在进行三期临床试验。该课题组同时在研究DNA疫苗。第二种是吴玉章教授和重啤集团合作研究的通过仿乙肝抗原的某些肽链诱导细胞产生抗体的多肽疫苗。2011年12月和2013年重庆啤酒分别公布了治疗用乙肝疫苗II期临床研究、治疗用乙型肝炎疫苗联合恩替卡韦疗效及安全性的II期临床研究进展，数据分析显示疫苗无效果。2014年12月9日重庆啤酒宣布不再申请联合用药组的Ⅲ期临床试验和新的联合用药组临床研究。第三种是陈光明教授研究的通过将仿乙肝抗原的序列连接到质粒载体中，在人体内表达抗原而诱导细胞产生抗体的DNA疫苗，该疫苗已完成二期b临床试验，试验效果的安全性、依从性良好，目前正在进行IIC期临床试验，拟于2018年9月完成。第4种是沃森生物研制的重组（汉逊酵母）乙肝疫苗（CpG佐剂）。2013年7月获得国家食品药品监督管理总局颁发的CpG乙肝疫苗的药物临床试验批件，2015年沃森将重组乙肝疫苗和CpG乙肝疫苗技术转让给长春华普有限公司，目前尚无相关试验结果报道。我国LiJ等首次将HBsAg，HBcAg和GpG结合在一起作为治疗性疫苗，应用于小鼠实验显示出强烈的针对HBsAg/HBcAg的体液应答，并且促进针对HBsAg的Th1/Th2平衡反应和对C57BL/6和HBV转基因小鼠中HBcAg的Th1偏向反应。在HBV转基因小鼠中也检测到强烈的细胞免疫应答。该新型治疗性疫苗制剂具有诱发剧烈的体液和细胞反应，克服HBV转基因小鼠耐受性的潜力[12]。MengXue等[13]对HBV表达细胞的自噬是否也可以作为治疗性疫苗发挥作用进行了研究，发现基于自噬体的HBV疫苗可有效抑制HBV复制，清除HBV感染的肝细胞，并破坏小鼠模型中的HBV免疫耐受。2我国乙肝疫苗接种发展史1971年克鲁曼首次证明了使用乙肝病人血浆中的病毒表面颗粒(HBsAg)灭活后接种黑猩猩可产生抵抗HBV攻击的保护性抗体。这一结果促进了疫苗的研制。20世纪70年代末最初上市的是血源性疫苗，此为第一代乙肝疫苗。1981年美国及大22 山西医科大学硕士学位论文多数欧洲国家批准使用乙肝血源性疫苗，国产乙肝疫苗于1985年开始批量生产并投入使用，经临床使用证明，血源性疫苗免疫原性强，免疫效果好，我国于1992年1月1日将乙肝疫苗纳入新生儿计划免疫，开始实行对新生儿普及及自费接种血源性疫苗，接受过这种疫苗者，仅有5%的接种者出现局部红肿或疼痛，未见全身异常接种反应，证明该疫苗安全可靠。随着乙肝预防效果的不断提高，无症状携带者逐渐减少，血液来源受限，同时考虑到血液中其他感染因子的存在，1998年卫生部决定停止血源性乙肝疫苗的生产,2000年停止使用，血源性疫苗成为了70-90年代使用的一种过渡性疫苗。随着1986年美国Merck公司酵母表达的基因工程乙肝疫苗的研制成功，第二代疫苗开始进入市场，中国预防医学科学院等单位也于1991年研制成功了CHO细胞表达的基因工程乙肝疫苗。2002年我国乙肝疫苗被正式纳入计划免疫，疫苗免费，家长只需支付少量接种费，2005年3月24日公布了《疫苗流通和预防接种管理条例》，对全国所有新生儿实行全部免费的乙肝疫苗接种，2009年《关于深化医药卫生体制改革的意见》和《医药卫生体制改革近期重点实施方案（2009-2011）》明确了对15岁以下人群免费补种乙肝疫苗的工作任务。目前我国使用的疫苗主要是第二代疫苗，临床观察显示其安全有效性、免疫效果优于血源性疫苗。张雪妍等[14]对国内儿童预防接种乙肝疫苗安全性的Meta分析显示我国儿童接种乙肝疫苗总不良反应报告发生率为7.92/100万，该研究表明国内使用的乙肝疫苗安全性较高。3我国不同时期部分地区人群乙肝感染情况1979年广东省病毒性肝炎流行病学调查报告显示广东省HBSAg阳性率约14.9%，1981年河北省病毒性肝炎流行病学报告显示河北乙肝患病率约3.02%，1990年我国病毒性肝炎现患病率2.77%，年发病率为0.95%，1994年湖南省病毒性肝炎流行病学调查分析显示从接种乙肝疫苗279人中检出HBSAg阳性率为8.24%，未接种乙肝疫苗的2646人中检出HBSAg阳性率为8.31%，两种人群HBSAg阳性率无显著差异[15]。可见我国处于乙肝高流行区。为具体了解病毒性肝炎流行情况,我国分别于1979年、1992年、和2006年开展了3次全国范围的病毒性肝炎流行病学调查，结果表明，我国HBSAg的携带率分别为8.75%，9.75%和7.18%。2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1～59岁一般人群HBsAg携带率为23 山西医科大学硕士学位论文7.18%[16,17]，据此推算HBV感染者达9300万人，慢性乙肝患者约2000万人，占全世界肝炎总数的80%左右[18]。最新的病毒性肝炎流行病学调查是2014年中国疾病预防控制中心（CDC）对全国1～29岁人群的研究，调查结果显示1～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%[2]。自1992年实施疫苗接种以来，我国对乙肝疫苗接种从自费到部分免费再到完全免费，从自愿接种到强制接种历经20余年，全国不同地区接种乙肝疫苗后乙肝病毒携带率报道各不相同，总体认为接种乙肝疫苗后乙肝感染得到了控制，但目前仍缺乏全国范围的对乙肝疫苗接种后1992-2016年乙肝病毒携带率变化趋势的统计报道。4乙肝疫苗未来发展方向及展望乙肝疫苗的研制成功和应用为人类战胜乙肝病毒带来极大信心，但是乙肝疫苗在应用中任然存在诸多问题，如DNA疫苗进入人体后安全性的不确定性、目前乙肝疫苗接种次数多所带来的不便，对于常规接种者仍有约5%-10%无应答或弱应答者，其机制尚不明确，我国学者[19]有研究结果表明特定的HBsAgMHRN-糖基化突变涉及在高流行地区的HBV免疫逃避，但人白细胞抗原（HLA）等位基因、细胞因子、Toll样受体(TLR)和CD4+细胞等研究结果尚存争议[20,21]，仍需进一步研究；HB疫苗当与明矾佐剂联合使用时，诱导Th2免疫，从而保护免于HBV侵袭[22,23]。然而，目前可获得的疫苗制剂和佐剂不会引起足够的Th1和CTL反应，所以乙肝疫苗中最佳佐剂的种类及应用的安全性及免疫效果等仍尚待进一步研究和探索[24]。微球技术采用可生物降解的高分子聚合物制成微球作为疫苗载体，可实现减少接种次数，增强免疫效果的作用，由聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）（PLGA）或聚（D，L-丙交酯）（PLA）聚合物合成的微球已被认为是用于体内递送抗原和药物的有希望的工具，也将成为人们进一步研究的热点和方向。参考文献[1]WHOMediaCentral.HepatitisB[EB/OL].(2012-07-15)[2012-02-15].http:www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en/index.html.[2]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华实验和临24 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山西医科大学硕士学位论文致谢三年的专业型硕士研究生学习生涯如白驹过隙，在此毕业之际，向三年来悉心指导我的老师和所有帮助我进步的患者表以真挚的感谢！感谢我的导师刘立新教授在学习、生活、处事、工作中的悉心教导。在研究生录取阶段，老师给予了我极大的肯定，让我实现了读研的愿望。在医院轮转期间遇到了很多困难，曾让我一度失望和痛苦，老师说“我年轻时也像现在的你”，这一句话深深影响着我，鼓励着我，让我克服重重困难，努力提升自己，在各科室得到了带教老师的好评，不辜负老师的谆谆教诲。刘老师在工作繁重的情况下牺牲休息时间，加班加点为我修稿，从思路、逻辑、行文、英文书写等一系列细节予以详细指导，针对我思维上存在的问题，反复强调重点突出，做到举一反三，老师的教导必会让我日后的从医之路少走弯路。导师秉承着“授人以鱼不如授人以渔”的教学理念，强调和鼓励阅读高质量的外文文献，针对每个学生的性格制定相应的教学方法；老师高尚的医德、严谨的治学态度、孜孜不倦的求知精神、一丝不苟的工作态度，都深深影响着我，成为指引我不断进步的指明灯。在此，再次向我的导师致以深深的谢意和崇高的敬意！衷心感谢各科室带教老师在我研究生学习期间的悉心指导和热心帮助！衷心感谢我的同窗、各位师兄、师姐、师妹及所有的朋友，在研究生期间给予我的帮助和鼓励，你们的一路相伴让我充满暖意！感谢我的父母给予我物质和精神上的支持，让我在三年中能无后顾之忧完成学业！最后，衷心的感谢对本文进行评审和提出宝贵意见的各位专家！27 山西医科大学硕士学位论文个人简介一、基本情况段瑞波，女，1990年生，汉族，山西省忻州市人。专业：内科学，主要研究方向：消化系统疾病基础与临床二、学习工作经历2010年9月-2015年7月，桂林医学院，临床医学专业，学士2015年9月-2018年7月，山西医科大学，第一临床医学院，消化内科学专业硕士2015年9月-2018年5月，山西医科大学第一医院，参与住院医师规范化培训住院医师三、研究成果（一）发表文章第一作者文章序号论文作者刊物名称收录情况我国近25年乙肝病毒携带率变化特点的段瑞波《中华消化病与影像杂志》已录用，1Meta分析刘立新（电子版）待发表2我国乙肝疫苗研究及段瑞波《中华消化病与影像杂志》已录用，接种的新进展刘立新（电子版）待发表28 山西医科大学硕士学位论文（二）获得奖励序号获奖名称获奖时间获奖地点1优秀学生干部2011.12桂林医学院2三等奖学金2011.11桂林医学院3三等奖学金2012.05桂林医学院4先进个人2013.12桂林医学院5广西英语翻译大赛优胜奖2013桂林医学院6三等奖学金2016山西医科大学7学术讲座优胜奖2017山西医科大学（三）英语、计算机水平国家大学英语四、六级；计算机一、二、三级（四）技能熟练使用R软件、计算机编程语言；熟练掌握Meta分析方法、文献检索技术、Word、Powerpoint等办公软件29