糖尿病神经病变1

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糖尿病神经病变 糖尿病神经病变糖尿病神经病变的概念糖尿病神经病变的流行病学糖尿病神经病变的病因糖尿病神经病变的病理糖尿病神经病变的分类糖尿病神经病变的临床特点糖尿病神经病变的诊断糖尿病神经病变的治疗 糖尿病神经病变糖尿病神经并发症可累及神经系统任何部分糖尿病周围神经和自主神经病变常见脑神经的动眼神经，展神经等次之锥体束功能损伤糖尿病脑病大脑白质脱髓鞘 糖尿病神经病变流行病学患病率高:可达47%-90％；新诊断DM2有12.4%-30%*新诊断１型糖尿病1-2%。病程的延长以及血糖控制不良，患病率呈逐渐上升的趋势致残率高：造成50—70％的非创伤截肢，美国每年截肢65000例，平均每10分钟1例死亡率高：达25—50％复杂的护理，反复住院治疗，巨大的经济损耗*Lancet.1998;43,中国糖尿病2001（5） 1.高血糖2.多元醇途径3.非酶性糖化4.自由基氧化应激5.其它糖尿病神经病变的病因 高血糖:糖尿病神经病变的病因高血糖使细胞膜磷脂酶D（PLD）活性降低，使细胞信号传导网络功能异常,引起糖尿病神经病变的发生和发展长期高血糖使终末糖基化产物（AGE）形成增加强化胰岛素治疗,血糖水平达到接近正常的范围后,糖尿病神经病变的进展得到减缓 1.高血糖2.多元醇途径3.非酶性糖化4.自由基氧化应激5.其它糖尿病神经病变的病因 多元醇途径:山梨醇代谢旁路葡萄糖+NADPH+H+AR山梨醇+NADP（还原型辅酶Ⅱ）（辅酶Ⅱ）山梨醇+NAD山梨醇脱氢酶果糖+NADH+H+（辅酶Ⅰ）（还原型辅酶Ⅰ） 1.高血糖2.多元醇途径3.非酶性糖化4.自由基氧化应激5.其它糖尿病神经病变的病因 蛋白的非酶糖基化糖基化终末代谢产物（AGES）增加AGE导致反应性自由基的产生增加，引起氧化应激AGE与NO相互作用，阻止了依赖NO的扩血管和抗凝作用AGE修饰大分子如LDL，诱发巨嗜细胞吞噬,形成泡沫细胞,成为动脉硬化斑快的主要成分 1.高血糖2.多元醇途径3.非酶性糖化4.自由基氧化应激5.其它糖尿病神经病变的病因 氧自由基、内皮素作用AGE导致氧自由基、内皮素产生增加,由于自由基快速作用:使NO的扩血管作用减弱,引起氧化应激,内皮细胞产生许多细胞因子:肿瘤坏死因子-（TNF-）生长因子如转移生长因子-（TGF-）血管内皮生长因子（VEGF） 氧自由基、内皮素转移生长因子-（TGF-）:引起血管基膜的增厚，使管腔狭窄。增加纤溶酶原激活抑制因子（PAI1）水平血管内皮生长因子（VEGF）:刺激新生血管的生长，增加毛细血管的通透性，导致渗出增多肿瘤坏死因子-（TNF-）:刺激内皮细胞产生PAI1，抑制纤溶；增加白细胞黏附作用，使之易于在血管壁停留，促进动脉硬化；增加组织因子的表达，促进新生血管形成、基膜增厚。减少硫酸肝素粘蛋白在细胞外基质的渗出，促进细胞外基质增生(OphthalmicRes.1999；31） 其它生化异常：在糖尿病状态下，神经细胞氨基酸摄入以及蛋白质合成下降。神经细胞中γ-亚麻脂酸(GLA)水平同样也有所下降导致前列环素合成减少，使得神经血流降低。糖尿病神经病变的病因 糖尿病神经病变的病因血管内皮细胞增生、肿胀降解的外皮细胞碎片以及基底膜物质增多，导致血管壁增厚纤维蛋白或血小板聚集，引起细血管管腔阻塞神经滋养血管异常： 4.神经细胞中NADPH水平显著下降，使内皮细胞一氧化氮合成减少，并且一氧化氮灭活增加，这将导致神经滋养血管扩张能力下降5.在糖尿病状态下，前列环素的不足以及内皮素合成的增加，均引起血管收缩，最终使得神经滋养血管血流量降低神经滋养血管异常：糖尿病神经病变的病因 糖尿病神经病变的病因血液流变学异常:循环纤维蛋白原水平升高(导致血液粘滞度升高、纤维蛋白沉降)血小板活性升高、聚集性升高红细胞细胞膜变形能力下降，导致红细胞硬化，并且趋于易发生聚集 糖尿病神经病变的病因神经再生能力的下降：糖尿病神经病变的患者中，循环血液中神经生长因子(NGF)水平显著下降，并且NGF水平下降的幅度与神经病变的严重程度相平行 糖尿病神经病变的病因某些遗传因素:1型血管紧张素II受体（ATR）基因多态性与糖尿病血管病变发生相关醛糖还原酶基因多态性与糖尿病神经病变的发生相关 糖尿病神经病变的致病机理小结糖尿病神经纤维中葡萄糖水平糖化终产物形成多元醇途径活性自由基形成一氧化氮灭活一氧化氮合成血管收缩-亚麻脂酸内皮素糖尿病血液凝固性血小板活性红细胞变硬神经内膜毛细血管阻塞基底膜增厚内皮细胞肿胀糖尿病糖尿病神经缺氧结构损伤–不可逆性神经病变神经传导速率 糖尿病神经病变的病理改变轴突消失，特别是神经末梢处，并且伴随有轴突背侧死亡外周神经纤维丢失，主要为大的有髓鞘的神经，以及一部分无髓鞘的小神经纤维。并且存在有局灶性的脱髓鞘神经再生，形成一连串小的轴突 糖尿病神经病变的分类进行性不可逆性神经损伤弥散性对称性糖尿病多神经病变(感觉运动神经病变)选择性小神经纤维病变自主神经病变急性可逆性神经病变股神经病变(糖尿病肌肉萎缩)颅神经瘫痪(第III及VI对颅神经)躯体及胸部神经病变压力性瘫痪正中神经病变(碗管综合征)尺神经病变背侧国神经病变(少见)治疗相关的神经病变胰岛素性神经病变 末梢对称性神经病变的临床特点0期：无神经病变。无临床症状，正式神经检查(包括自主神经功能检查)中发现有两个以下异常1期：无症状性神经病变。无临床症状，两个或以上神经功能检查异常2期：症状性神经病变。临床症状较轻，两个或以上神经功能检查异常3期：致伤残性神经病变，临床症状严重，两个或以上神经功能检查异常 弥散性小神经纤维神经病变临床特点选择性损伤小神经纤维，引起严重的感觉及神经自律性的丧失患者年龄较小，年龄多为20-40之间，并且1型糖尿病患者多见，在患者群中，女性更易受累可发展为有症状性自主神经病变，通常为体位性低血压、异常的出汗、足部血流量增加、胃轻瘫、神经性腹泻、Charcot关节病变、足部溃疡 对称性多神经病变对称性末梢性感觉性多发性神经病变常见：感觉障碍为主，从足趾→小腿，短袜及手套感，根据感觉受损的程度可分为：粗“纤维”型：表现触觉、压觉、震动觉和关节位置觉小“纤维”型：不同程度的疼痛感及感觉障碍，疼痛的性质多种多样，如烧灼痛，绞扭痛，针刺痛及闪击样痛糖尿病性假性脊髓痨较少见，主要病变在脊髓后索，症状酷似梅毒性脊髓痨，予后极差 近端对称性运动神经病变：急性或慢性起病，开始为腿上部及下背部疼痛，以后逐渐出现进行性肌无力，缓慢进行达数周→数月，站起困难，走路蹒跚，膝腱反射减弱或消失，肌电图主要表现为神经源性损害末稍运动神经病变:末梢肌无力，少数病人运动障碍明显迅速恢复的神经病变:新诊断未经治疗的糖尿病患者，无症状性神经传导速度减慢，通过降低血糖浓度，这种改变迅速恢复对称性多神经病变 糖尿病单神经病变单一的神经或者神经根受累，起病较急,大多数可自愈。此类神经病变有：近侧运动神经元神经病变(股神经病变，肌肉萎缩):老年发病，大腿持续疼痛。可持续3-12个月躯体神经根病变:受累躯体区域疼痛，与神经根分布区域一致，任何周围神经均可受累，疼痛突然发生腕管综合征或肘管综合征颅神经瘫痪:糖尿病患者第III及VI对颅神经较易受累，导致眼肌瘫痪 自主神经病变交感，副交感神经的传入和传出纤维均可受累体位性低血压：当改变体位为站立位时，收缩压下降大于30mmHg。临床症状有，站立后，患者出现头晕、一过性视力丧失，有时甚至有意识丧失出现 自主神经病变出汗异常：常见的临床症状有足部出汗能力下降或者缺失，进餐时出汗是一种典型的糖尿病自主神经病变 自主神经病变糖尿病神经性便秘，腹泻糖尿病胃轻瘫神经膀胱勃起功能异常(阳痿)呼吸暂停 压力性瘫痪糖尿病患者外周神经易受压力的损伤，在糖尿病状态下，软组织的改变以及关节活动的受限，使得正中神经发生损伤的危险性显著升高 痛性神经病变综合症神经性疼痛，为电击样、针刺样或烧灼样疼痛。疼痛性神经病变多可以自愈，有些患者需要6-8个月，但是最长需要1-2年 糖尿病神经病变诊断糖尿病神经病变诊断依据：1.糖尿病证据或至少有糖耐量异常2.出现感觉、运动或自主神经病变的临床表现并除外其他原因引起神经肌肉病变3.神经电生理检查的异常改变 辅助检查（一）电生理检查：神经肌电图，神经传导速度，微神经图，中枢神经传导时间早期诊断周围神经病变的最敏感指标，可作为评价治疗效果（二）自主神经功能检查: 感觉功能检查振动感阈值(VPT)测定：检查部位为大脚趾顶端，或者脚踝侧面，检查至少重复3次轻触觉：测定较大的有髓鞘Aa及Aβ神经纤维功能，用一定厚度的纤维直压在患者的皮肤上，用一定力量，直到纤维弯曲，可以间接反映患者轻触觉阈值 心血管自主神经功能检查检查项目正常异常深呼吸后心率变化(次/分钟)>15<10站立后心率增加·站立后15秒(次/分钟)>15<12·站立后30秒与15秒的比值>1.04<1.0在Valsalva实验时心率改变·最大与最小心率比值>1.21<1.2收缩压的体位性下降·适站立后2分钟(mmHg)<10>30 糖尿病神经病变的治疗已确定的治疗血糖控制及相关危险因素控制临床研究中发现有用的治疗醛糖还原酶抑制剂基础脂肪酸血管扩张药物研究开发中的药物糖化抑制剂促进神经修复药物，如胰岛素样生长因子(IGF),神经生长因子(NGF) 药物治疗1.严格控制血糖，良好地控制血糖是维持有效治疗的基本原则（1）Pivart随访4000例DM共25年初诊时神经病变发病率12%25年后神经病变发病率50%（2）DCCT结果：强化胰岛素治疗，降低DN50%/5年内（3）UKPDS结果：血糖控制改善震动觉 2.醛糖还原酶抑制剂（ARI）单用或+抗氧化剂。中药水飞蓟和槐米中黄酮提取物水飞蓟宾和槲皮素在体外对醛糖还原酶有抑制作用3.α-脂肪酸，是丙酮戊酸脱氢酶复合物辅因子，与脂酰基结合使其转变为硫辛酸，不断提供巯基和氧化调节剂药物治疗 4.γ-亚麻酸，必需氨基酸是重要的神经元膜磷脂的成分，也是PGE形成的底物，可保持神经血供5.氨基胍：抑制AGE，STZ-DM大鼠中改善NCV，人类因毒性终止试验6.静脉用人丙种球蛋白药物治疗 7.神经生长因子（NGF）NGF3-5μg/kg每周三次，可预防神经病变8.钙拮抗剂9.前列腺素E110.维生素B族，其中甲基维生素B12临床观察显示，该药可改善DM患者神经病变的症状，并增加神经传导速度药物治疗 神经病变疼痛的药物治疗改善血糖控制除外或者治疗其它影响因素饮酒过度维生素B12缺乏尿毒症给患者足够的解释、重视，使患者安心总的治疗方法根据患者最明显的症状，选择治疗用药三环类药物丙咪嗪阿米替林氟奋乃静辣椒素烧灼样疼痛抗惊厥药物卡马西平苯妥英或者丙戊酸三环类药物辣椒素刀割样疼痛感觉过敏(异位疼痛)腿上贴塑料薄片下肢无力氯硝安定痛性痉挛硫酸奎宁其它症状 糖尿病自主神经病变的对症处理胃轻瘫改善血糖控制胃肠道动力药静脉或胃肠外给药通过消化道造瘘术，实施空肠喂饲胃底部放置电极 糖尿病自主神经病变的对症处理异常出汗：目前没有有效方法，(讨论)糖尿病神经性膀胱：使用尿道插管或压力装置，协助排空膀胱。也可使用胆碱酯酶抑制剂体位性低血压：睡眠时，抬高头部。药物可使用氟氢可的松及а肾上腺素受体阻滞剂 附：多发性神经神经病变简易诊断标准（日本医学报）必备项目1．存在糖尿病2．排除糖尿病神经病变以外的其他末梢神经损害条件项目（必备2项）1．有糖尿病性多发性神经病变的自觉症状2．两侧跟腱反射减退或消失3．两侧内踝振动觉减弱 多发性神经神经病变简易诊断标准观察项目1．糖尿病性多发性神经病变的自觉症状必须1）两侧性2）主述有趾尖及足底麻痹，疼痛，异常感觉之一者。上述两项应具备，不包括上肢症状及冷感2．应在膝立位状态下检查跟腱反射3．振动觉减弱应以频律128的音叉振动感持续时间少于10秒作为标准4．对老年人要充分考虑老化的影响 多发性神经病变简易诊断标准参考项目在具备以下任一症状体征的条件下，即使不具备‘条件项目’中的症状体征，也可认为是神经损害1.在神经传导检查中，有2个以上神经分别有1项以上检查的项目（传导速度，振幅，潜伏时间）明显异常2.临床症状上有明确的糖尿病植物神经损害