妊娠期肝内胆汁淤积症的病因研究

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1、妊娠期肝内胆汁淤积症的病因研究冯秀兰(贵阳医学院第二附属医院妇产科贵州凯里556000)妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠中晚期特有的一种妊娠并发症，以全身瘙痒或伴不伴黄疽为主要症状，肝酶(主要是丙氨酸氨基转移酶)及血清肭汁酸水平升高是主要的生化指标改变。ICP最大的危害是对胎儿，可致早产、围产儿死亡率增高。近20多年来国内外很多学者致力于ICP发病机制的研究，到目前为止大多认为ICP是遗传、免疫、激素以及环境多因素综合造成的，现将各种发病因素综述如下。1遗传因素1.1目前与ICP发病相关基因，近年研究取得了重大进展，其中得到最为重要的就是

2、己确认若干胆淤基因如ABCB4、ABCB11及ATP8B1等，这些基因在ICP发病机制中所起的作用己引起重要关注。1.2免疫基因与ICP人类白细胞抗原(HLA)基因是位于人类第6号染色体上一群高度多态性的基因群，它控制同种排斥反应，参与免疫应答和调节。彭冰等研究发现ICP患者胎盘组织中HLA-G蛋白表达下调可能是ICP发病机制之一;地塞米松对胎盘组织中HLA-G蛋白的表达具有上调作用;陈富强等研究认为HLA-DR6可能是ICP的易感因素，也可能由于HLA-DR6基因与某一特定的HLA等位基因存在连锁不平衡。1.3雌激素相关基因与ICP梁正仪等

3、研究显示ERa基因Xbal酶切位点限制性片段长度多态性与江丙籍汉族人群ICP的发生之间存在相关性，据此推测雌激素受体相关基因(Era)与ICP发生存在关系。细胞色素P450酶系(cytochromeP450,CYP)与ICP的关系，CYPIA2和儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)是雌激素代谢中的关键酶，CYP450亚族有的参与雌激素合成及代谢，也有的参与胆汁酸合成及代谢。张力等研究显示CYP1A2和COMT基因单核苷酸多态性与成都地区ICP的易感性有关。1.4其他基因与ICPHeiskanen等研究发现，血管紧张素转化酶D等位基因是ICP发生的

4、遗传学标志，血管紧张素转化酶等位基因插入缺失多态性与ICP的发生密切相关。2免疫因素2.1细胞免疫变化辅助性T淋巴细胞(Th)l型细胞因子(肿瘤坏死因子α,TNF-α)及Th2型细胞因子(白细胞介素6，IL-6)在妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)胎盘上的表达，从免疫学角度探讨ICP的发病机理后结论ICP患者胎盘表面Thl型细胞因子的过度表达可能与ICP的不良妊娠结局冇关。2.2体液免疫变化封闭抗体的减少与ICP的关系中，吋青云等研究显示，ICP组细胞免疫球蛋白IgG水平低于对照组(P<O.01),表明ICP患者种封闭

5、抗体的减少导致保护作用减弱而发生免疫反应，可能是ICP发生的原因。2.3抗心磷脂抗体(ACA)抗心磷脂抗体(ACA)抗磷脂抗体(APA)家族中最重要和最典型的成员，属自身免疫性抗体。据董曼岳等研究测定正常妊娠晚期孕妇、ICP患者外周血ACA水平的变化结果表明，与正常组相比ICP组ACA-IgM、ACA-lgA、ACA-IgG结合指数显著增高(P<0.001),提示ACA水平增高的免疫应答失调自身免疫反应异常，可能与ICP的发病有关。并因此推测，可能ICP患者肝内血管内皮细胞和肝窦内皮细胞受到ACA的损害，其至肝细胞也同时受损，导致肝内血

6、流延缓，肝细胞功能障碍而发生肝内胆汁淤积。2.4选择素-P及SVCAM选择素-P(P-selection)是一种跨膜糖蛋白，通常存储于内皮细胞的颗粒中，选择素-P在免疫反应的起始黏附过程中起主导作用。血管细胞间黏附分子-l(VCAM-l)，属于免疫球蛋白的超家族，其分布广泛，在血管内皮表达最强，其可溶性形式SVCAM-1主要存在于血清中，由活化内皮细胞产生。正常人血液中含有极少量的SVCAM-1,其在免疫性疾病中含量明显增高。吋青云等对ICP及正常孕妇进行检测证实：ICP患者脐带血管内皮细胞选择素-P的表达，母血及脐带血中SVCAM-1的含量

7、较正常妊娠妇女高，有显著性差异(P<0.05)o实验还发现胎儿出生后1周母血逐渐恢复到正常水平，进一步表明了当移植物(胎儿)排除后，母体自身免疫恢复，故认为此实验结果可从非溶性及可溶性黏附分子方面说明免疫功能的改变可能是ICP发生的原因。3环境与微量元素流行病学调查表明世界各国的ICP发生率有很大不同，ICP有着明显的地域、种族差异。我国各地区的ICP发生率也不同。根据近10年国内发表的奋关ICP的地域分布来看，长江流域的四川、重庆、安徽、长江三角洲包括浙江和陕西，以及东北少数地区包括沈阳、锦州是发生率较高的地区。ICP的发生可能与饮食

8、中微量元素的含量缺乏有关，王竹晨［1］研究了ICP患者胎盘中的硒水平降低可导致胎盘谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性下降,发生脂质过氧化反应，破坏胎盘生物结构，