先天性心脏病非遗传性病因的研究进展

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万方数据·320·国际妇产科学杂志2009年8月第36卷第4期JIntObstetGynecoi，August2009．V01．36．No．4先天性心脏病非遗传性病因的研究进展陆铭娜综述贺晶审校I摘要】胎儿先天性心脏病的病因尚未完全明确，这在一定程度上阻碍了先天性心脏病的预防。近年先天性心脏病非遗传性病因的研究取得很大进展，目前认为与妊娠期叶酸缺乏、妊娠期疾病(糖尿病、苯丙酮尿症、高同型半胱氯酸m症、肥胖)、妊娠期感染(风疹病毒、微小病毒B19、尿路感染)、妊娠期用药(抗生素、抗高血压药物、非甾体类抗炎药等)、环境因素(太阳活动、宇宙射线、化学剂、空气污染、水加氯处理后副产品等)、不良生活行为习惯(吸烟、饮酒、吸毒)等方面相关，从以上几个方面对先天性心脏病非遗传性病因进行综述．旨在能对先天性心脏病的预防起到一定启示作用。【关键词l先天性心脏病；非遗传性因素；风险ResearchProgressaboutNoninherltedEtiologyofCongenitalHeartDiseaseLUMing-na,HE且唱Women’sHospital，SchoolofMedicine，ZhejiangUniversity,Hangzhou310006，China【Abstract】Preventionofcongenitalheartdiseasehasbeenhamperedbyalackofinformationaboutetiolo—gy．Inrecentyears，theresearchofnon—inheritedetiologyofcongenitalheartdiseasehasmadeconsiderableprogress．Thisstatementsummarizesthecurrentlyavailableliteratureonpotentialfetalexposuresthatmighlalterriskforcardiovasculardefects．Informationissummarizedforlackoffolieacidduringpregnancy，pregnancydis·eases(diabetes。phenylketonuria，hyperhomocysteinemiaandobesity)，infectionduringpregnancy(rubellavirus．parvovirusB19andurinarytractinfection)，medicationduringpregnancy(antibiotics，anti—hypertensivedrugs，non—steroidalanti-inflammatorydrugs，ere．)，environmentalexposures(solaractivity，cosmicrays，chemicala-gents，airpollution，waterchlorinationby-productsprocessing，etc．)，andbadlivinghabits(smoking，drinkinganddrugabuse)．Weaimtomakecontributiontothepreventionofcongenitalheartdisease．【Keywords】Congenitalheartdisease；Noninheritedetiology；Riskfactors(』肋ObstetGynec01．2009，36：320-323)先天性心脏病(congenitalheartdisease．CHD)是指胎儿时期心脏血管发育异常而致的心脏血管畸形。是d',Jk最常见的心脏病类型。最新调查统计表明，存活新生儿中CHD发病率为0．6％一1．O％．国内最近调查北京市所有出生于2007年间的新生儿，发现CHD的发病率为0．82％．其中死产和活产婴儿的发病率分别为16．88％和0．67％t11。CHD也是先天性畸形中首要的致死原因，CHD所致的儿童死亡或伤残，往往给社会和家庭带来严重的经济和精神负担。虽然CHD的病因迄今尚未完全明确．但加强妊娠期保健，减少甚至避免接触高危因素，对预防d,JLCHD具有积极意义。近年CHD病因研究主要集中在遗传因素及非遗传性因素上。相对而言，后者的研究面较广且复杂，但与预防措施极为相关。现就国外非遗传因素与CHD的研究进展做综述。叶酸缺乏妊娠期缺乏叶酸与子代包括CHD在内的多种作者单位：310006杭州，浙江大学医学院附属妇产科医院·综述·先天缺陷密切相关。这是近年重要发现之一。Cipollone等通过动物实验发现，叶酸能使致畸因子诱导的小鼠子代CHD风险从81．3％下降至64．8％[2】。动物实验还发现，功能叶酸结合蛋白基因(Folrl)的缺乏使实验母鼠子代CHD风险增加。而甲酰四氢叶酸的补充则能使子代致死率明显下降．且补充的剂量大小与其子代胚胎的心血管表型缺陷程度相关。另有研究表明，妊娠期服用叶酸拮抗剂使子代CHD患病风险增加。相关研究对发病机制不甚明了，可能是叶酸通过介导神经嵴细胞和基因调控信号转导通路，影响腭咽弓和心脏的次级水平发育。因此，妊娠期补充叶酸对预防CHD有意义。妊娠期疾病一、糖尿病多项研究表明，CHD与母亲妊娠前及妊娠期糖尿病相关，特别是妊娠前糖尿病者妊娠早期的血糖控制不良是导致胎儿心血管畸形的重要原因。随着糖尿病发病率的增加，了解妊娠期糖尿病对胎儿畸 万方数据国际妇产科学杂志2009年8月第36卷第4期JInt0bsIetGynecd，August2009，Vd．36．No．4形的影响十分必要。有学者在6年问对192618例活产婴儿进行跟踪研究，其中609例糖尿病母亲的婴儿有22例是心血管畸形(3．6％)，余192009例非糖尿病母亲的婴儿有1417例是心血管畸形(0．74％)，糖尿病母亲子代发生心血管畸形危险性是普通婴儿的5倍。对胰岛素依赖型糖尿病母亲的婴儿．应用超声心动图进行CHD疾病谱研究发现，发生率依次是动脉导管未闭、卵圆孔未闭、房间隔缺损、微小肌部室间隔缺损、二尖瓣脱垂及肺动脉闭锁．还有少见的严重结构畸形，包括D型大动脉转位、法洛四联征及左心发育不良综合征。发病机制可能为高血糖导致氧化应激。使心脏神经嵴表达因子受抑制，从而导致神经嵴细胞在迁移过程中凋亡，尤其是引起心脏流出道缺陷[3]。二、苯丙酮尿症及高同型半胱氨酸血症苯丙酮尿症患者生育的婴儿出现先天缺陷的风险明显增加．主要是小头畸形和CHD。未治疗的苯丙酮尿症妊娠妇女的胎儿患先心病的风险是正常胎儿的6倍以上．最常见的畸形是法洛四联征、室间隔缺损、动脉导管未闭和单心室。调查表明。只要经过妊娠期饮食调整使苯丙氨酸浓度处于正常控制范围，风险度可以降低[4]。高半胱氨酸血症也是诱发心血管发育异常等胎儿出生缺陷的重要危险因素。血清半胱氨酸(Hcy)是在蛋氨酸合成酶(MS)及辅酶维生素B。：参与下，与5一甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸．而5一甲基四氢叶酸是在亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)催化下还原而来。Hobbs等u1发现，高同型半胱氨酸妊娠妇女其胎儿患CHD风险增高(OR=11．8)，特别是圆锥干畸形。三、肥胖通常认为．妊娠期肥胖会增加产科并发症及合并症的发生。致不良产科结局风险增加。近期研究表明．胎儿CHD也与妊娠期肥胖相关。体质量指数(BMI)325k咖2与18．5≤BMI≤24．9k咖2的妊娠妇女相比，CHD风险增加2倍(DR=2．O：95％C，：1．2—3．1)，尤其是左心室流出道缺陷(OR=3．3)，且BMI≥35kCz2的妊娠妇女比25≤BMI≤35kgm2的妊娠妇女更易生育缺陷婴儿，BMI每增加一个单位，风险增加7％【6】。所以妊娠前及妊娠期保持合理体质量对预防胎儿CHD及其他先天缺陷十分必要。妊娠期感染风疹病毒。妊娠期风疹病毒感染是发现较早的与出生缺陷有关的疾病。很多研究发现，妊娠期感染·321·风疹病毒可能导致胎儿心血管畸形，包括：动脉导管未闭、肺动脉瓣异常、周围肺动脉狭窄及室间隔缺损等。世界卫生组织(WHO)先天性缺陷合作研究中心对1982—2003年出生的3883165例婴儿进行研究．19184例有多发畸形，其中43例婴儿诊断为先天性风疹综合征(CRS)，CRS儿中发现30例存在CHDtw。发病机制依然处于未知阶段，研究认为。该病毒的传播通过血管系统，使血管壁细胞产生病变，可能与免疫系统、线粒体异常和解体、细胞凋亡等相关。所以为减少CHD，提倡妊娠前及妊娠早期行风疹病毒检测并及时干预．妊娠期避免风疹病毒感染。发热性疾病及流行性感冒。更多研究发现，妊娠期其他发热性疾病与CHD相关。Botto等【8』发现．妊娠前1个月及妊娠头3个月患发热性疾病使子代患CHD风险增加1．8倍．尤其是流行性感冒引起的发热使患CHD风险增加2．1倍，研究结果提示，与妊娠期发热关系最密切的CHD种类依次是三尖瓣闭锁、左心梗阻、大动脉转位、室间隔缺损。微小病毒B19(pa九，ovillJsB19)。微小病毒B19是最近十余年新发现的与人类疾病密切相关的病原体。B19感染后常常引起一系列血液系统及非血液系统的并发症。宫内感染后往往引起胎儿特定的器官永久性缺陷和水肿．其中包括心脏异常。有学者对42例CHD患者进行观察。旨在研究人类微小病毒B19宫内感染与CHD间的关系。聚合酶链反应(PCR)检查发现，42例中7例B19DNA阳性，对照组38例无阳性病例。阳性率为16．7％(P=0．012)。通过荧光原位杂交(FISH)技术发现5例B19DNA阳性，同样对照组无阳性病例。阳性率为11．7％c9】。该结果表明，B19宫内感染与CHD密切相关，B19病毒经胎盘进入胎儿后．可能与心肌细胞膜上的P抗原结合，从而影响心脏的发育。尿路感染(U，I’I)。在巴尔的摩华盛顿婴儿研究(BWIS)中，发现房间隔缺损与U1’I相关(OR=I．7；95％口：1．0～2．7)。最近Cleves等[m1对3690例CHD母亲和4760例对照组进行研究发现，U1'I与左心室流出道梗阻、房室间隔缺损相关(OR=2．55；95％cJ：1．19-5．48)。妊娠期用药妊娠期用药对胎儿的影响显著．且与药物种类、剂量．给药时间相关。心脏及血管系统大部分形成于妊娠中期前。因此．妊娠早期用药是心血管致畸的一个重要窗口。K苴116n等⋯]在1995—2001年对5015例CHD患儿和577730例正常儿童进行病例对照 万方数据·322·国际妇产科学杂志2009年8月第36卷第4期JIntObstetGynec01．August2009．V01．36．No．4研究发现，妊娠早期总用药与CHD的发病关系为OR=1．13，其中左心发育不良综合征1．10，大动脉转位1．18，室缺1．10，房缺1．24，主动脉缩窄1．34。很多药物的作用机制尚不明确。现概述部分有相关研究的药物。抗生素。一般认为青霉素类对胎儿是安全的。阴道局部应用甲硝唑等抗生素不增加胎儿畸形风险。但口服用药则可能与CHD相关。Cleves等110]研究发现．Ur兀患者使用磺胺类药物治疗后CHD风险是对照组的7．5倍，而妊娠期补充叶酸则能降低磺胺类药物的风险。Kall6n等⋯3在1995--2001年对5015例CHD儿和577730例正常儿童的病例对照研究发现，妊娠期应用多种抗生素及其他药物与CHD密切相关，其中治疗U耵的抗生素使CHD风险增加(OR=1．57)；呋哺妥因OR=1．68；大环内酯类OR=1．79：红霉素类OR=1．91；四环素类OR=1．77。抗高血压药物。瑞典的研究表明，应用抗高血压药物使胎儿CHD风险增加(OR=2．03)，其中p受体阻滞剂使CHD风险增加1．85倍⋯J。Oberlander等m】研究发现，血管紧张素转化酶抑制剂使CHD风险增加3．72倍。作用于中枢神经系统的药物。①抗癫痫药物。部分抗癫痫药物的摄入可能涉及胎儿心脏异常。有研究显示．苯妥英的使用使CHD风险提高3．7倍[ii'13】。瑞典研究也提示抗癫痫药使CHD风险增加1．60倍⋯]，但胎儿畸形是癫痫疾病本身造成的还是抗癫痫药造成的尚不明确，因为大多数癫痫患者是需要长期应用抗癫痫药物治疗的，更缺乏有效的空白对照组。②镇静催眠药物。镇静催眠药与CHD相关性不明确，有研究提示，苯巴比妥OR=1．1(95％C／：0．7—1．7)，安定OR=1．2(95％CI：1．0。1．4)ED]。③抗焦虑药物。此类药物也会提高CHD的风险。有研究认为，5一羟色胺再摄取抑制剂SRI单用或联用苯二氮卓类(BZ)，使CHD风险增加[12]。非甾体类抗炎药。有报道提示，妊娠期应用布洛芬可能会引起胎儿D型大动脉转位、膜型室间隔缺损(VSD)、房间隔缺损(ASD)、心脏瓣膜异常等。吲哚美辛与PDA密切相关。萘普生[11-12】、双氯芬酸也可能与CHD相关。其他可能与CHD发病相关的药物很多，包括沙立度胺(反应停)、维甲酸、锂盐、叶酸拮抗剂、皮质类固醇、去氧肾上腺素、抗肿瘤药物、治疗不孕的药物⋯埘]、抗哮喘药物等都能造成胎儿心脏异常。但有些药物的心血管致畸作用较弱且有争议。环境因素一、环境物理因素最新发现，CHD与妊娠期太阳活动(solaractivity)、宇宙射线相关。Stoupel等“4]研究79085例在1995--2005年出生的婴儿．其中l739个被诊断为CHD，发现CHD与太阳活动密切相关f皮尔逊相关系数(r)=0．5，P<0．0001]，与宇宙射线活动相关(r=旬。45，P25支／d)与对照组相比风险增加(OR=2．06；95％CI：1．20。3．54)，且生育的婴儿更易患右心室流出道梗阻(OR=2．35；95％C／：1．21—4．53)，尤其是肺动脉瓣狭窄(OR_2．31；95％6"／：1．11-4．83)。同样研究还表明．妊娠期接触烟草烟雾不增加CHD的风险[19]。饮酒。自1973年Jones和Smith首先报道胎儿酒精综合征开始．逐渐认识到酒精对胎儿的危害。Grewal等L19]以人口数量为基础的病例对照研究发现，妊娠期饮酒会增加D型大动脉转位的风险(95％廿：1．1—3．2)。但相关研究都显示酒精对CHD的致畸作用比较微弱。．吸毒。妊娠期母亲应用去氧麻黄碱、可卡因、大麻等毒品与先天性心血管畸形相关，其中去氧麻黄碱的使用引起的CHD主要是大动脉转位、单心室、ASD、VSD：可卡因主要引起法洛四联征、VSD、ASD、肺动脉瓣闭锁或狭窄、主动脉狭窄；大麻主要引起法洛四联征、VSD、ASD、肺动脉瓣闭锁或狭窄及左心发育不良综合征等心血管系统畸形[驯。其中关于可卡因的动物实验提示。可卡因可能直接作用于胎儿心肌细胞，导致细胞凋亡，并且与可卡因剂量相关。总之，非遗传性因素与CHD的关系十分复杂。可能是多因素联合作用的结果。现阶段CHD的病因还不完全清楚，很多研究尚处于初级阶段，有关动物·323·与人类的研究有待于进一步开展和累积。参考文献[1]YangxY．“xF，LlIxD，ela1．IncidenceofcongenitalheartdiseaseinBeijing,China[J]．ChinMedJ(En一)，2009，122(10)：l128-1132．12]Cipol|oneD，CttrsettiR，TaglianiA，ela1．Folioacidandmethionineinthepreventionofteratogen—indueedcongenitaldefectsinmiee[J]．CardiovascPathol，2009，18(2)：lOo-109．f3]Abu—SulailnanRM．SubaihB．Congenitalheartdiseaseininfantsofdiabeticmothers：echocardiographicstudy[J]．PediatrCardiol，2004，25(2)：137一140．[4]RouseB，AzenC．Effectofhi小maternalhloedphenylalanineonoffspringcongenitalanomaliesandde'velopmentaloutcomeatages4and6years：theimportanceofstrictdietarycontrolpreconceptionandthrou#outpregnancy[J]．JPediatr,2004，144(2)：235—239．[5]HobbsCA，JamesSJ。JerniganS，eta1．Congenitalheartdefects。matemaJhomocysteine，smoking．andthe677C>Tpolymorphisminthemethylenetetrahydrofolatereductasegene：evaluatinggene-envi-renmentinteractions[J]．AmJObstelGynecol，2006。194(1)：218-224．[6]WatkinsMLRasmussenSA，HoneinMA，eta1．Maternalobesityandriskforbirthdefects[J]．Pediatrics，2003，lll(5pt2)：1152-1158．[7]RittlerM，L6pez-CameloJ，CastillaEE．Monitoringcongenitalrubellaembryopathy[J]．BirthDefectsResAClinMolTeratol。20()4，70(12)：939-943．[8]BottoLD，LynbergMC，EricksonJD．Congenitalheartdefects。胁ternalfebrileillness，andmultivitaminuse：apopulation-basedstudy[J]．Epidemiology，2001，12(5)：485-490．[9]Wangx，ZhangG，LiuF。eta1．PrevalenceofhumanparvovimsB19DNAincardiactissuesofpatientswithcongenitalheartdiseasesindicatedbynestedPcRandinsituhybridization⋯J．JClinVirnl．2004．3l(I)：2m24．[10]ClevesMA，MalikS，YangS，eta1．Msternalurinarytractinfectionsandselectedcardiovascularmalformations[J]．BirthDefectsResAClinMolTeratol，2008，82(6)：464．473．【l1]KallenBA，OtterbladOlaussenP．Maternaldruguseinearlypreg-nancyandinfantcardiovasculardefect[J]．ReprndToxicol，2003，17(3)：255—261．[12]OberlanderTF，WarburtonW，MisriS，els1．Majorcongenitalreal·formationsfollowingprenatalexposuretoserotoninreuptakein-hibitorsandbenzodiazepinesusingpopulation—basedhealthdata[J]．BirthDefectsResBDevReprodToxicol，2008，83(1)：68—76．[13]KjaerD，Horvath-Puh6E．ChristensenJ，ela1．Useofphenytoin。phenobarbital，ordiasepamduringpregnancyandriskofcongenitalabnormalities：aca∞一time--controlstudy[J]．PharmaeoepidemiolDrugS吐200r7．16(2)：18l-188．[14]StoupelE．BirkE，KognnA，ela1．Congenitalheartdisease：co静lationwithfluctuationsincosmophysiealactivity，1995-2005[J]．IntJCardio．2009，135(2)：207．210．[15]ThulstrapAM，BondeJP．Maternaloccupationalexposureandriskd印ecitlebirthdefeets[J]．OecxtpMed(Lond)，2006，56(8)：532-543．[16】Strickland^U，KIeinM，CorreaA，eta1．AmbientairpollutionandcardiovascularmalformationsinAtlanta,Georgia,1986-2003[J]。Am】Epidemid，2009’169(8)：1004--1014．[17]NieuwenhuijsenmJ，ToledanoMB，BennettJ，eta1．Chlorinationdisinfectionby—productsandriskofcongenitalanomaliesinEng-landandWales【J]．EnvironHealthPerspect,2008，116(2)：216—222．[18]MalikS，aeve8MA，HoneinMA，eta1．Maternalsmokingandcon．genitalheartdefects[J]．Pediatrics，2008，12l(4)：810-816．[19】GrrwalJ，CamfiehaelSLMaC，畋a1．MaternalperieonceptionalsmokingandaIcubelconsumptionandriskforselecteongenitalanomalies[J]．BirthDefectsResAClinMolTerat01．2008，82(7)：519．526．【20]ForresterMB，MerzRD．Riskofselectedbirthdefectswithprenatalillicitdruguse。Hawaii，1986-2002[J]．JToxicolEnvir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