瑞格列奈片的处方工艺及质量标准研究

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1、英文缩略词一览表VIII硕士学位论文前言．上_‘．—J--日IJ吾糖尿病(diabetes)已成为全球关注的健康问题之一，据世界卫生组织有关统计资料表明，在二十世纪八十年代中期，糖尿病患者总量在3万人左右，至九十年代中期十年间，增长4倍，达到1．2亿人，年平均增长率10％左右。而我国又是当今糖尿病患者最多的国家之一，最近十年，是中国居民糖尿病患者数量增长最快的十年，主要原因有人口多，基数大，糖尿病发病率高等因素，糖尿病对人体健康带来的危害以及糖尿病患者的迅猛增加，促使我们药学工作者更努力的去研究降糖药物。瑞格列奈(repaglinide，Rg)为非磺脲类

2、的胰岛素促泌剂，是目前糖尿病治疗的一线药物，其对胰岛B细胞上的钾离子通道具有更高的选择性，可直接改善胰岛素早相分泌缺陷，它通过阻断胰腺p细胞上对ATP敏感的钾通道，引起钙通道开放，cd+内流，使胞浆内Ca2+浓度升高，从而刺激胰岛素分泌【l】。瑞格列奈对降低餐后血糖有着独特优势，被称为“膳食葡萄糖调节剂”。瑞格列奈体内过程符合一室开放模型，达峰时间tmax为(0．75±0．43)h，峰浓度Cmax为(54．44±24．97)ng／ml，tl／2为(0．80±0．31)h，平均滞留时间(MRT)为(1．55±0．41)h，清除率(cl／F)为(61．43+

3、20．10)L／h，AUC为(73．34±29．95)hng／7ml，给药后会升高胰岛素浓度，随之降低血糖，胰岛素浓度于给药后O．75h达峰，血糖值给药后1h最低。瑞格列奈主要是通过细胞色素P450在肝脏中代谢为非活性产物，其代谢产物主要自胆汁排泄，很小部分(小于8％)代谢产物自尿排出，粪便中的原型药物少于1％。其药物动力学特点是吸收迅速，代谢迅速。而持续时问相对较短。在轻中度肾脏损伤的2型糖尿病患者，其药物动力学变化不大，严重肾功能损伤的患者(肌酐清除率<30ml／分)或慢性肝病患者，其血浆半衰水平比健康人有明显的增加和延长。在饮食治疗失败的2型糖尿病

4、患者中，本品可作为一线药物应用。目前市售的瑞格列奈片主要是由丹麦诺和诺德公司生产(最早于1998年在美国率先上市)，产品商品名为“诺和龙”，进口药品注册证号为H20080126。该药以小剂量片剂能有效控制餐后血糖，具有吸收快、起效快、作用时间短、特异性高、不良反应少、安全性高等优势，占据了国内外降血糖药的主要市场，其价格较高，属于中高档的降糖药。目前，国内只有一家制药公司获得了该药的生产批文，通过调研发现，国内对瑞格列奈制各工艺方面的研究少有文献资料报道，也是本课题研究的一个方向。硕士学位论文刖吾瑞格列奈在三氯甲烷中易溶，在乙醇、丙酮或盐酸中略溶，在甲醇

5、中微溶，在水中几乎不溶。剂量小，难溶是限制该药制剂研究的主要难点，因此，瑞格列奈片的溶出度、含量均匀度等参数则是该制剂考察项的重点、难点之一。近些年，国外正致力研究开发该药的其它新剂型，主要研究剂型有固体分散体【2】、微球pJ等，本课题研究的是该药的片剂，主要从该制剂的小剂量和难溶性两个方面进行处方工艺筛选及制备工艺的优化，以解决因本制剂主药理化特性及剂量较低致成品均匀性或溶出性不佳等问题。处方筛选主要对该药辅料相容性及其溶出度进行考察；制备工艺优化的试验中，本课题从制剂含量均匀度和溶出度两个方面重点考察，对该药的片剂处方及工艺进行进一步优化，并在此基础

6、上建立符合国家标准的，并能有效控制本制剂的质量标准。2硕士学位论文第一章瑞格列奈片的处方筛选及制备工艺的研究瑞格列奈片是由丹麦诺和诺德公司在美国率先上市，占据了降糖药的主要市场，属于中高档降糖药。瑞格列奈是一种难溶性化合物，临床用药剂量小。溶出度及含量均匀度是该制剂研究的难点。近些年，国外正致力研究开发该药的其它新剂型，一主要研究剂型有固体分散体、微球等，国内还没有瑞格列奈剂型研究的文献报道。目前，国内仅有一家制药公司获得了该药的生产批文，查阅文献发现，国内对瑞格列奈制备工艺方面的研究也少有文献资料报道。药物从片剂中进入体内的过程可简单示意如图：包含辅料

7、的颗粒————_药物颗粒溶解在胃肠液中的药物进入体内的药物图1．1药物从片剂中进入体内过程示意图完整片剂的药物表面积非常有限，除极易溶于水的药物外，药物溶解速度常数K2可忽略不计。药片通过第一步崩解(A)分散成颗粒，增加了与胃液接触的表面积，从而增加了溶解速度，但仍比原药颗粒的有效表面积小得多。只有在出现第二步崩解(B)时，药物颗粒才能更多的被释放出来，溶解速度更快。因此，图中三个速度常数的比较是K3>>K2>>K1。片剂的两次崩解对药物吸收起着重要的作用。片剂在胃肠道中不能崩解或需较长时间才崩解，就会导致主药成分的利用度差，可能要推迟治疗作用的起始时间

8、，降低药物临床效果，瑞格列奈片是一种微剂量难溶性药物制剂，崩解合格是提高药物溶出