药物化学第十二章心血管药物-抗高血压药

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1、心血管药物Cardiovasculardrugs抗高脂蛋白血症药药物作用特点强心药抗心绞痛药抗心率失常药抗血栓药抗高血压药心血管药物高血压（Hypertension）一种世界性的常见疾病，世界各国的患病率高达10%～20%，并可导致脑血管、心脏、肾脏的病变，是危害人类健康的主要疾病。随着中国经济的发展，人民生活水平的提高，高血压已日益成为一个重要的公共卫生问题。但是高血压的发病原因迄今尚未阐明，普遍认为是在一定的遗传背景下由于多种环境因素参与使正常血压调节机制失代偿所致。抗高血压药物的作用部位和机理紧张脑神经节肾脏心输出量增加血流量增加

2、血管收缩肾素血管紧张素I血管紧张素II醛固酮增大血容积高血压外周阻力增加抗高血压药AntihypertensivedrugsI.影响RAS系统的药物1.血管紧张素转化酶抑制剂2.血管紧张素II受体拮抗剂II.外周肾上腺素能受体拮抗剂1.受体拮抗剂2.受体拮抗剂III.作用于离子通道的药物1.钙拮抗剂2.钾通道开放剂IV.其他药物1.利尿药2.影响肾上腺素能神经递质的药物3.中枢2受体激动剂4.作用于毛细小动脉的药物一、影响RAS系统的药物血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂机制分类代表药物分类代表药物肾素抑制剂ACEIAs

3、p-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素IIAngiotensinII血管收缩血压升高醛固酮Aldosterone血容量增加肾素Renin血管紧张素转化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-

4、Phe-Ser-Pro-Phe-Arg缓激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro降解缓激肽血压下降ACE血管舒张AⅡ受体催化××××1）抑制血管紧张素转化酶ACE，使血管紧张素Ⅱ生成减少；2）减少醛固酮的合成；3）减少缓激肽的降解。ACEI的作用机制：P-378含磷酸基或磷酸酯基福辛普利拉福辛普利伊那普利赖诺普利螺普利雷米普利西拉普利卡托普利阿拉普利ACEI的分类含巯基含羧基P-378含巯基的ACEIP-380含羧基的ACEIP-381含磷酸基或磷酸酯基的ACEIP-381代表药物*卡托普利（cap

5、topril）①化学名：1-(2S-3-巯基-2-甲基-1-氧丙基)-L-脯氨酸②结构特点：脯氨酸衍生物；含两个S型手性碳③化学性质：甲醇中稳定，水中易发生氧化，通过巯基双分子键合成二硫化物；pH＜3.5、浓度较高时水溶液稳定。剧烈条件下，酰胺可水解。P-379合成P-379二甲基丙烯酸L-脯氨酸二环己基铵盐1:脯氨酸L型活性高；丙氨酸或苯丙氨酸活性保留2:引入亲脂性取代基活性增加，延长作用时间3:羧基替换活性下降，酯化有利于吸收4:巯基酯化后可降低副作用，提高活性5:引入双键保持活性构效关系P-381依普罗沙坦替米沙坦氯沙坦厄贝沙坦坎

6、地沙坦缬沙坦AII受体拮抗剂的分类二苯四氮唑类二苯羧酸类苯羧酸类P-382各类药物结构代表药物*氯沙坦（losartan）①化学名:2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-[1,1’-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇②构效关系：1:电负性高体积适当的亲脂性基团(-Cl、-Br)2:必须是2-6个碳原子的正烷烃基(正丙基、正丁基)3:能形成氢键的小基团(醛、醇、醚)为佳4:邻位有取代活性下降5:应是酸性基团酸性越强活性越高，若为三氮唑苯环上引入吸电子基1、取代咪唑部分2、连接基团3、酸性基团羧基芳香羧基芳香四氮唑基

7、合成二、作用于离子通道的药物钙拮抗剂钾通道开放剂几乎所有钙拮抗剂都具有降压作用分类代表药物临床作用舒张血管平滑肌-抗高血压-抗心绞痛-对心肌缺血的保护作用-治疗外周血管阻塞性疾病抗哮喘对抗平滑肌过敏反应和治疗肌疲劳治疗尿频、尿急钾通道开放剂的临床作用P-385ATP激活的钾通道(IKATP)开放和关闭直接影响血管平滑肌钾通道开放剂的分类吡啶衍生物化学结构氰胍类硫代甲酰胺类嘧啶衍生物苯并噻二嗪类二氢吡啶类苯并呋喃类P-385吡那地尔（pinacidil）P-385化学名：N-氰基-N′-4-吡啶基-N′′-(1,2,2-三甲基丙基)-胍一

8、水合物三取代胍基本结构，取代基分别为吡啶基、氰基和烷基三、肾上腺素能药物（抗交感）影响肾上腺素能神经递质的药物作用毛细小动脉的药物中枢神经α2受体激动剂肾上腺素能受体拮抗剂P-386作用毛细小动脉的药物（血