2型糖尿病患者空腹胰岛素水平与胰岛素抵抗综合征的关系探讨

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中文摘要2型糖尿病患者空腹胰岛素水平与胰岛素抵抗综合征的关系探讨摘要目的：本研究旨在探讨2型糖尿病(T2DM)患者空腹胰岛素(FINS)水平对肥胖、血压、血脂、血糖、胰岛素敏感性及大血管并发症的影响。胰岛素抵抗(IR)及B细胞缺陷胰岛素分泌不足是糖尿病的2个主要环节，T2DM患者大多伴有胰岛素抵抗，血糖的高低及胰岛素的分泌量常可以间接反映胰岛素的敏感性。T2DM患者体内对抗胰岛素的物质增多，使胰岛素对靶细胞的作用减弱；或者不正常结构的胰岛素分泌过多；或者胰岛素原的转化不完全，都可以削弱胰岛素的自身活性，降低胰岛素的敏感性，产生IR。同时血糖没有得到有效的控制，将进一步刺激B细胞代偿性合成更多的胰岛素，导致高胰岛素血症，故高胰岛素血症与IR常并存。本文通过放射免疫法测得FINS水平，并结合空腹血糖(FPG)计算胰岛素敏感指数(ISI)及胰岛素抵抗指数(HOMA．IR)，作为分析胰岛素敏感性及胰岛素抵抗程度的参数，分析不同FINS水平的血脂、血压、FPG、体重(BMI)、腰臀比(WI-IR)、糖化血红蛋Et(HbAlc)、胰岛素抵抗及大血管并发症的关系，探索FINS与以上T2DM患者胰岛素抵抗综合征各相关指标间的临床意义，为高血压、血脂异常、大血管并发症等相关疾病的病因、预防及治疗提供新的临床证据。方法：选择2012年10月至2012年12月在河北医科大学第三医院内分泌一科住院的2型糖尿病患者共109例，记录身高、体重、腰围、臀围及血压，计算体重指数(BMI)、腰臀比(W陬)，检测FINS水平、血脂、糖化血红蛋白(HbAlc)及空腹血糖(FPG)，计算胰岛素敏感指数(ISI)及胰岛素抵抗指数(HOMA．IR)，同时根据既往病史及相关辅助检查结果判断大血管并发症的有无。受试者按病程长短分为两组，分别为小于等于5年组(A组)和大于5年组(B组)。其中小于等于5年组包含38名男性及11名女性，共49名；大于5年组包含34名男性及26名女性，共60名。根据测量的FINS值按几何均数法以12ulU／ml为切点将所有患者分成2组，即低空腹胰岛素水平组FINS．L组(FINS<12ulU／ml，47例男性， 中文摘要17例女性)和高空腹胰岛素水平组FINS．H组(FINS≥12ulU／ml，26例男性，19例女性)，比较2组间各指标的差异有无统计学意义。以FINS为因变量，其余各代谢指标为自变量进行逐步回归分析，建立回归方程。结果：1A组、B组间比较：病程长的患者年龄大于病程短的患者，差异有统计学意义(氏O．05)。空腹胰岛素水平(FINS)、胰岛素敏感指数(ISI)、胰岛素抵抗指数(H0m—IR)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、体重指数(BMI)、腰臀比(W陬)及血压等均无统计学意义(P>O．05)。2FINS．H组和FINS—L组的比较：FINS-H组的BMI、WHR与FINS—L比较均增加，差异有统计学意义(P<0．01)，两组间的血压没有明显差异(尸>O．05)。FINS．H组的TG与FINS．L组比较明显升高，差异有统计学意义(PO．05)。FINS．H组的ISI与FINS—L组比较明显降低，差异有统计学意义(PO．05)。FINS．L与FINS．H两组间的大血管并发症的发病率无统计学意义(P>0．05)。将109例受试者的临床及生化指标经逐步回归分析建立回归方程为：FINS=0．082+0．035BMI(进入水平O．05，剔除水平O．10)。结果只有BMI进入方程，FINS水平随着体重指数增加而升高。结论：12型糖尿病患者的空腹胰岛素水平与病程和年龄不相关，说明病程长短和年龄可能不是决定胰岛功能好坏的主要因素；2空腹胰岛素水平升高常伴有甘油三酯升高和体重增加(尤其是腹型肥胖)；3空腹胰岛素水平升高可能不是2型糖尿病产生大血管并发症的主要危险因素。关键词：2型糖尿病；空腹胰岛素水平；胰岛素抵抗 英文摘要AssociationBetweenFastingPlasmaInsulinAndInsulinResistanceSyndromeInType2DiabetesMellitusABSTRACTObjective：Thistestisdesignedtoresearchtherelationshipbetweenfastingplasmainsulinleveloftype2diabetesandinsulinresistancesyndrome(1ikeobesity,bloodpressure，bloodlipids，bloodsugar,insulinsensitivity)，evenmacroangiopathy．T2DMisrapidlyemergingasoneofthegreatestglobalhealthchallengesofthe21吼century．InsulinresistanceisaimportantroleforT2DM．Besides13cellfailure，themajorpathophysiologicaleventcontributingtothedevelopmentofT2DMiStheresistanceoftargettissuestoinsulin．whichiSusuallyassociatedwithabnormalinsulinsecretion．Clmmally,．一一●一●●●●■●⋯●●-theterm“insulinresistance"impliesthathigher-than．normalconcentrationsofinsulinarerequiredtomaintainnormoglycemia．Onacellularlevel，itdefinestheinadequatestrengthofinsulinsignalingfromtheinsulinreceptordownstreamtothefinalsubstratesofinsulinactioninvolvedinmultiplemetabolicandmitogenicaspectsofcellularfunction．Insulinresistanceandhyperinsulinismarealwaystocoexist．Inthistest，fastingplasmainsulin(FINS)wasmeasuredbyamethodusingradioimmunoassay,insulinsensitivityindex(ISI)wasaparameterforinsulinsensitivity．ThepurposeistoestablishtherelationshipbetweenFINSandinsulinresistancesyndrome，tosearchassociationbetweenFINSandmacroangiopathy,SOastoprovidemoreefficientprecautionandcuremethodforT2DM．Methods：Atotalof109subjectswithtype2diabetesareallin-patientsofTheThirdHospitalOfHebeiMedicalUniversity．Theheight，weight，waistcircumference，abdominalcircumference，hipcircumferenceandbloodpressurewererecorded．AndFINS，bloodlipid，glycosylatedhemoglobin(HbAlc)andfastingplasmaglucoseweresurveied．CompletedthecalculationofBMI，waist-to—hipratio(WHR)，ISIandHOMA-IR．Thediagnosisofmacroangiopathywasbasedonauxiliaryexaminationandthehistoryofpast3 英文摘要————————————————————————————————————————————————————一-一illness．Accordingtothecourseofdiseaseallsubjectswereclassifiedintotwogroups：Agroup(courseofdisease≤5years，38males，11females)，Bgroup(courseofdisease>5years，34males，26females)．TheothertwogroupswerebasedonFINSlevel，theywereFINS．L(FINS<12ulU／ml，47malesandl7females)andFINS．H(FINS>12uIU／ml，26malesand19females)．Tocompareallindexbetweenthesegroups．StepwisemultivariateregressionanalysiswasusedforassociationbetweenFINSandBMI，WHR，bloodpressure，bloodlipid，FPGHbAlc，ISIandHOMA．IR．Thenestablishtheregressionequation．Results：IngroupAandgroupB，theagehadsignificantlyhighermeaningroupB(尸O．05)；InFINS-LgroupandFINS-Hgroup，BMIandWHRinFINS-HgroupweresignificanthigherthanthatinFINS—Lgroup(P0．05)．TGinFINS-HgroupwassignificanthigherthanthatinFINS—Lgroup(尸O．05)．ISIinFINS-HgroupwassignificantlowerthanthatinFINS-Lgroup(P0．05)．MacroangiopathyingroupFINS—LandFINS-Hwerenotsignificantdifferences伊>0．05)．Stepwisemultivariateregressionanalysis：FINS=0．083+0．035BMI(F—to—enter：O．10)．Conclusion：1Thecourseofdiseaseandtheageintype2diabetesarenotassociatedwithfastingplasmainsulinlevel．ItindicatesthatthechangeofB-cellfunctionisnotevaluatedbythecourseofdiseaseandtheageintype2diabetes；2Ahigherfastinginsulinlevelalwaysbewithhypertriglyceridemiaandobesity(especiallyabdominaladiposity)；3Ahigherfastingplasmainsulinlevelisnotthemostimportantreasonformacroangiopathyintype2diabetes．4 英文摘要Keywords：type2diabetes；fastingplasmainsulin；insulinresistance5 研究论文2型糖尿病患者空腹胰岛素水平与胰岛素抵抗综合征的关系探讨前言2型糖尿病(Type2diabetesmellitus，T2DM)是在全球不断增长且普遍流行的一种代谢性疾病，它的发病率在一些人口老龄化日趋明显的国家尤其是发展中国家迅速增长。据估计，截止2011年全球共有糖尿病(Diabetesmellitus，DM)患者3．66亿人，2011年全球死于DM的人高达460万，其中80％DM患者生活在中低收入国家【l】。预计到2030年全球将有5．52亿DM患者，80％以上为T2DM，预计到2030年全球将有4．39亿T2DMtll。近期我国一项关于糖尿病给的流行病学报告表明，我国20周岁以上糖尿病患病率为9．7％，己远远超过世界平均患病率6．4％，我国糖尿病患者总数高达9240万人，其中农村占43lO万，城市约占4930万，糖尿病患者中T2DM占90％以上，我国或许已经成为全球糖尿病患病人群最庞大的国家[21。早在1988年Reaven[3】就将会引起心血管疾病的危险因子(如脂质异常、高血压、高甘油三酯等)称为X综合征，Reaven及以后的研究者认识到引起X综合征的是胰岛素抵抗，故又将其称为胰岛素抵抗综合征。我国学者李秀均提出凡具有以下2项或2项以上者，应判断为胰岛素抵抗综合征：高胰岛素血症、血脂紊乱(胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)均升高，高密度脂蛋白(}Ⅱ)L)降低)、高血压、高血糖症、超重或肥胖。随着生活水平的提高，超重和肥胖人群逐年增加，常并发一些代谢性疾病，如T2DM及血脂代谢紊乱，肥胖已是T2DM胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)及心血管并发症的独立危险因素【41。IR是T2DM的重要特征之一，高胰岛素血症是瓜的重要标志。2型糖尿病患者发病机制的两个主要环节就是胰岛素抵抗(IR)和B细胞缺陷，大多数的T2DM都存在IR，并且在出现临床高血糖之前就已经存在。IR是机体胰岛素介导的葡萄糖摄取和代谢能力减低，包括胰岛素的敏感性和反应性下降，机体代偿性的分泌过多的胰岛素，表现为高血糖、高胰岛素血症。有研究者提出高胰岛素血症常伴有血脂异常，高胰岛素血症是血脂异常不依赖于肥胖及体重指数的独立危险因素【5】。T2DM患者的 研究论文血脂异常即便是在血糖控制较好的情况下也很难消除，血脂代谢紊乱与高胰岛素血症常同时存在，其机制尚不明，有学者认为循环血中甘油三酯(TG)的增高往往是胰岛素抵抗(取)的早期临床表现，IR是引起脂代谢异常的中心环节，且先于脂代谢异常发生f6】。胰岛素抵抗与遗传、环境、肥胖及生活习惯等均有关系，本研究旨在了解T2DM的空腹胰岛素水平与体重、血脂、血压、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗及大血管并发症等的关系。材料与方法1病例选择1．1选取109例2型糖尿病患者作为研究对象，患者均为2012年10月至2012年12月在河北医科大学第三医院内分泌一科住院的2型糖尿病人，所选病人病程均不大于15年，平均病程(7．8士5．8)年，年龄(55士10)岁，其中男性72名，女性37名。1．2所有患者均符合1997年美国糖尿病协会(ADA)糖尿病诊断标准：空腹血糖(FPG)≥7．0mmol／L；有糖尿病症状，并且任意时间血浆葡萄糖≥11．1mmol／L；口服糖耐量实验(OGTT)2小时血浆葡萄糖≥11．1mmol／L。以上测量结果应重复测量，若有2次或2次以上达标者即诊断为糖尿病。1．3所选病人入院前一周未使用任何调血脂药，近一周内未使用任何类型的胰岛素制剂或胰岛素促泌剂。有严重的心、肝、肾等脏器疾病，有严重的感染、应激、创伤者，以及严重的代谢紊乱如酮症酸中毒者不得入选，排除1型糖尿病及糖尿病合并妊娠。2临床资料2．1将所选病人按病程长短分为A组和B组两组：A组(糖尿病程小于等于5年组)：49例，男38例，女11例，平均年龄(51土10)岁；。B组(糖尿病程大于5年组)：60例，男34例，女26例，平均年龄(58士9)岁；2．2根据FINS的几何均数法，以12ulU／ml为切点将受试者按空腹胰岛素水平的高低分成两组：FINS．L组(FINS<12ulU／m1)：64例，男47例，女17例，平均年龄(56土9)岁；FINS．H组(FINS≥12ulU／m1)：45例， 研究论文男26例，女l9例，平均年龄(53+11)岁。3测量方法3．1标本的采集患者夜间空腹8小时以上，次日清晨在无应激应的情况下采集肘静脉血3管，各约5ml，立即送往我院生化室及核医学科，即时测量空腹血糖(FPG)、血清总胆固醇(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(皿L．c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL．C)和空腹胰岛素(FINS)水平。采集患者的指尖血测量血中糖化血红蛋白百分比。3．2一般临床指标的测量受试者近一周内未使用任何类型的降压药，静息15分钟后测量血压。受试者摘下帽子，脱去外衣，空腹、排空膀胱，由专人测量身高、体重、腰围、臀围等，腰围的测量取肋弓下缘与髂前上棘间连线的中点水平测量，臀围取股骨粗隆水平面测量。身高、腰围、臀围均精确到0．1cm，体重精确到O．1蚝。计算腰臀比值(WHR)=腰围／臀围t，体重指数(BMI)=体重(埏)／身高(m)2o腰臀比值和体重指数均保留到小数点后两位。3．3大血管并发症的诊断：有下列情况之一者判断为大血管病变：既往有心绞痛病史或者心机梗死病史，或者经心血管专科医生诊断为冠心病；有脑血管意外病史；脑部MRI或CT检查提示有缺血性病灶；下肢有缺血性临床表现(如间歇性跛行、缺血性疼痛、坏疽等)；彩色多普勒超声检查提示有血栓或动脉血管壁粥样硬化斑块形成。记录结果为“有"或“无”。3．4血脂的测定用终点比色法测量血脂，采用OLYMPUS全自动生化分析仪。3．5糖化血红蛋白(HbAlc)的测量用单克隆抗体凝集反应法，采用西门子DCAVantage糖化血红蛋白仪。3．6空腹血糖(FPG)的测定用葡萄糖氧化酶法测量血糖，采用OLYMPUS全自动生化分析仪。3．7空腹胰岛素(FINS)水平的测定应用放射免疫法测量空腹胰岛素的水平，由西安262厂提供的放射免疫计数器，放射免疫试剂盒由山东3V生物工程集团有限公司提供。 研究论文3．8胰岛素敏感指数(ISI)的计算ISI一1／(FPGF*INS)，ISI保留到小数点后四位。3．9胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的计算按稳态模型评估法(HOMA)计算HOMA—IR，HOMA—IR=FPG*FINS／22．5，结果保留到小数点后四位。4统计学分析所有统计学资料均用SPSSl3．0统计软件进行统计学分析，计量资料用均数土标准差(i士s)表示。统计量FINS、TG、ISI及HOMA．IR经正态性检验均不符合正态分布，将这些统计量进行对数转换成正态或接近正态分布。均数的两两比较采取独立样本t检验。计数资料使用X2检验。P<0．05定义为差别有显著性，P<0．01定义为差别有极显著性。将因变量与多个白变量进行逐步回归分析，建立回归方程，寻找对因变量影响最大的因素。结果由于统计量FINS、TG、ISI及HOMA．IR经正态性检验均不符合正态分布，将这些统计量进行对数转换成正态或接近正态分布。1A组、B组的一般临床结果：B组的年龄大于A组，差异有统计学意义(P0．05)，两组间体重指数(BⅦ)、腰臀比(W陬)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等经t检验均无显著差异(P>0．05)(见Tablel)。2A组与B组间FINS、HOMA—IR及ISI的比较：两组间空腹胰岛素(FrNS)水平、胰岛素抵抗指数(HOMA．IR)及胰岛素敏感指数(ISI)均无显著性差异(P>O．05)(见Tablel)。3FINS—L组与FINS—H组间一般临床指标结果比较：两组间的性别经X。2检验无显著性差异(P>O．05)，病程、年龄及血压经独立样本t检验也无显著性差异(尸>O．05)。FINS．H组的BMI及WHR明显高于FINS．L组，差异有统计学意(PO．05)(见Table2，m渺le3)。5不同FINS水平组的大血管并发症的比较：FINS．L组大血管并发症的发生率为62．1％，FINS．H组大血管并发症的发生率为73．3％，组问比较差异无统计学意义(尸>0．05)(见Table4)。6逐步回归分析：为进一步探讨影响FINS的病理生理因素，以FINS为因变量，以年龄、糖尿病病程、血压、BMI、WHR、血脂、FPG及HbAlc等为自变量行多元逐步回归分析，建立回归方程：FINS=0．082+0．035BMI(进入水平0．05，剔除水平O．10)。结果只有BMI进入方程，FINS水平随着体重的增加而升高，提示在T2DM患者中BMI与FINS水平关系最为密切。 研究论文附图Fig．1ComparisonofBMIbetweenFINS-HgroupandFINS-LgroupFig．2ComparisonofWHRbetweenFINS·HgroupandFINS-Lgroup1，Oa0Oa匣，_l譬c一．毫 研究论文————————————————————————————————————————————————————一Fig．3ComparisonofTGbetweenFINS—HgroupandFINS—LgroupFig．4ComparionoflSIbetweenFINS-HgroupandFINS—Lgroup12 研究论文groupFig．5ComparisonofHOMA-IRbetweenFINS-HgroupandFINS—L车薹0oZD臼o。菇≯嘎疆蠡参b篡滞。旬。巍扩吾0oO．m0．800QOQI．oooooo1．五耵O∞1．4000f101．600000I．踟∞00FlNSsex0塌otFig．6AssociationbetweenFINSandHOMA—IR13 =∞研究论文0．6000000．8000001．0000001．2000001．4000001．6000001．800000LogFINSFig．7AssociationofFINSandBMIsexO男。女14 研究论文附表Table1ComparisonofgeneralandclinicaldatabetweengroupAandgroupB(X士s)GroupHOMA—IRFINS(ulU／m1)ISIHbAlc★P130mmHg或舒张压>80mmHg，择日重复测量，若仍达到以上标准者可确诊糖尿病合并高血压117】。首选降压药为ARB类及ACE抑制剂，这类药能有效改善动脉内皮细胞功能，减少尿中微量白蛋白，进而延缓糖尿病肾病的进展。有研究发现钙通道阻滞剂的应用不改变体内胰岛素的水平，对胰岛素的敏感性没有影响，而B受体阻滞剂及利尿剂则会降低胰岛素的敏感性，加重胰岛素抵抗ll引。3空腹胰岛素水平与血脂有国外研究者提出高胰岛素血症常伴有血脂异常，高胰岛素血症是血脂异常不依赖于肥胖及体重指数的独立危险因烈51。有报道称在出现糖 研究论文尿病之前就对脂代谢异常者进行降脂治疗，对减少T2DM的发病率有重要意义，经非诺贝特降血脂治疗后，胰岛素的敏感性有显著改善119J。本研究结果显示，不同空腹胰岛素(FINS)水平组的甘油三酯(TG)水平存在明显差异，且较高FINS水平组的TG高于较低FINS水平组，而总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL．C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL．c)等均没有统计学意义。提示T2DM患者的血脂代谢异常与FINS水平有关，FINS升高常伴有TG升高，高TG血症可能会加重胰岛素抵抗。这与许多类似研究的结果是一致的【2uJ。近期有研究者对国人的血脂水平进行了调查研究，发现中国人平均TG、LDL、TC等水平均有上升趋势，在过去的5～6年时间，国人的平均TG、TC水平分别上升了42．7％和23．9％t21J。我国T2DM患者有40％以上均伴有血脂代谢紊乱，主要表现TG升高而HDL降低。血中TG受胰岛素水平影响的可能机制是：游离脂肪酸(FFA)是产生肥胖和胰岛素抵抗的基础，而FFA来源于脂肪组织的水解，胰岛素可以抑制体内TG的酯解，促进它的酰化，同时可以直接促进周围组织摄取FFA，降低体循环中FFA的浓度【221。但是若机体长期处在高胰岛素血症刺激的状态下，则上述胰岛素的调节作用将会被减弱【231，体循环中的FFA量将增加，使胰岛素与其受体的结合能力降低，胰岛素代偿性分泌增多，但其生物活性明显降低。另外经过肝脏、肌肉及胰岛的FFA也升高，因此TG在上述部位的合成将增多，导致TG的异位沉积。若沉积在肌肉，能量代谢越过葡萄糖转运体．4(GLⅥ_4)对葡萄糖的摄取，优先利用脂肪，甘油二酰作为甘油三酯的中间代谢产物，激活腺苷酸环化酶和蛋白激酶C(PKC)，进而抑制胰岛素的信号传导导致肌肉胰岛素抵抗【241。若在肝脏堆积过多可引起脂肪肝，阻碍胰岛素受体底物．1(瓜S．1)酪氨酸的磷酸化，胰岛素激活糖原合酶的作用被破坏，进而使胰岛素失去对糖异生的抑制作用，糖异生活跃，血糖升高，导致肝胰岛素抵抗【2引。若胰岛细胞内TG沉积过多，将削弱葡萄糖的刺激作用，减少胰岛素的分泌，最终引起胰岛B细胞功能衰竭。4空腹胰岛素水平与肥胖随着肥胖人群的逐渐庞大，国人对它的关注度也越来越高，它也是高血压、血脂异常及T2DM的危险因素【26之81，T2DM患者中超重或肥胖人群占80％左右。体重指数(BMI)及腰臀比(WHR)均是衡量肥胖及体 研究论文型的指标，BMI和腰围均与T2DM及血脂异常有关，腰围增大提示内脏型肥胖，它与后者的关系更密切【29】。体重指数是产生高胰岛素血症的独立危险因素，肥胖(尤其是腹型肥胖)是产生胰岛素抵抗(侬)的重要原因，IR也是肥胖和T2DM共同的发病基础。有研究者对肥胖的T2DM患者进行了长达4年的临床观察结果表明，加强T2DM生活方式的管理能显著降低患者的体重并改善体型，同时受试者的胰岛素水平、血压、HDL和TG均保持在一个良好的水平【301。增加日常负重训练量即增加体力活动可以使腹围明显减小，同时使T2DM患者的糖化血红蛋白(HbAlc)含量明显降低【311，通过替餐(mealreplacements)节食减重能显著降低2型DM病人的HbAlc。由本研究结果可知，不同FINS组的BMI及WHR的差异均有统计学意义，高FINS水平组患者的BMI及WHR明显升高；并且经逐步回归分析显示体重与FINS的关系最密切。胰岛素是合成代谢激素，过多的胰岛素将抑制糖原的分解，促进脂肪的合成。有研究者发现T2DM患者在高浓度的胰岛素刺激下，葡萄糖的摄取、氧化及非氧化都明显减少，同时对脂肪的水解及产生FFA的抑制作用均减弱，使患者体内葡萄糖及FFA水平均升高【321。FFA大量进入肝脏，在肝内氧化增加，抑制肝糖原的利用，降低肝胰岛素的受体，导致肝胰岛素抵抗。同时外周肌肉FFA氧化增多抑制了外周葡萄糖的氧化，引起外周组织的IR。曾有研究者提出，脂解作用的抑制、FFA和内脏脂肪组织是肥胖和T2DM患者骨骼肌胰岛素抵抗间的调节链【331。提高胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗、有效的控制血糖进而降低心脑血管慢性并发症是糖尿病治疗的长期重要目标。5空腹胰岛素水平与血糖及糖化血红蛋白糖化血红蛋白(HbAlc)可以间接反映近2．3个月以来血糖的平均水平，只反映血糖的平均水平而不代表血糖的波动性【34】，它不受进食及胰岛素治疗的影响【351。在某些西方国家已经将HbAlc作为监测糖尿病患者血糖控制的金标准。此外高水平的HbAlc也是糖尿病并发症的危险因素，SelvinE等【361提出高HbAlc水平能增加糖尿病心血管疾病的发生率。根据既往研究可知，血糖是HbAlc的重要影响因素，本文通过比较不同FINS水平组的HbAlc发现它们没有统计学意义，不同FINS水平组的FPG也没有明显差异，提示FINS的水平与HbAlc不相关，FINS不是HbAlc的 研究论文主要影响因素。临床上，某些伴有胰岛素抵抗的T2DM患者往往需要比单纯的T2DM患者更多的胰岛素才能将血糖控制在较理想的范围，也就是说在不同的T2DM患者中，即便是相同的FPG水平，但是体内胰岛素的水平是不一样的。胰岛素抵抗表现胰岛素的敏感性降低，不能发挥有效的降糖作用，血糖升高，胰岛B细胞将代偿性分泌更多的胰岛素来控制高血糖。有研究证实随着FPG的升高，胰岛素抵抗渐趋严重，胰岛素的敏感性及B细胞的功能均呈下降趋判37J。6空腹胰岛素水平与大血管并发症T2DM治疗的重要长期目标是减少大血管及微血管并发症。研究表明，大血管并发症在T2DM患者的发病率是非糖尿病患者的3．6倍【3引。有研究指出高血糖是糖尿病患者大血管并发症的重要危险因素，并且在1型糖尿病中的影响作用更明显【391，在T2DM患者中低密度脂蛋白胆固醇(LDL．c)升高、高密度脂蛋白胆固醇(皿L．c)降低、高血压及吸烟对大血管并发症的影响作用较高血糖更明显【401。国内有报道指出注射胰岛素的T2DM患者有高胰岛素血症以及体重增加，但并不影响动脉粥样斑块数及大血管内．中膜的厚度【4l】，而血压、年龄、吸烟、血脂等因素与大血管及心脑血管并发症之间关系密切【42l。本试验结果提示，不同空腹胰岛素(FINS)水平组的大血管并发症的人数没有统计学意义，表明体内FINS的水平对大血管并发症的产生可能没有直接影响。这可能与胰岛素的抗炎作用有关，有研究者指出使用噻唑烷二酮类药物不但可以降血糖，而且还能通过抗炎作用减轻动脉粥样硬化【43l。炎症能损伤血管内皮细胞，血管内皮细胞功能异常与糖尿病大血管并发症的产生密切相关，且贯穿大血管并发症的始终。大量研究结果表明，血管内皮功能异常在T2DM前期就已经存在，随着病情进展，血糖升高，血管内皮功能损伤加重，血中游离脂肪酸升高、氧化应激、胰岛素抵抗以及慢性炎症反应等相互影响、累加，不断恶化血管内皮病理改变，导致心脑血管事件发生。综上所述，T2DM患者的空腹胰岛素水平升高与血脂代谢异常及肥胖(尤其是腹型肥胖)有关，空腹胰岛素水平升高会引起甘油三酯增大和体重增加，空腹胰岛素水平升高会降低胰岛素敏感性，加重胰岛素抵抗。空腹胰岛素水平的升高不一定是T2DM患者大血管并发症的危险因素。体重指数与空腹胰岛素水平关系最为密切。故临床上治疗T2DM在控制血糖的 研究论文同时必须重视减轻体重、调节血脂和提高胰岛素的敏感性改善胰岛素抵J^饥。结论12型糖尿病患者的病程和年龄与空腹胰岛素的水平不相关，说明病程长短和年龄并不是决定胰岛功能好坏的因素；2空腹胰岛素水平升高常伴有甘油三酯升高和体重增加(尤其是腹型肥胖)；3空腹胰岛素水平升高可能不是2型糖尿病产生大血管并发症的主要危险因素。 研究论文参考文献1ChamnanP’simmonsRK，ForouhiNGeta1．Incidenceoftype2diabetesusingproposedHbAlcdiagnosticcriteriaintheEuropeanprospectiveinvestigationofcancer-norfolkcohort：implicationsforpreventivestrategies．DiabetesCare，2011，34(4)：950-9562中华医学会内分泌学分会．中国2型糖尿病及其并发症的流行病学[J]．中华内分泌代谢杂志，2011，27(12)：增录12b7-12b83ReavenGM．Bantinlecture1988：roleofinsulinresistanceinhumandisease[J]．Diabetes，1988，37(12)：1595—16074Hutley,PrinsJB．Fatasanendocrineorgan；relationshiptothemetabolicsyndrome[J]．AmJMedSci，2005，330(6)：280—2895SalonenJT,LakkaTA，LakkaHM，eta1．Hyperinsulinemiaisassociatedwiththeincidenceofhypertensionanddyslipidemiainmiddle—agedmen[J]．Diabetes，1998，47(2)：270—2756LorenzoCarlos，HanleyAnthonyJGWagenknechtLynne，eta1．Relationshipofinsulinsensitivity,insulinsecretion，andadipositywithinsulinclearanceinamultiethnicpopulation：theinsulinresistanceatherosclerosisstudy[J]．DiabetesCare，2012，36(1)：101—1037StanakovaA，JavorskyM，KuulasmaaT’eta1．Changesininsulinsensitivityandinsulinrelationtoglycemiaandglucosetolerancein6414FinnishMen[J]．Diabetes，2009，58(5)：1212-12218何爱琴，缪珩．2型糖尿病胰岛功能与病程分析【J】．中国临床研究，2012，25(9)：875—8769HovorkaR，AlbarrakA，ChassinL，etal。RelationshipbetweenBeta-cellresponsivenessandfastingplasmaglucoseinCaucaiansubjectswithnewlypresentingtype2diabetes[J]．DiabetMed，2001，18(10)：797—80210翁建平，许雯．B细胞功能与2型糖尿病的预防与治疗[J】。国际内分泌代谢杂志，2003，19(30)：38．3911朱宇，霍丽丽．体重与2型糖尿病病程的关系[J】．中国糖尿病杂志，2008，16(3)：166．168 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综述综述胰岛素抵抗与细胞因子ApelinApelin是新近发现的一种肽类激素，近来发现它与胰岛素抵抗及肥胖关系密切。从临床和基础研究中收集的数据表明apelin与胰岛素抵抗和肥胖状态、刺激葡萄糖利用、减少胰岛素的分泌以及负向调节儿茶酚胺介导的脂解作用等存在相关性。许多证据表明Apelin在成功治疗2型糖尿病及胰岛素抵抗上具有潜在可能。本文将通过查阅相关文献概述Apelin在葡萄糖的调控、脂肪代谢及信号通道等方面的研究进展。胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)是靶组织对胰岛素的反应性降低，是2型糖尿病(type2diabetesmellitus，T2DM)和代谢综合征的主要特征。在此背景下，胰岛素敏感性的恢复成为药物治疗的焦点。悲哀的是，尽管IR的有效药物治疗已有进步，但世界范围的T2DM和代谢综合征的发病率及死亡率远远超过了药物治疗的成功发展速度，因此研发新颖的治疗模式迫在眉睫。lApelin的概述在过去的很长时间里，人们聚焦于脂肪组织对T2DM潜在的影响，目前研究发现，脂肪细胞可以分泌许多脂源性的细胞因子参与机体病理生理调节作用(如脂肪存储、脂肪代谢及摄食调节)，即脂肪因子。与m有关的脂肪因子如脂联素(diponectin)，它能调节能量的代谢，低水平的脂联素预示着将来发展成T2DM的可能，此外，它在T2DM的发病机制中也扮演重要角色【1】。其它有关的脂肪因子还包括apelin、游离脂肪酸(FFA)、肿瘤坏死因子0L(n吓Q)、chemerin、抵抗素、瘦素等。Apelin作为脂肪因子的新成员，研究者发现它在调节能量代谢及胰岛素敏感度等方面发挥了重要作用，已经成为新型治疗模式的焦点。Apelin最早于1998年由日本学者TatemotoK等人在牛胃液萃取物中为血管紧张素样受体孤儿G蛋白偶联受体APJ寻找内源性配体时分离出来的[21。目前APJ是已知的唯一的apelin的受体，APJ则是因为与异源三聚体G蛋白Gi和Gq有关而被知晓。apelin由APLN基因编码，人类的APLN基因位于染色体Xq25—26．1【3】，它的基因产物是一种含有77个氨基酸的多肽原，随后裂解 综述翻译后形成多种激活型，包含长度为36、17、13和12的残基121。不同长度的apelin片段与受体APJ的结合能力不同，因此发挥的生理作用也不尽相同。其中，含有36个氨基酸的亚型广泛存在于不同的器官，包括脂肪细胞、胃黏膜以及小动脉内皮【4】。但是，更短的亚型(尤其是apelin-13)认为能作用于血管产生强烈的反应，降低平均动脉压【4】，而近年来提出apelin-36具有与apelin．13同样的降压作用【5】。Apelin能激活血管内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)的磷酸化，通过增加一氧化氮(No)的释放、促进血管平滑肌环磷酸鸟苷含量发挥内皮细胞依赖性的血管舒张作用。动物实验给予人为补充Aplin后，大鼠血循环中NO浓度明显升高，同时伴有平均动脉压降低，当抑制NOS后，平均动脉压没有明显变化，NOS．NO通路被阻断，Apelin的作用被抑Nt61。目前，apelin在人体的作用机制知之甚少，它可以在实验条件下被外肽酶血管紧张素转换酶2裂解[71。Apelin进入血循环中被快速裂解，半衰期不超过5分钟【8】，而现在缺少稳定的、可广泛利用的诊断性检测方式，为其临床药效学研究带来了困难。Apelin已被证明在多个器官和组织中发挥多种独特的效应，包括大脑、心脏、肠以及肾脏。与APJ的无所不在相比，apelin主要通过内皮细胞分泌。这种组织分布引出了一种假说，那就是apelin是通过旁分泌发挥作用的。有研究发现，apelin和APJ都出现在脂肪细胞中【9J，因此，有研究者提出把apelin作为脂肪因子纳入成为内分泌的一员。2Apelin与肥胖Apelin作为脂肪因子，与肥胖有着密切的关系。在临床研究中，与正常对照组相比较，病态肥胖组的血浆apelin浓度明显增高【l0】，若体重减轻相应的apelin的表达也减少，apelin确定也与BMI密切相关【101。在动物实验中，给予高脂饮食喂养的肥胖小鼠补充apelin治疗，将减少白色脂肪量及身体的肥胖程度【91。另外，没有apelin的小鼠发现腹型肥胖及附睾的脂肪量均增加【11】。值得注意的是，肥胖和循环中游离脂肪酸(FFAs)的增加有关，增加的游离脂肪酸一部分是产生胰岛素抵抗的基础，进而引起胰岛素抵抗。基于这个框架，apelin为零的小鼠血浆FFAs将增加，反之，apelin的调节能减少循环FFAs，进而减轻胰岛素抵抗。在可能的病因学调查中，可能的机制可以大概分为两类：(1)减少脂肪酸进入循环；(2)增加脂肪酸的利用。 综述有研究者发现apelin及其受体APJ在下丘脑室旁核(参与摄食及能量代谢的调节)也有表达，提出apelin可能与热量摄入有关，ValleA等人将apelin．13灌注到大鼠的第三脑室内，经过为期10天的观察发现，大鼠的进食量及体重明显高于对照组【121。DrayC等人通过实验发现，给予高脂饮食的胰岛素抵抗大鼠apelin在脂肪组织的表达高于对照组(正常饮食的胰岛素抵抗大鼠)，而在骨骼肌细胞中apelin的表达在两组间是没有差异的【13】，因此apelin在此方面带来的影响也是有争议的。这种矛盾的原因最终有赖于动物模型的选择、给药方式以及长期管理，这在各个研究中是不相同的。Apelin对脂解作用(脂肪细胞中儿茶酚胺介导的甘油三酯向游离脂肪酸的水解作用)的影响已经得到研究证实，在离体的小鼠脂肪细胞中，apelin能抑制异丙肾上腺素诱导的游离脂肪酸的释放[111。此项研究发现，apelin的作用与血清中刺激甘油三酯水解酶类激素敏感性脂肪酶(HSL)磷酸化的减少，以及抑制HSL磷酸化的增多有关。值得注意的是，有研究报道在人类外植体脂肪中的脂解作用没有apelin介导的变化【l引，这个看似矛盾的结果能反映不同的器官选择和测量方法带来的差异。3Apelin与胰岛素抵抗3．1Apelin与胰岛素抵抗的关系胰岛素抵抗是存在于细胞、组织、器官乃至整个有机体的病理状态，它导致胰岛素的反应性降低，是T2DM患者的标志。尽管T2DM在短时间内可能不会产生明显的病理改变，但它却能明显增加心血管疾病、卒中、肾衰、截肢、双目失明以及死亡的风险。另外伴有胰岛素抵抗的T2DM患者往往容易引起代谢综合征，代谢综合征也是T2DM的前体，它们常产生很严重的结局，如严重的细血管疾病【15】及多种类型的癌症【16】。近年来，有研究者将apelin与胰岛素抵抗联系在一起，国外临床研究中，胰岛素抵抗受试者的血浆apelin浓度是高于正常对照组的【17】，伴有病态肥胖的T2DM患者血浆apelin同样也高于正常对照组【181。Apelin作为连续变量与糖化血红蛋白(HbAlc)呈明显的正相关【19】，目前一部分报道提出apelin水平在新发T2DM患者是降低的【201，以上两种看似矛盾的结果暗示在胰岛素抵抗的情况下，apelin可能存在另外的目前还没有发现的调节通路。Attan6C等[91人对高脂饮食诱导产生肥胖和胰岛素抵抗的大鼠给予apelin补充治疗，4周后通过间接测热法对治疗组和对照组进行比较 综述发现，治疗组增加了比目鱼肌胰岛素依赖的葡萄糖摄取，apelin治疗提高了胰岛素的敏感度。国内有研究者对数名T2DM患者使用降糖药治疗前后的apelin水平与胰岛素抵抗指数(HOMA-m)进行相关性分析发现，在治疗前后apelin水平与HOMA．IR呈显著正相关【211。Apelin与胰岛素抵抗有关的临床证据在实验条件下也已得到支持，有研究者在含有胰岛素的成熟3T3L1脂肪细胞中测得得apelin值明显高于经药物抑制胰岛素表达的脂肪细胞【221。提出apelin的分泌是受胰岛素调节的，apelin与胰岛素抵抗的联系可能是基于高胰岛素血症。参考更早的研究发现经B细胞毒素链脲霉素处理过的小鼠apelin水平是下调的【23】，有趣的是，在apelin存在的情况下，葡萄糖刺激的胰岛素分泌是降低的，这与负反馈调节是一致的【241。后来的研究阐明apelin直接作用于葡萄糖的搬运和胰岛素敏感性【9】。有实验证明apelin在离体的比目鱼肌【25】及脂肪组织中【14】能增加葡萄糖的摄取。伴有全身apelin缺乏的小鼠出现异常的胰岛素耐量实验，表现为高胰岛素血症及低脂联素水平，这些都暗示了apelin对胰岛素敏感性的影响【26】。以上证据都表明apelin能直接增加胰岛素敏感性，在IR状态下apelin能代偿性分泌增加。3．2Apelin减轻胰岛素抵抗作用机制的研究在更早以前就有科学家对apelin影响胰岛素依赖的葡萄糖摄取的潜在机制进行探测，目前，已经发现Gi．、Gq-(细胞膜上的两种G蛋白)和AMPK介导的信号通路与apelin调节胰岛素依赖的葡萄糖摄取有关。apelin先结合到APJ(一种G蛋白偶联受体)，APJ被迅速发现并结合到异源三聚体G蛋白Gi上，相应的，百日咳毒素(一种有效的Gi抑制剂)能抑制apelin刺激葡萄糖摄取及Akt磷酸化【261，因此得出，Gi介导的信号通路参与apelin调控葡萄糖的摄取。目前关于Gi下游信号事件的过程尚不十分清楚，但是人们很赏识Gi有关调控葡萄糖摄取上的作用。例如肝细胞、脂肪细胞Gi特异性减少将导致胰岛素抵抗，反之，肝细胞、脂肪细胞及肌细胞中Gi的过表达将增加胰岛素敏感性。除Gi外，APJ也偶联到Gq，已经证明Apelin能增加肌醇三磷酸(IP3，Gq通路的中间产物)的堆积f271，另外，抑制Gq依耐的本体(如磷脂酶C，蛋白激酶C，肌浆的Na+5-I+和Na+／Ca2+交换体)能阻止apelin下游事件的激活[281，降低胰岛素敏感性，减少apelin依赖的葡萄糖摄取。因此证明apelin是通过它与 综述APJ的相互作用激活Gq，对apelin依赖的葡萄糖摄取产生影响。Apelin对葡萄糖摄取的影响也参与到能量传感酶AMP激活蛋白激酶(AMPK)中，apelin能激活AMPK，同时也能抑制AMPK的活力【26|。APJ-AMPK途径是目前存在的解释apelin对胰岛素敏感性作用的可能性假说中最具有代表性的【261。例如，已经证实apelin能通过触发APJ与血管紧张素受体l的相互作用而抑制NF．kB的表达【2引，NF．kB的下调将依次地限制TNF一0【介导的胰岛素抵抗。但是关于APJ与AMPK之间的信号事件目前还不十分清楚。然而，已经证实AMPK的失活会抑制apelin介导的Akt的磷酸化【251，进而影响胰岛素依赖的葡萄糖摄取产生胰岛素抵抗。近年来有研究者发现包括磷脂酶C、IP3和钙离子释放等在内的一项信号级联放大与脂联素介导的AMPK激活作用相关【30l。虽然目前关于apelin／APJ与胰岛素抵抗之间的信号传导通路尚不十分明确，关于apelin／APJ与经典的胰岛素信号传导之间关系的探讨正在如火如荼的进行，已经知道apelin能兴奋胰岛素通路中的多种成分，包括包括磷脂酰肌醇3激酶(H3K)和Aktt3I】。已经证实apelin能增加比目鱼肌及白色脂肪的胰岛素依赖的葡萄糖摄取【25】。最终，apelin通过多种方式对胰岛素敏感性是有利的。目前，对编码apelin的基因APLN的变种基因知之甚少，迄今已发现单核苷酸多态性(SNPs)与卒中【32】、心衰【33】及原发性高血压【34】有关。最近的一项报道指出，APLN携带C等位基因的男性糖尿病患者的空腹血糖水平明显高于携带T等位基因的患者【3列。这个结论并没有在女性患者中得到证实，尽管如此，但这为后来的研究者通过基因水平探索apelin与胰岛素抵抗的关系起到了抛砖引玉的作用。近年来，apelin在胰岛素抵抗发病机制中的作用倍受关注，更多直接的证据表明它能增加胰岛素敏感性及周围组织对葡萄糖的摄取，此外还能减少肥胖，降低高胰岛素血症和游离脂肪酸水平，进而改善IR。虽然目前对它的潜在机制尚不明确，但是它对apelin诱导的周围组织对葡萄糖的摄取以及它与经典的胰岛素信号级联放大间的关系已基本明确。另外，apelin对游离脂肪酸的调节作用以及它对胰岛素敏感性的重要作用还有待于深入研究，作用靶点apelin／APJ信号肽可能成为胰岛素抵抗治疗新的切入点。 综述参考文献1SnehalathaC，MukeshB，SimonM．Plasmaadiponectinisanindependentpredictoroftype2diabetesinAsianIndians[J】．DiabetesCare，2003，26：3226．32292TatemotoK，HosoyaM，HabataY，eta1．IsolationandcharacterizationofanovelendogenouspeptideligandforthehumanAPJreceptor[J]．BiochemBiophysResCommun，1998，251(2)：471-4763LeeDK，ChengR，NguyenT，eta1．Characterizationofapelin，theligandfortheAPJreceptor[J】．JNeurochem，2000，74(1)：34-414TatemotoK，TakayamaK，ZouMX，eta1．Thenovelpeptideapelinlowersbloodpressureviaanitricoxide—dependentmechanism阴．RegulPept，2001，99(2—3)：87—925JappAG，CrudenNL，AmerDA，eta1．Vasculareffectsofapelininvivoinman[J】．JAmCoilCardiol，2008，52(11)：908—9136Talem．Thenovelpeptideapelinlowersbloodpressureviaanutricoxidedependentmechanism[J】．RegalPept，2001，99(2／3)：87—927VickersC，HalesP，KaushikV，eta1．Hydrolysisofbiologicalpeptidesbyhumanangiotensinconvertingenzyme—relatedcarboxypeptidase[J】．JBiolChem，2002，277(17)：14838—148438JappAG，CrudenNL，BarnesG，eta1．Acutecardiovasculareffectsofapelininhumans：potentialroleinpatientswithchronicheartfailure[J]．Circulation，2010，121(16)：1818-18279Attan6C，foussalC，LegonidecS，eta1．ApelintreatmentincreasescompleteFattyAcidoxidation，mitochondrialoxidativecapacity,andbiogenesisinmuscleofinsulin—resistantmice[J】．Diabetes，2012，61(2)：310—32010HeinonenMV，PurhonenAK，MiettinenP，eta1．Apelin，orexin-Aandleptinplasmalevelsinmorbidobesityandeffectofgastricbanding【J]．RegulPept，2005，130(1—2)：7—131YueP，JinH，XuS，eta1．ApelindecreaseslipolysisviaG(q)，G(i)，and 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