初诊2型糖尿病二甲双胍血药浓度与疗效的关系-许琪

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广东医学2013年8月第34卷第16期GuangdongMedicalJournalAug．2013，Vol．34，No．16·2575·初诊2型糖尿病二甲双胍血药浓度与疗效的*关系△许琪，陈培贤，郭雅丽，郑雪瑛，陈慎仁汕头大学医学院第二附属医院内分泌科(广东汕头515041)【摘要】目的初步探讨二甲双胍治疗初诊2型糖尿病患者的血药浓度与疗效关系。方法初诊2型糖尿病患者92例，在控制饮食、适量运动的基础上，给予二甲双胍治疗2个月，观察治疗前后代谢相关指标的变化。在治疗后第30、60天抽取静脉血测定血药浓度，分析血药浓度和临床疗效的关系。结果与治疗前相比，治疗2个月，空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1C)、稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA－IＲ)、稳态模型评估胰岛细胞功能(HOMA－IS)差异有统计学意义(tFPG=10.386，tHbA1C=7.420，tLn(HOMA－IＲ)=6.034，tLn(HOMA－IS)=－7.429;均P＜0.05);空腹胰岛素(FIN)水平变化差异无统计学意义(tFIN=0.618，P＞0.05)。治疗前HbA1C与FPG呈正相关(r2=0.723，P＜0.05)，与FIN呈负相关(r=－0.333，P＜0.05)，且有线性回归关系(Ｒ=0.616，P＜0.05)。治疗前、后HbA1C差值与血药浓度水平呈正相关(r=0.297，P＜0.05)，而血药浓度与给药剂量之间无线性相关(r=－0.058，P＞0.05)。结论初诊2型糖尿病患者采用二甲双胍治疗后，随着血药浓度升高，HbA1C下降幅度增大。由于存在个体差异，药物浓度与给药剂量之间无相关性。【关键词】糖尿病，2型;二甲双胍;疗效;血药浓度22型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)是一种(BMI)为(25.31±4.03)kg/m;均符合世界卫生组织遗传和环境因素共同作用而形成的多基因遗传性复杂(WHO)糖尿病诊断及分型标准，排除合并以下情况的疾病，其特征为胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足。随着社患者:糖尿病急慢性合并症;胃肠道疾病者;胃十二指会老龄化进程，以及生活方式的改变如饮食无节制、缺肠手术史者;肝脏疾病患者(肝功异常肝酶超过正常高乏体育锻炼、生活紧张等，T2DM患病率和患病人数呈值2倍以上或肝硬化);慢性肾病、肾功能不全者;不稳持续上升趋势。我国糖尿病患者人数已居世界第2定型心绞痛或心肌梗死;严重的心律失常;急性或慢性位，仅次于印度。据2010年中国糖尿病患病情况调查心功能不全;血液疾病;癌症;怀孕和哺乳期妇女;合并显示，在20岁以上成人中，糖尿病的患病率为9.7%，疾病需服用如糖皮质激素等影响糖代谢药物者;每天［1］患病人数已达9240万。T2DM不仅严重影响人们饮酒者;对二甲双胍成分过敏者。所有患者有较好的的生活质量，也给个人、家庭和社会带来沉重经济负依从性，能遵从糖尿病饮食、适当运动、按嘱服药和规［2］担。二甲双胍作为治疗T2DM的一线用药被广泛地律门诊随访。应用，同时，在T2DM的治疗中，也是疗效较好且最经［4］1．2治疗方法入选者经糖尿病教育，在饮食控［3］济的方案。在临床上，二甲双胍的药效和不良反应制、运动锻炼［5］基础上，给予二甲双胍治疗。第1天:的发生有明显的个体差异。这种个体差异受多种因素二甲双胍为250mg，每天2次或3次。第30天:如患的影响，包括药物制剂、给药途径、药物相互作用、年者空腹血糖(FPG)≥7.0mmol/L，二甲双胍加至500龄、性别、特异质反应、疾病状态、心理因素－安慰剂效mg每天2次或3次;如FPG＜7.0mmol/L，继续服二甲应、长期用药引起的机体反应性变化，尤其是基因遗传双胍250mg每天2次或3次维持该剂量直至第60天。因素。本研究在严格筛选入选者基础上，对其进行糖治疗前查血常规、尿常规以排除血液疾病及相关肾脏尿病饮食及生活方式教育下，采用二甲双胍治疗，观察疾病，以及总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)，并记录性其疗效、不良反应，并利用反相高效液相色谱法测定盐别、年龄、腰臀比、BMI;治疗前与治疗后第60天分别空酸二甲双胍的血药浓度，分析药物浓度及临床疗效的腹抽取静脉血，查FPG、空腹胰岛素(FIN)、糖化血红关系。蛋白(HbA1C)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶1资料与方法(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr);治疗后第30、60天1．1一般资料2011年1月至2012年12月在本院分别抽取静脉血，处理后测定血药浓度;记录治疗期间门诊收治初诊2型糖尿病患者92例，其中男45例，女第30天FPG;记录治疗期间服药情况以及可能出现的不47例;平均年龄(51.4±10.9)岁;平均体质指数良反应如症状性/无症状性低血糖、腹痛、腹泻、腹胀等。胰岛素抵抗指数(HOMA－IＲ)=(FIN×FPG)/22.5，β*广东省科技计划项目(编号:2012B031800269)细胞功能指数(HOMA－IS)=20×FIN/(FPG－3.5)。△通信作者。教授，硕士研究生导师;E－mail:chen－shenren@1．3统计学方法所有计量资料进行正态分布检验，163．com非正态分布的数据进行对数转化，以x珋±s表示，采用 ·2576·广东医学2013年8月第34卷第16期GuangdongMedicalJournalAug．2013，Vol．34，No．16SPSS17.0统计软件，包括配对t检验、多元逐步回归大，同时，在控制其他因素后，血药浓度与性别、年龄、分析和偏相关分析。腰臀比、BMI、GFＲ均无显著相关(P＞0.05)。剔除相2结果同变量时，血药浓度与给药剂量之间无相关性(r=－0.058，P＞0.05)，考虑是不同个体对该药物降糖效2．1安全性分析治疗前后肝、肾功能各项指标应的个体差异所致。(ALT、AST、BUN、Cr)的变化差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。发生不良反应20例(21.74%)，其中3讨论以腹泻、腹胀为主，分别有12例和5例;少数伴有腹二甲双胍属于双胍类降糖药，可以增加肝脏对胰痛、恶心，分别有4例和1例;低血糖或低血糖反应0岛素的敏感性，减少肝糖原生成，降低肝脏对葡萄糖的例)，病史记录表明，腹泻、腹胀等胃肠症状在服药4～吸收和肝糖的分解。二甲双胍有利于改善胰岛素抵［6］［7］10d后改善，未减少药物的剂量。抗。单药二甲双胍可以使HbA1C下降1%～2%。2．2治疗前后临床生化指标的变化T2DM患者经过同时，二甲双胍还有降低体重、改善脂质代谢［8］、心血二甲双胍治疗2个月后，FPG、HbA、Ln(HOMA－IＲ)、［9］1C管保护等降糖以外的作用。作为治疗T2DM的一线Ln(HOMA－IS)与治疗前比较差异均有统计学意义(P＜药物，二甲双胍的不良反应主要是较为明显的胃肠道0.05);FIN在治疗前后没有变化(P＞0.05)。见表1。反应，少数患者会发生严重的乳酸性酸中毒［10］，而且表1治疗前后患者临床生化指标的变化x珋±s长期服用还会导致体内维生素B12缺乏。指标治疗前治疗后P值二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，不经肝脏代谢和FPG(mmol/L)10．80±3．267．77±2．60＜0．05胆汁排泄，主要经肾脏、以原形通过尿液排出。在体内，HbA1C(%)8．52±2．537．07±1．66＜0．05二甲双胍的主要清除途径是肾小管分泌。不存在肾脏FIN(μU/mL)12．76±10．4912．32±9．72＞0．05疾病或肾功能损害的2型糖尿病患者均可服用二甲双Ln(HOMA－IＲ)1．53±0．691．17±0．81＜0．052胍。在不存在伴随疾病且GFＲ＞45mL/(min·1.73m)Ln(HOMA－IS)3．43±1．003．99±0．96＜0．05情况下，二甲双胍仍可低剂量使用，除非出现脱水或采ALT(U/L)40．74±33．0935．88±19．34＞0．05AST(U/L)28．43±13．7527．61±10．76＞0．05用肾毒性药物，如造影剂等，但肾功能受损的患者应慎BUN(mmol/L)5．17±1．375．24±1．38＞0．05重使用，因可能导致药物在体内蓄积，增加乳酸酸中毒［10］Cr(μmol/L)72．85±19．7570．18±18．25＞0．05发生的风险。本研究通过严格筛选入选患者，如筛查BUN(5.17±1.37)mmol/L、Cr(72.85±19.75)μmol/L2．3治疗前HbA1C影响因素的相关回归分析92例2及计算GFＲ(93.86±42.77)mL/(min·1.73m)，排患者肾小球滤过率(GFＲ)为(93.86±42.77)mL/2除慢性肾病、肾功能不全者，利用多元逐步回归分析研(min·1.73m)，TC为(5.73±1.07)mmol/L，TG为究治疗前HbA1C的影响因素，并在剔除性别、年龄、腰(2.33±1.58)mmol/L。Partial相关分析发现控制性臀比、BMI以及GFＲ影响的基础上，采用偏相关分析别、年龄、腰臀比、BMI、TC、TG、GFＲ影响后，HbA1C与方法以研究二甲双胍治疗前、后HbA1C差值与血药浓FPG呈正相关(r=0.723，P＜0.05)、与FIN呈负相关度、血药浓度与给药剂量之间的关系。统计分析表明，(r=－0.333，P＜0.05)。多元逐步回归分析HbA1C的2随着血药浓度升高，HbA1C下降幅度增大。但是，血药变化与FPG、FIN有线性回归关系(Ｒ=0.616，P＜浓度与给药剂量之间无线性相关，考虑个体差异导致0.05)，回归方程为y=3.693+0.521x－0.063x(y为12二甲双胍生物利用度及临床疗效差异的发生。HbA1C，x1为FPG，x2为FIN)，而与性别、年龄、腰臀比、长期以来，在传统的临床药物治疗模式下，不同种BMI、TC、TG、GFＲ之间不存在线性回归关系。见表2。族、民族和个体应用二甲双胍治疗T2DM时，遵循着基表2治疗前糖化血红蛋白影响因素的多元逐步回归分析本相同的用药方式和给药剂量，而忽视了隐含的药物变量B值标准误t值P值反应性的个体差异。目前关于二甲双胍药动学与药效FPG0．5210．0539．8310．000学的基因多态性研究主要集中在有机阳离子转运蛋白FIN－0．0630．016－3．8510．000(OCTs)与多药和有毒化合物排出(MATE)家族。2．4治疗前后HbA1C差值与血药浓度、血药浓度与给OCTs属于溶质转运体超家族(superfamilyofsolute药剂量之间的偏相关分析利用反相高效液相色谱法carriers，SLC)中的一员，其中影响二甲双胍药代动力测得不同给药剂量的稳态血药浓度为:250mg2次/d学过程的主要是分布在肝血窦基底膜侧的OCT1和分(0.181±0.078)μg/mL;250mg3次/d(0.191±布在肾小管上皮基底膜侧的OCT2这两种药物转运0.101)μg/mL;500mg2次/d(0.2379±0.116)μg/体。相对于OCT1基因位点研究较为分散，OCT2基因mL;500mg3次/d(0.293±0.411)μg/mL。在剔除上的rs316019(808G＞T)的种族变异频率较高，对其性别、年龄、腰臀比、BMI以及GFＲ影响的基础上，治研究最多，但结果却不一致。MATE转运蛋白家族包疗前、后HbA1C差值与血药浓度呈正相关(r=0.297，括MATE1和MATE2，可能是介导二甲双胍转运至胆P＜0.05)，即随着血药浓度升高，HbA［11］［12］1C下降幅度增管、排泄到尿液的转运体。BECKEＲ等研究得 广东医学2013年8月第34卷第16期GuangdongMedicalJournalAug．2013，Vol．34，No．16·2577·出，MATE1基因中的rs2289669G＞ASNP与HbA1C值的研究［J］．中国全科医学，2012，18(3):76－77．的降低有关。此外，丝氨酸－苏氨酸激酶(Serine/thre-［6］STUMVOLLM，NUＲJHANN，PEＲＲILLOG，etal．Metaboliceffectsofmetformininnon－insulin－dependentdiabetesmellitusoninekinase，LKB1)与IＲS－1基因多态性和二甲双胍［J］．NEnglJMed，1995，333(9):550－554．药物反应个体差异的研究也成为近年来二甲双胍药物［7］NATBANDM，BUSEJB，DAVIDSONMB，etal．Medical基因组学研究的热点。由于遗传药理学和药物基因组managementofhyperglycemiaintype2diabetes:aconsensusalgo-学研究的飞速发展，目前已发现了40个与T2DM相关rithmfortheinitiationandadjustmentoftherapy:aconsensus的易感基因。statementoftheAmericanDiabetesAssociationandtheEuropean本研究结果显示，初诊T2DM患者在饮食控制、适AssociationfortheStudyofDiabetes［J］．DiabetesCare，2009，当锻炼的基础上，采用二甲双胍治疗方案，可取得较好32(1):193－203．［8］郑冬良．二甲双胍对不同葡萄糖代谢异常患者血脂谱影响的的降糖效果，尤其是初发者。由于二甲双胍的生物利研究［J］．浙江中医药大学学报，2012，36(6):691－692．用度存在39%～71%的个体差异，其分布轻微地受到［9］CADEDDUC，NOCCOS，DEIDDAM，etal．Cardiopulmonary药物制剂的影响，故本研究采用统一口服制剂，可以排andendothelialeffectsofmetformintreatmentinaninsulinresist-除药物制剂因素、提高实验结果的准确性。本研究尚antpopulation［J］．IntJCardiol，2012，158(2):302－304．有不足之处，需进一步增大样本量以更好地支持研究［10］HOLSTH，ELDＲUPE，GULDSTADNH，etal．Metforminasso-结论，获得更明确的结论来指导临床用药。ciatedwithlacticacidosisintreatmentoftype2diabetes［J］．UgeskrLaeger，2012，174(23)，1598－1602．参考文献［11］TANIHAＲAY，MASUDAS，SATOT，etal．Substratespecificity［1］YANGWY，LUJM，WENGJP，etal．PrevalenceofdiabetesofMATE1andMATE2－K，humanmultidrugandtoxinextru-amongmenandwomeninChina［J］．NEngJMed，2010，362sions/H(+)－organiccationantiporters［J］．BiohemPharmacol，(12):1090－1101．2007，74(2):359－371．［2］胡善联，刘国恩，许樟荣，等．我国糖尿病流行病学和疾病经［12］BECKEＲML，VISSEＲLE，VANSCHAIKＲHN，etal．Ge-济负担研究现状［J］．中国卫生经济，2008，27(8):5－8．neticvariationinthemultidrugandtoxinextrusion1transporter［3］季波，刘姗．2型糖尿病患者口服降糖药的成本－效果分析proteininfluencestheglucose－loweringeffectofmetformininpa-［J］．临床合理用药，2009，2(16):27－28．tientswithdiabetes:Apreliminarystudy［J］．Diabetes，2009，58［4］高永莉，张开蓉．糖尿病治疗是以糖尿病教育为基础的综合(3):745－749．治疗［J］．当代医学，2011，18(3):76－77．(收稿日期:2012－11－26编辑:王冰)［5］史波英，张明君，吴静雅，等．2型糖尿病社区运动干预效果櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆《广东医学》协办单位名单(排名不分先后)广东省人民医院庄建(院长)广东省第二人民医院田军章(院长)南方医科大学南方医院耿仁文(院长)广东省佛山市第二人民医院李蜀光(院长)广东省汕头市妇幼保健院陈康文(院长)广东省广州市红十字会医院李斯明(院长)广东省口腔医院章锦才(院长)广东省东莞市人民医院莫新发(书记)中国人民解放军第四五八医院罗显荣(院长)广东省潮州市中心医院郑佳坤(院长)广东省广州市第一人民医院黄达德(院长)丽珠集团利民制药厂谢海燕(厂长)广东省汕头市中心医院许海雄(院长)广东省深圳市龙岗中心医院谢建雄(院长)广东省佛山市顺德区第一人民医院陈小伍(院长)广东省云浮市人民医院邓永高(院长)白云山制药总厂陈方(经理)广州军区广州总医院刘坚(院长)广东众生药业股份有限公司陈永红(总经理)广东省阳江市人民医院谢军(院长)中国海洋石油南海西部医院凌志明(院长)广州医学院第三附属医院陈德(院长)广东省广州市第十二人民医院刘移民(院长)广东省深圳市宝安区沙井人民医院唐瑛(院长)云南生物谷灯盏花药业有限公司詹宇亮(董事长)广东省佛山市南海区妇幼保健院潘佩光(院长)广州医学院第二附属医院刘世明(院长)广东省梅州市大埔县人民医院黄裕坚(院长)广州医学院第一附属医院刘宇平(副院长)广东省佛山市南海区第二人民医院曾健(院长)中国人民解放军第四二一医院陈大军(院长)广东省佛山市妇幼保健院郭晓玲(院长)广东省中山市人民医院余元龙(院长)广东省中山市博爱医院王莹(院长)广东省惠州市中心人民医院刘冠贤(院长)广东省深圳市龙岗区妇幼保健院王绍娟(院长)广东省东莞光明眼科医院于强(院长)广东省深圳市光明新区人民医院刘伟平(院长)