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分类号：R656密级：公开UDC：617.55编号：2015215409硕士学位论文妊娠早期甲状腺激素水平与妊娠期糖尿病的相关性研究研究生：彭翠导师：郭晓燕主任医师申请学位级别：医学硕士年级：二零一五级学科专业：妇产科学研究方向：高危妊娠论文提交日期：2018年5月论文答辩日期：2018年5月学位类型：专业型学位授予单位：广州医科大学答辩委员：二〇一八年五月 学位论文独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。文中依法引用他人的成果、对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。本人如违反上述声明，愿意承担以下责任和后果：1．交回学校授予的学位证书；2．学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报；3．本人按照学校规定的方式，对因不当取得学位给学校造成的名誉损害，进行公开道歉。4．本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名：日期：年月日学位论文知识产权权属声明本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属广州医科大学及附属单位。广州医科大学及附属单位享有以任何方式发表、复制、公开阅览、借阅以及申请专利等权利。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为广州医科大学及附属单位。任何其他收存和保管本论文的单位和个人，未经本论文作者、导师授权，不得将本论文转借他人、复制、抄录或以其他任何方式传播，否则，引起有碍作者的著作权益问题，将会追究相应的法律责任。论文作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日学位论文使用授权声明1、学校可以保留本论文的原件及复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅，可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库，可以采用影印、缩印或扫描等复印手段保存、汇编学位论文；2、本人授权学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。送交学位论文时间选择（请在下面相应栏内打“√”）：①答辩后即可送：是否②延迟一年后送：③延迟二年后送：④延迟三年后送：论文作者签名：日期：年月日导师签名：日期：年月日 硕士学位论文妊娠早期甲状腺激素水平与妊娠期糖尿病的相关性研究Studyonthecorrelationbetweenthyroidhormonelevelintheearlypregnancyandgestationaldiabetes学科专业：妇产科学研究生：彭翠导师：郭晓燕主任医师广州医科大学·广州2018年5月 目录英文缩略词表................................................................................................................I中文摘要.......................................................................................................................1Abstract.........................................................................................................................5前言.............................................................................................................................10材料与方法.................................................................................................................19结果.............................................................................................................................25讨论.............................................................................................................................30结论.............................................................................................................................38参考文献.....................................................................................................................39综述.............................................................................................................................42附录.............................................................................................................................52致谢.............................................................................................................................53 英文缩略词表英文缩略词表缩略语英文全称中文名称T2DMType2diabetesmellitus2型糖尿病DMDiabetesMellitus糖尿病GDMGestationalDiabetesMellitus妊娠期糖尿病BGBloodsugar血糖IRInsulinResistance胰岛素抵抗NGTNormalGlucoseTolerance糖耐量正常组FPGFastingPlasmaGlucose空腹血糖FT4FreeThyroxine游离甲状腺素FT3TreeTriiodothyronine游离三碘甲状腺原氨酸AGMAbnormalGlucoseMetabolism糖代谢异常TBGThyroidBindingGlobulin甲状腺结合球蛋白SCHSubclinicalHypothyroidism亚临床甲状腺功能减退HTHypothyroxinemia低甲状腺素血症OGTTOralGlucoseToleranceTest糖耐量试验HPLHumanPlacentalLactogen胎盘生乳素BMIBodyMassIndex体重指数OROddsRatio优势比I 中文摘要妊娠早期甲状腺激素水平与妊娠期糖尿病发病的相关性研究专业：妇产科学硕士研究生：彭翠导师：郭晓燕主任医师中文摘要【研究背景】妊娠期糖尿病（GestationalDiabetesMellitus,GDM）是糖尿病中的一种类型，因其定义的人群特殊在业界被看成是最为特殊的亚型，被定义为是妊娠期发生或首次发现的糖耐量异常，疾病发生时间在妊娠期或在妊娠期被首次发现，其实质上是不同程度的糖耐量异常，除此之外，还被定义为妊娠期诊断的仍不清晰的显性糖尿病。全国二胎政策开放以来，高危妊娠的孕妇人群比例在增长，随妊娠年龄的普遍升高妊娠期糖尿病患病率同样也在逐渐上升。过去对糖尿病的认识，多认为妊娠期糖尿病是一种不仅影响母胎安全，而且还影响子代2型糖尿病发生的一种疾病。无论国界，卫生工作者均需要对此疾病给予足够的关注。另外甲状腺激素作为人体生长及发育必不可少的激素之一，受到众多的关注，无论是甲状腺功能亢进还是甲状腺功能减退，都可能给人体发育带来负面的结局，甚至深层次的社会问题。妊娠期复杂的生理改变也无不在影响着甲状腺的代谢变化，近年来国内外有众多的研究均有报道两者之间的关系，通过不同的机制阐述甲状腺激素水平的异常与GDM的发病具有密切的关联。就目前国内研究来说，关于GDM与妊娠早期甲状腺激素水平相关性的大样本研究尚存在质与量的不足，很多作用机制仍不清晰，本课题为了进一步探索妊娠早期甲状腺激素水平与GDM发病的相关性，寻找可预测GDM发生的方法。为临床预防和阻断GDM的发生提供更好的循证依据。【目的】通过分析正常非GDM孕妇和GDM孕妇妊娠早期甲状腺激素水平，探讨此期甲状腺激素水平与妊娠期糖尿病发病两者之间是否存在某种关联。1 广州医科大学硕士学位论文【方法】本课题按严格的纳入及排除标准收集广州医科大学附属清远市人民医院2013年1+6月至2015年1月份共1329个门诊病例资料，所有的病例均孕早期11至13周建立产检册并完成一般资料登记，完成血液检测，包括甲状腺功能，并于妊娠中期需要完成糖尿病筛查筛查（24周-28周）。最后，糖耐量正常组（Normalglucosetolerance，NGT）1014例，定义为对照组；GDM患者315例，定义为观察组。通过统计分析两组甲状腺激素水平以及一般资料，探索不同激素类型以及不同的激素数值与妊娠期糖尿病发生存在的关系。使用SPSS17.0版本统计软件包，进行统计、分析。课题中计量类的资料以均数标准差表示，组间比较采用Student'st检验。以百分比描述计数类资料数据，采用卡方检验比较分类计数资料。与GDM发病风险相关性的分析，则采用Logistic回归分析，变量间相关性系数使用pearson分析。P<0.05，有统计学意义。【结果】1.观察组和对照组一般资料、TC、UA、孕初血糖、FT4、FT3及TSH对比：1）两组间年龄水平分别为（28.7±5.2VS27.5±4.5）岁，两组间的均值比较，P<0.001，差异有统计学意义，观察组的孕妇年龄高于对照组；2）两组间产次分别为（1.54±1.02VS1.51±0.99）次，入组时BMI分别为（22.77±3.61VS222.34±3.67）kg/m，基础收缩压及舒张压分别为（114.32±13.84VS115.42±15.24）mmHg，（66.37±8.21VS65.77±9.32）mmHg，TC（4.63±1.16VS4.57±1.18）mmol/l，UA（283.54±119.71VS271.71±101.68）umol/l，孕初血糖（4.85±0.48VS4.81±0.36）mmol/l，均P＞0.05，均无统计学意义。3）两组间FT4水平分别为（10.04±2.97VS9.59±2.18）pmol/L，两组间的均值比较，P<0.05，差异有统计学意义，观察组FT4低于对照组；4）两组间FT3水平分别为（4.65±0.68VS4.64±1.60）pmol/L，TSH水平分别为（1.33±1.40VS1.35±1.41）mIU/L，两组间均值比较，P>0.05，差异均无统计学意义；2.观察组和对照组OGTT：空腹血糖、1h、2h血糖均值比较：1）两组间空腹血糖水平分别为（4.99±0.68VS4.51±0.31）mmol/L，OGTT1h分别为（9.80±1.86VS7.62±1.31）mmol/l，OGTT2h分别为（8.36±1.66VS6.43±1.04）mmol/l，两组均值比较结果，P<0.05，差异均有统计学意义，观察组高于对照组。2 中文摘要3.观察组和对照组中妊娠合并甲状腺功能减退不同亚型分布情况及对比：1）两组间不同亚型甲减类型分布情况：观察组人数315人，其中合并临床甲状腺功能减退的人数为3人，合并亚临床甲状腺功能减退的人数为6人，合并单纯低甲状腺素血症的人数达到35人，其中TSH及FT4均处于正常范围的人数为269人，属于其他情况的只有两人；对照组当中，依次分别为合3人、25人、74人、889人及26人；2）两组间妊娠期甲状腺功能减退的三种不同的亚型患病率比较：单纯低甲状腺素血症患者比例比较，其卡方值为4.642，P=0.03，差异有统计学意义；而甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退这两种类型在两组间比较，P>0.05，差异无统计学意义。4.观察组与对照组高龄及适龄人群比例对比：1）通过年龄分组，分别分为高龄（≥35岁）及适龄（<35岁）；22）两组间高龄及适龄人群比较，显示X=11.107，P=0.001，差异有统计学意义。观察组中的高龄孕妇所占比例较对照组高；5.年龄及FT4与妊娠期糖尿病的相关性分析：以是否为妊娠期糖尿病为结局，定义是GDM为1，非GDM为0，纳入年龄及FT4为自变量，行Logistic回归分析，结果显示低FT4水平与GDM负相关(OR值=0.912，95%CI:0.851~0.977)，高龄与GDM正相关（OR值=1.049，95%CI:1.022~1.078），统计学有差异（P<0.05），回归方程：logitP=-1.1695-0.092(FT4)+0.048(age），FT4、年龄间交互作用验证P>0.05，两者无交互作用。6.FT4与其他变量的Pearson分析情况：1)：FT4与年龄、TC及UA呈负相关，r系数分别为-0.121、-0.110及-0.065，P值分别为0.000、0.000及0.018，有统计学意义。2)：FT4与产次、入组时BMI、入组时基础收缩压、入组时基础舒张压及孕初血糖r系数分别为-0.035、-0.028、-0.001、0.001及0.017，P值均＞0.05，无统计学意义。【结论】1.妊娠期糖尿病与非妊娠期糖尿病两种人群当中，妊娠初期的甲状腺素（FT4）水平总体有差异，前者普遍低与后者。2.妊娠期糖尿病及非妊娠期糖尿病两种人群中，年龄分布有较大差异，妊娠期糖尿病人群中高龄人群比适龄人群更多见，概率上来说，更容易在妊娠中期被诊断为3 广州医科大学硕士学位论文妊娠期糖尿病。3.妊娠初期FT4水平及年龄与GDM发生密切相关，妊娠初期低水平FT4以及高龄妊娠与更高的GDM发病率相关，因此FT4为GDM发病的保护因子，而年龄为GDM的危险因素，同时关注这两种因素对未来可能的干预及预测有指导意义。4..妊娠期糖尿病与非妊娠期糖尿病两种人群中，单纯低甲状腺素血症发生概率不同，前者更高。【关键词】：甲状腺激素；妊娠期糖尿病；FT4;胰岛素抵抗；2型糖尿病；低甲状腺素血症4 AbstractStudyonthecorrelationbetweenthyroidhormonelevelintheearlypregnancyandgestationaldiabetesMajor：ObstetricsandGynecologyPostgraduate：PengCuiTutor：Prof.GuoXiaoyanAbstract【background】Gestationaldiabetesisseenasaspecialtypeofdiabetes,Itisnotonlydefinedasimpairedglucosetolerancewhichisfirstdiscoveredoroccurredduringpregnancy,butalsodefinedasa"unclear"dominantdiabetesdiagnosedduringpregnancy.Aftertheopeningofthesecondchildpolicy,thenumberofthehigherageandhighriskpregnantwomenhasincreased,andtheprevalencerateofgestationaldiabetesinChinaisincreasing.Inthepast，gestationaldiabetesmellitusnotonlyaffectsmaternalfetalsafetyduringpregnancy,andevenaffecttheriskofoffspringofgettingtype2diabetesmellitus.Healthworkersallovertheworldshouldpaymoreattentiontothesediseasesandthosewhosufferalotfromthem.Thyroidhormoneisanessentialhormoneforhumangrowthanddevelopment.Hyperthyroidismandhypothyroidismcanleadtoabnormaldevelopment,andalsobringserioussocialproblems.However,Itisimportantforustorealizethatcomplexphysiologicalchangesduringpregnancymayalsoaffectthemetabolicchangesofthethyroidgland.Inrecentyears,therehasbeenalotofstudyatdomesticandabroadshowingthattheabnormallevelsofthyroidhormonesareassociatedwiththeincidenceofGDM.Atpresent,Thenumberofresearchwithalargesampleatdomesticbetweengestationaldiabetesmellitusandthyroidhormonelevelsinearlypregnancyissmall,Alotofthemechanismisnotclear.InordertofurtherexplorethecorrelationbetweenthelevelofthyroidhormoneintheearlypregnancyandtheincidenceofGDM,WefindawaytopredicttheoccurrenceofGDM.Itprovidesabetterevidence-basedbasisforclinicalpreventionandblockingoftheoccurrenceofGDM.5 广州医科大学硕士学位论文【Objective】Objectivetoinvestigatethecorrelationbetweenthyroidhormonelevelsinthefirsttrimesterofpregnancyandgestationaldiabetesmellitus(GDM)byanalyzingthelevelofthyroidhormonesintheearlystageofpregnancybetweennormalpregnantwomenandGDMpregnantwomen.【Methods】Accordingtotheinclusionandexclusioncriteria,Thissubjectcollectedatotalof1329outpatientcasesstrictlyinQingyuanPeople'sHospitalaffiliatedtoGuangzhouMedicalUniversityfromJanuary2013to2015January.Allthecasesshouldcompletetheregistrationbookofgeneralinformation,completebloodtesting,incloudingthethyroid+6hormonesduring11to13weeksinearlypregnancy,Besides,inmidpregnancy(24to28weeks)theyshouldcompletediabetesscreening.Atlast,315casesofGDMweretreatedastheobservationgroup;1014casesofnormalglucosetolerance(Normalglucosetolerance,NGT)weretreatedasthecontrolgroup.Throughstatisticalanalysisoftwogroupsofthyroidhormonelevelsandgeneraldata,weexploredtherelationshipbetweendifferenthormonetypesandgestationaldiabetesmellitus.SPSS17statisticalsoftwarepackagewasusedforstatisticalanalysis.Themeasurementdatawereexpressedby+S,andtheStudent'sttestwasusedforthecomparisonbetweenthegroups.Thecountdataisexpressedasapercentage,andtheclassificationcountdataarecomparedwiththechisquaretest.ThecorrelationanalysiswiththeriskofGDMwasanalyzedbyLogisticregressionanalysis.ThecorrelationcoefficientbetweenvariableswasanalyzedbyPearson.ThedifferencewasstatisticallysignificantinP<0.05.【Results】1.Thecomparisonbetweentheobservationgroupandthecontrolgroupaboutthegeneralinformation,TC,UA,Bloodglucose,FT4,FT3andTSH；1)Theagelevelbetweenthetwogroupswas(28.7±5.2Versus27.5±4.5)years,andthemeanvalueofthetwogroupswascompared,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05).Theageofthepregnantwomenintheobservationgroupwashigherthanthatofthecontrolgroup.2)thetwogroupswererespectively(1.54±1.02VS1.51±0.99),andthetwogroupswere(22.77±3.61VS22.34±3.67)kg/m2respectively.Thebasicsystolicpressureanddiastolicpressurebetweenthetwogroupswererespectively(114.32±13.84VS6 Abstract115.42±15.24)and(66.37±8.21VS65.77±9.32)mmHg,respectively,twogroupsofTC(4.63±1.16VS4.57±1.18)mmol/l,twogroupUA(283.54±119.71VS271.71±101.68)umol/l,Bloodglucoseinthebeginningofpregnancy(4.85±0.48VS4.81±0.36)mmol/l，allP>0.05,nostatisticallysignificant.3)ThelevelofFT4betweenthetwogroupswas(10.04±2.97Versus9.59±2.18)pmol/Lrespectively.Themeanvalueofthetwogroupswascompared,andthedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05),andtheFT4intheobservationgroupwaslowerthanthatofthecontrolgroup.4)TheFT3levelsofthetwogroupswere(4.65±0.68Versus4.64±1.60)pmol/Lrespectively,TheTSHlevelsofthetwogroupswere(1.33±1.40Versus1.35±1.41)mIU/L,Therewasnosignificantdifferenceinmeanvaluebetweenthetwogroups(P>0.05).2.Thecomparisonoffastingbloodglucose,OGTT1handOGTT2hbetweenthetwogroups.1)Theleveloffastingbloodglucoseamongthetwogroupswas(4.99±0.68Versus4.51±0.31)mmol/L，TheOGTT1hbetweenthetwogroupswas(9.80±1.86Versus7.62±1.31)mmol/l，TheOGTT2hbetweenthetwogroupswas(8.36±1.66Versus6.43±1.04)mmol/l，respectively.Thedifferencewasstatisticallysignificant(P<0.05),Theobservationgroupwashigherthanthecontrolgroup.3.Thedistributionandcomparisonofdifferentsubtypesofhypothyroidismbetweentheobservationgroupandthecontrolgroup.1)Thedistributionofsubtypehypothyroidismamongthetwogroups:thenumberofintheobservationgroupwas315,ofwhich3werecombinedwithclinicalhypothyroidism,6withsubclinicalhypothyroidism,and35withsimplehypothyroidemia,ofwhich269wereinthenormalrangeofTSHandFT4.Therewereonlytwopeopleinothercases;inthecontrolgroup,thenumberofhypothyroidismcombinedwithclinicalhypothyroidismwas3,thenumberofsubclinicalhypothyroidismin25peoplewas25,andthenumberofpatientscombinedwithhypothyroidemiawas74,ofwhichTSHandFT4wereinthenormalrangeof889,andothercaseswereintheothercases.Thereare26people.2)Thecomparisonofthethreedifferentsubtypesofsubtypesofhypothyroidismbetweenthetwogroups:thecomparisonofthesimplehypothyroidemiaamongthetwogroupswhichP=0.03,thedifferencewasstatisticallysignificant,whilethetwotypesof7 广州医科大学硕士学位论文hypothyroidismandsubclinicalhypothyroidismwerecomparedbetweenthetwogroups.P>0.05,thedifferencewasnotstatisticallysignificant.4.Thecomparisonofprevalenceofdifferentagegroupsbetweentheobservationgroupandthecontrolgroup.1)Byagegrouping,theyweredividedintoelderly(over35years)andappropriateage(<35years).2)Therewasasignificantdifferencebetweenthetwogroupsbetweentheelderlyand2theappropriateagegroup.X=11.107andP=0.001.Theproportionofelderlypregnantwomenintheobservationgroupwashigherthanthatinthecontrolgroup.5.ThecorrelationbetweenageandFT4andgestationaldiabetesmellitus.TheoutcomeofgestationaldiabeteswasdefinedasGDM1,nonGDM0,ageandFT4asindependentvariables,andLogisticregressionanalysis.TheresultsshowedthatthelowFT4levelwasnegativelycorrelatedwithGDM(ORvalue=0.912,95%CI:0.851~0.977)andGDMpositivecorrelation(OR=1.049,95%CI:1.022~1.078).Regressionequation:logitP=-1.1695-0.092(FT4)+0.048(age),FT4,ageinteractionverificationP>0.05,thereisnointeractionbetweenthem.6.ThePearsonanalysisof6.FT4andothervariables:1):FT4wasnegativelycorrelatedwithage,TCandUA,andRcoefficientswere-0.121,-0.110and-0.065,Pvalueswere0.000,0.000and0.018,respectively.2):BetweenFT4andBMI,basicsystolicbloodpressure,basaldiastolicpressureandbloodglucoseinEarlypregnancy.Rcoefficientofwere-0.035,-0.028,-0.001,0.001and0.017respectively,andthePvalueswereall>0.05,andtherewasnostatisticalsignificance.【Conclusion】1.Amongthetwogroupsofgestationaldiabetesandnongestationaldiabetes,thelevelofthyroxine(FT4)intheearlypregnancywasgenerallydifferent,theformerwasgenerallylowerthanthelatter.2.Betweenthegroupsofgestationaldiabetesandofnongestationaldiabetes,theagedistributionissignificantlydifferent.Theelderageismorecommonthantheappropriateageinthegroupofgestationaldiabetes,whoismorelikelytobediagnosedasgestationaldiabetesinthemiddleofpregnancy.3.FT4levelandagearecloselyrelatedtoGDMintheearlypregnancy.LowlevelFT4intheearlypregnancyandhigheragepregnancyareassociatedwithhigherincidenceof8 AbstractGDM.Therefore,FT4isaprotectivefactorofGDM,andtheriskfactorofGDM,andthetwofactorscanprovideguidingsignificanceforpossiblefutureinterventionandprediction.4.Duringthepeoplewithgestationaldiabetes,theproportionofthesimplehypothyroidemiaishigherthanthatofhypothyroidismandsubclinicalhypothyroidism,Theformerismorecommoninthiskindofpopulation.【Keywords】Thyroidhormone;gestationaldiabetes;FT4;insulinresistance；type2diabetes；hyothyroidemia9 广州医科大学硕士学位论文前言一、糖尿病多年来关于糖尿病（DiabetesMellitus,DM）的定义至始至终未脱离以下几个要点：不仅存在胰岛素抵抗（insulinresistanee,IR），同时还需伴随胰岛素分泌功能不同程度的受损、糖、脂及蛋白等三大营养物质的代谢紊乱，也包括部分微量元素。也有学者从不同的视角归纳糖尿病，比如认为其属于一种以高血糖为主要结局的代谢类疾病，机制则认为是存在胰岛素分泌存在缺陷或者说是生物学利用存在障碍。DM能通过影响正常代谢危害人类的健康，因此成为亟待解决的医学难题及社会难题。随着经济迅速发展，人们的生活方式及模式也在迈进多元化，除了意识形态的巨大改变，饮食结构同样也出现了较大的变化，由此带来了更复杂及更棘手的社会难题，比如人口老龄化、医疗资源相对缺乏及居民健康水平等，从疾病本身出发，经济的发展引起饮食模式的变化，越来越多的人已经超越吃饱迈向吃好的步伐。近几年，糖尿病发病率不断上升，且其发病人群渐渐走向年轻低龄人群的现象，统计报道此种疾病病死率也在增高，严重危害人类健康，因此公认为另一种慢性非传染[1]性疾病。据已经报道的流行病学相关的调查资料统计，国内糖尿病的总患病人群估计达到了9000多万人，其总发病率预计已经达到了9.7%，保守估计至今应该这个数字可能已经接近亿，迫切希望近期能有相关的数据呈现。就全球而言，来自世界卫生组织(WHO)统计的流行病学资料，在1998年当时被统计报道的全球糖尿病患病[2]总人数已达1亿多，国际有某些机构曾大胆预测，声称到2025年全球范围DM人数很可能增加至3亿多，也希望能获得不断更新的真实数据以指导医疗。在全球都共同面对一个严峻问题的时刻，然而反复被国内此领域的医疗工作者提出并呼吁大家重视的一点，那就是我国不仅是多年来世界人口大国，发展中国家中的人口大国，还是糖尿病总人数最多的国家，整个国家及人民，在不同层面都深受者糖尿病的危害，从医疗资源的角度来看，每年都有大量的医疗费用使用在糖尿病，老龄化的现代更加明显；从社会角度来看，糖尿病可以使社会大量劳动力面临缺失，造成社会压力甚至可以称之为社会难题；从全球卫生健康角度来看，糖尿病及其带来的健康及社会问题同样也是世界公共卫生问题。10 前言[3]目前糖尿病普遍被分为四种不同类型，不同类型指的是其导致血糖升高的机制原理存在某些差异，归根到底最后的结局都是血糖升高，最常见的是糖尿病（1型、2型）、妊娠糖尿病，还有最后一种称为其他类型糖尿病，在此需要重点提出的是两种，一种是2型糖尿病(Type2diabetesMellitus,T2DM)，据统计其占比高达90%，是最常见的类型，由此可见2型糖尿病是糖尿病的重点，从发病原因来说有人称其未[4]为非胰岛素依赖的一种糖尿病类型，胰岛素相对缺乏导致血糖升高的物质代谢紊乱，发病率呈逐年增高，与心血管病和肿瘤一样威胁人类健康和生命；还有第二种需要加强认识，妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus,GDM)，GDM其定义规定必须是发生于妊娠时期，其发病率远远超过人们的预期，影响母婴结局，虽产后一般转归良好，仍然需要对这种疾病的发展及预后予以足够的关注。有研究提出，妊娠期糖尿病的人群其未来发展为2型糖尿病的可能性大大提高，并且认为GDM与T2DM这两种糖尿病亚型，概念不同的两种疾病之间真实存在着一定程度的联系，具体机制仍未被证实，因此有众多报道称GDM患者为未来糖尿病发病的高危人群，[5]国外有报道认为约19-30%的T2DM由GDM发展而来。近年来，关于2型糖尿病及妊娠期糖尿病两种疾病的关系研究众多，国内外均取得了巨大进展同时也展现了鼓舞人心的前景，美国学者Kim等对近30篇文献进行了荟萃分析，并且给出了数据来描述GDM患者未来发展为2型糖尿病关系，其中得出了大约5％一70％的累积[6]发病率。早在很多年前国外就有相关的报道，认为妊娠期糖尿病患者更容易发展为糖尿病，但是这种情况的发生率却有不同的结论。目前国内对于此类进行长时间随访的研究并不多，无法得到进一步数据。尽管得知其两者之间存在一定的联系，目前此类的研究仍然存在着很多的疑点及盲点。如糖尿病患者被诊断之前其血糖是否已经通过其他形式表现出来，其疾病之间如何发生发展等。目前其致病原因及发病机理仍有许多不明确或者无法统一的地方，需要更多更好的研究设计去证实，为更进一步研究提供循证依据。二、妊娠期糖尿病[7]妊娠期糖病的定义：妊娠期间发生和首次发现的不同程度的糖代谢异常，这个定义的来源是2012年美国糖尿病协会（ADA）。按照2013年美国NIH指南所给出的定义，GDM实质是指不同程度上的糖代谢异常（Abnormalglucosemetabolism，AGM），发生在妊娠期或者妊娠后第一次被发现，在此定义中需要注意的一点是，11 广州医科大学硕士学位论文此定义人群中它包含一部分比较容易忽视的人群，就是妊娠前已经患有糖尿病，当时无症状并未诊断，但是却在妊娠期第一次被发现并诊断的人群。因此，美国ADA在其更新的指南中说法不同于以往，它认为GDM诊断前提是在妊娠前无糖尿病，后在妊娠中期、晚期期间被确诊的糖尿病。不同的定义可以凸显出不同的观点，同时也说明国内外学者对于妊娠期糖尿病这个平常但是仍很神秘的疾病迫切需要更多的认知。关于诊断，国际妊娠合并糖尿病研究组织（InternationalAssociationofdiabeticpregnancystudygroup,IADPSG）认为，如果妊娠女性的空腹血糖(fastingplasmaglucose，FPG)既满足≧5.1mmol/L，同时又满足＜7.0mmol/L这种情况，那么即使这部分人群仍处于妊娠早期，依然诊断其为GDM。国内众多专家与学者也指出，GDM理论上应为妊娠期所发生的糖代谢异常，有另一种情况是妊娠后首次发现血糖（Bloodsugar,BG）升高，并且其具体的值已经达到DM的诊断标准，有报道认为[8]此种情况应该视为是孕前糖尿病，并且不支持其称之为GDM。早在1979年世界卫生组织提出过这个概念，并且曾将它列为糖尿病众多类型中的一种独立类型，但是具体到临床及科研，其运用并不多。我国国内也仍然同样没有启用孕期糖尿病这个概念，真实定义的这部分人群其实已经被归属到GDM当中。据有关统计数据所报道的，目前来说我国GDM的患病率已经接近了20%，并仍呈逐年上涨的态势。妊娠期糖尿病可致产科的多种妊娠不良结局及并发症，对此临床上有较多的研究以及数据，对于孕产妇而言，血糖代谢紊乱、剖宫产发生、难产、子痫前期等的发生、胎膜早破及胎儿窘迫等发生率均有所增加；同样的，对于这部分人群未来的子代而言，巨大胎儿、新生儿血糖异常、出生时窒息、血钙异常、先天性畸形甚至子代的异常[9]糖代谢等各种类型问题，它们的发生概率必定会增加。所有这些疾病之间的联系及互相作用机制均引起众多学者的疑问，也受到越来越多的关注。关于其发病机制，GDM患者如何在未来发展为2型糖尿病，是否意味着他们之间真实存在着共同的发病基础。近几年的真实情况表明，越来越多的研究提出并论证了与其相关的概念，如胰岛素抵抗(IR)以及胰岛β细胞缺乏，并认为在GDM发病过程中这两种情况均起[10]着重要的作用，妊娠后逐渐产生的内分泌等代谢改变可致胰岛素抵抗，由此发生不同程度糖耐量下降，通过代偿性释放胰岛素以维持血糖正常，其中部分人群未能维持正常糖耐量，最终形成血糖异常，发生GDM。有研究着重在胰岛β细胞缺乏，并尝试阐述它在GDM发病中的作用机制，事实上，仍然需要更多的大样本研究去论12 前言证该理论的真实性。除此之外，国内外研究者均认为，除了GDM产妇未来自身发生为DM的概率大之外，其子代也有很大可能性，两种人群发生远期糖尿病或肥胖症[11]等代谢异常的风险升高，均是未来发展为2型糖尿病的高危人群。如果能通过对孕期或产后此类人群提供足够的指导及进行规范化管理，那这类产妇及其子代的不[12]良结局很可能会因此而减少。早在2000年Dabelead等人通过长时间的对印第安人[13]随访得出当地儿童2型糖尿病的增加与其暴露于糖尿病宫内环境有关。国内宋耕等人在其综述里面详细阐述了这一点。国内外众多研究者一致认为需要对GDM妇女的产后随访给予足够的重视，健康宣教，定期完成检查，坚持母乳喂养，干预不[14]良生活方式，从而降低2型糖尿病发生的概率。针对妊娠期糖尿病及其相关疾病的研究意义深远，有助于预防和治疗方案的制定。随着我国二胎政策开放，由高龄妊娠带来的各种不同的高危妊娠是产科医疗工作的巨大挑战。GDM发病率提高越来越多的此领域学者呼吁重视GDM问题，临床上这种疾病被及时发现的概率有了非常大的提高。尽管近年来国内外学者开展了众多关于GDM的病因学的研究，也取得了非常多的成果，但是到目前为止GDM病因及发病机制仍有太多的领域尚未完全被阐明，也可以说其是多学科多因素的疾病，同时也期待更多的内分泌专科医师与产科医师共同关注。大多数的研究都在关注其本身疾病的发病机制、与其相关的关联疾病、与其相关的影响物质甚至遗传学讨论。妊娠期生理变化较复杂，不同相关的合并症均在特定的孕周呈现，如指南建议妊娠期糖尿病在24-28周检测，妊娠期高血压诊断为妊娠20周后，妊娠中后期可出现多种并发症，能否在妊娠早期通过一些存在但是未被发现的隐匿的因素提前发现发病的可能性。笔者通过搜索阅读文献，发现过去有很多针对早期血液指标与GDM发病的相关性所展开的研究，深得启发。GDM的发病，是否与其他系统疾病存在密切相关的，关联程度有多大，是否可以通过其关联程度从而成为预测GDM的手段，从而形成预防策略，进而减少GDM的危害，意义重大，价值深远。三、甲状腺激素甲状腺分泌多种对人体至关重要的激素，在代谢活动中活性成分较高的有游离三碘甲状腺原氨酸（freetriiodothyronine,FT3）和游离甲状腺素（freethyroxine,FT4），由甲状腺腺细胞合成，以碘和酪氨酸为基本合成物质。来自于垂体的促甲状腺激素的作用则是通过刺激甲状腺滤泡上皮细胞表面的相应的受体，达13 广州医科大学硕士学位论文到促进激素合成的目的，T4释放入血后，其中大部分与血清中血浆蛋白结合，只有很少的一小部分是以游离的形式流动在血液中，而且两者之间在特定条件下能根据需要转化，有报道称每天约有半量的T4经脱碘从而生成T3，在生理条件下动态维持T4、T3在血液中的平衡。对人体来说，这两种激素的动态平衡不仅有利于人体全身器官的发育,而且在组织细胞代谢及正常生命活动的多个环节中也起着重要的作用。进入细胞发挥作用的激素都属于游离型状态的，因此T3主要以游离的形式流动在血液中，分泌量虽然少，但是其活性很大，比T4的活性大4倍，因此T3在血液[15]循环中的理化作用也同样不容忽视。妊娠后的甲状腺腺体病理生理上均变化较大，妊娠期特有的可影响物质途径包括绒毛膜促性腺激素，被国内外研究者公认的还包括甲状腺结合球蛋白（Thyroidbindingglobulin，TBG）、脱碘酶的活性以及碘的储[16]存状态等。由于hCG与TSH拥有较相似的分子亚结构，两者的受体结构也存在相似，因此某种程度上说，hCG可发挥轻度的TSH作用，这种替代程度增强导[17]致甲状腺激素分泌比原来增多，从而增加发生妊娠期甲亢综合征的可能性。[18]Abalovich等研究发现，相比妊娠前，妊娠期FT4水平数值可能在原来的基础上增加大约20%的幅度。过去有研究认为，在妊娠的早期阶段，由于hCG竞争刺激[19]TSH受体，因此在妊娠早期血清TSH的水平可以被发现是呈下降的趋势。Glinoer等研究也同样显示，hCG、FT4和TSH三种各自不同特性的激素之间有着密切相关性，有人用量来衡量阐述，hCG浓度每升高10000IU/L，随之TSH的浓度可相对应的下降0.1mIU/L，而FT4的浓度则上升约0.6pmol/L。早期8至10周左右，妊娠期hCG的妊娠峰值到达，TSH逐渐形成较低数值；而到了妊娠中期，TSH则开始慢慢上升，直至妊娠至晚期。在众多甲状腺功能的指标中，TSH最敏感，最能反映妊娠期间甲状腺功能状态。目前得到国内外认同的与血清总甲状腺素有关的因素较多，其中包括受高雌激素水平、肝脏合成的蛋白增多、蛋白质的灭活作用减弱等等[20]的影响，血清TBG水平的升高继而导致TT4的水平也在呈现增高的趋势。除此之外，有研究认为人体中T4向T3转换这个过程可通过Ⅱ型脱碘酶得以促进，而随着孕周，脱碘酶的活性不断增强，为了满足母体的生理需求，T4持续转化成T3，[21]从而更容易导致低T4。关于甲状腺功能参考范围以及相关的诊断标准运用，国内外使用都存在各自不同的地方标准。无论是2011还是2017年美国甲状腺协会（ATA）均认为并推崇，各地方医院及地区建立符合本地区特异的妊娠TSH及FT414 前言正常参考范围，具体方法建议参照美国（NACB）所推荐的方法。在2017年的更新后的妊娠与产后甲状腺诊治指南，又一次声明了这一点，因此建议并积极使用各地区特异的妊娠期参考范围，对课题设计来说是尤其是必要的，同时也可以为全国甚至全球的妊娠甲状腺疾病诊断提供新的循证依据。值得一提的是，本着对清远地区的妊娠特异性甲状腺参考范围的思考，我院2015年的开展的一项关于清远地区的妊娠特异性参考值的研究，数据来自于1061例妊娠早期、中期及晚期这妊娠三个不同阶段的女性，得出合理的参考范围。从微观上理解，甲状腺激素对生长、分化、成熟和保持物质及能量代谢平衡通过什么样的机制起着至关重要的作用，过去有研究认为，其代谢机制主要是通过与甲状腺激素受体的结合，调控TR靶基因的转录，最终实现代谢的目的，除此之外，机体还有其他多种介质及方式调控其转录活性。关于甲状腺功能减退与糖代谢的关系研究开展的时间较早，在国外1979年就相关报道，[22]OkajimaF等人在其研究中认为甲状腺功能减退的动物其糖代谢结局血糖是降低[23]的，而甲状腺功能亢进则是偏高的；但是在2005年Cettour-RoseP等人在其研究中通过对啮齿类动物开展的研究，得出甲状腺功能减退的动物身上存在胰岛素抵抗的现象，而且这种现象的存在可能与外周骨骼肌和脂肪中被降低的糖的利用和周转[24]有关联。2006年DimitriadisG等人认为关于甲状腺功能减退病人的胰岛素的敏感性是否降低还是亢进依然存在争议。近几年，国内外关于此话题的研究众多，如果存在胰岛素抵抗，不可否认的是目前国内外仍然无一项研究给出明确的机制解释甲状腺功能减退如何导致葡萄糖代谢异常，和甲状腺激素所产生的病理生理作用一样，依然有太多的疾病机制并不完全清楚。综上所述，关于T4及T3之间相互转变的环节，此重要环节会不会被某种条件所增强或减弱，如果加以干预后会不会带来某种后果，继而是否可以将有利的干预使用在适合的病例从而达到治疗和预防疾病的目的。除此之外，两激素间的失衡是否会导致未来某疾病的隐患，比如妊娠期的激素改变是否会导致后期妊娠期并发症，诸如此类的问题都可以大胆去假设、去统计、最后去论证。关于上述妊娠期生理改变，胎盘所分泌的激素参与了甲状腺的特异性变化，甲状腺的分泌活动与胎盘分泌激素之间如何达到平衡，这种平衡打破后是否在某个特定的孕周自然改善，及是否有干预手段去改善以减少妊娠不良结局的发生。带着一系列的问题，笔者通过大量搜索及阅读文献发现有关于甲状腺激素与妊娠期糖尿病相关性研究的报道，有些结论并不统一，目前仍需要更多循证医学证据来明15 广州医科大学硕士学位论文确，可能和国内大样本的数据不多有关，本文在过去众多研究者成果的基础上进一步探讨甲状腺激素与妊娠期糖尿病相关性。以探索是否能通过可行的措施最大程度地发现妊娠初期甲状腺疾病与妊娠中期GDM之间的存在的关联，预测疾病发生，减少对妊娠及胎儿的不良影响。四、妊娠合并甲状腺功能减退症甲状腺功能减退症实质是物质能量基础代谢的异常，通过近年来的流行病学报道，在妊娠期的发生率有所上升，关注频率也随之增多。相比之下，甲状腺功能亢进因其临床症状较显著，以往关注较多，相关的研究也较广，但作为甲状腺疾病另一种亚型甲状腺功能减退，其甲状腺功能异常的表现形式主要是低代谢，症状隐匿不明显，若未及时发现，对人体器官功能的发育会产生严重的影响，尤其在妊娠期，关系到胎儿及新生儿的发育，若未及时干预，可导致不可逆的结局，因此妊娠期此种情况更应该受到足够的关注。妊娠期合并甲状腺功能减退症（甲减）其定义也需要同时满足以下几点:1.指妊娠期间所发生或发现；2.通过多种因素共同形成的相对甲状腺激素缺乏；3.全身性低代谢综合征。按照疾病的不同程度分为临床甲减、亚临床甲减（subclinicalhypothyroidism，SCH）及单纯低甲状腺素血症（Hypothyroidemia，HT）三种亚型，三种类型中关注较多的亚临床甲减、临床甲减，关于低甲状腺素血症的相关研究却相对缺乏。关于妊娠期甲状腺功能减退进行评估分类方法，临床上和非妊娠人群所采取方法的一样，目前仍普遍采取通过TSH和FT4水平检测的方法。满足TSH的水平大于参考值范围上限，但是FT4水平低于参考范围下限的属于妊娠期临床甲减；满足血清TSH水平高于参考范围的上限，FT4水平在参考范围[25]属于SCH；满足TSH正常范围，FT4低于参考范围下限为HT。关于其妊娠期正常范围的使用标准，不同地域、不同国家使用的标准各不相同，甚至使用的试剂不同都需要参照特定的标准，无论是2012年国内还是2017年美国ATA指南，均提倡使用每个地区使用适合本地区人群的特定标准，所以至今为止，国内外均未使用统一的标准，在各国及各地区所开展的统计甲状腺功能减退的流行病学调查过程中，不难发现其不同类型的发病率因地各不相同。甲状腺激素是否在适量范围不仅与母[26]儿的结局相关，还与婴幼儿的神经及智力发育等息息相关。1999年Haddow等发现妊娠合并SCH的后代智力评分是相对下降的。在越来越提倡早期干预的现代医疗环境下，甲状腺功能减退患病率越来越多，其不同亚型分别也受到不同程度的关注，16 前言[27]如西班牙学者Julvezj纳入近2000名妊娠女性及其子代进行队列研究，比较孕期甲状腺功能，测评子代智力发展指数，认为FT4水平的降低也许与未来神经系统的延迟发育有关。根据相关的妊娠人群流行病学统计，妊娠合并甲减的总患病率大约为2.5%，而临床甲减发生率则估计占总人数的0.2－0.3%，而亚临床甲减的患病率则相对偏高，根据不同的研究所报道的数据，认为此类别占甲减总数比例大约为[28]90%，但是具体到不同地域各有不同，甚至还有数据显示国内妊娠合并亚甲减发生率已经上升到了4.0%，来自国外的报道，其数据甚至最高达到了13.7%。由此可见，国内外其发病率均呈上升的趋势不容忽视，除了可能影响子代健康以外，其与妊娠后期随之而来的并发症，如GDM、子痫前期、妊娠的流失、宫内缺氧、早产、[29]低体重儿及生长受限等的发生均有关联，相关的报道众多,如余帆等。目前认为其所导致的社会问题受到越来越多学者的重视，但是仍有很多机制不明确，需要国内外共同努力提供全球适用的诊疗指南。近年来关于妊娠早期甲状腺激素水平与后期妊娠并发症如妊娠期糖尿病的研究也较多，宏观上因为妊娠期下丘脑一垂体的兴奋性增加，胎盘分泌多种妊娠特有的激素参与形成胰岛素抵抗，如果机体依然能维持正常的TH分泌，即使存在胰岛素抵抗，机体也仍然能成功维持血糖的正常水平；但是一旦发生了甲减的情况，TH分泌量必然出现减少，这种平衡被破坏，此类妊娠人[30]群机体则可能面临内分泌紊乱和自主神经功能失调的现象，进而促进GDM发生。此外，妊娠期甲减引起的糖脂代谢异常引发GDM的机制还可能与脂肪代谢有关，众多环节都可能参与到围产期难题中，因此重新关注及认识妊娠人群中甲状腺功能减退病人显得很有意义，这必将成为近年来围产医学领域的关注热点。最近几年，虽然在这个领域的研究进展很多，但是争议不断，争议的观点多样化，比如对于SCH和低T4血症的诊断标准，不论高低危人群，是否应该对所有的妊娠女性都一律进行甲状腺功能筛查，推荐的筛查时机是明确在妊娠早期还是妊娠中期，不同指南推荐的意见会有一些有争议。本课题就妊娠期早期甲状腺激素水平与妊娠期糖尿病的相关性进行探索，以期为临床决策提供循证参考。五、甲状腺激素与妊娠期糖尿病无论是对非妊娠还是妊娠人群，甲状腺疾病及糖尿病均是临床常见的两种内分泌疾病，且在妊娠人群中两者可能同时存在。关于血糖调节的主要激素除了大家熟知的胰岛素及胰高血糖素外，甲状腺激素在糖代谢中的独特地位也逐渐被认可。妊17 广州医科大学硕士学位论文娠生理改变使得各种激素在调控代谢过程寻求平衡机制，机制中存在很多未经证实但却实实在在存在的调控过程，近几年关于妊娠期的各种生理及病理的改变研究众多。甲状腺功能异常分为亢进及减退两种，这两种看上去截然不同的现象对血糖造成的影响是否一样？高血糖是否只是代谢紊乱后的唯一结果？这些问题都有待进一[31]步研究。何健峰提出甲状腺与血糖的互相影响机制主要通过以下几种：1）胃排空及肠吸收。2)肝脏：糖异生。3）骨骼肌及脂肪的代谢。4）通过脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子a(TNFa)等因子在分子水平层面影响血糖。但是亦有研究认为胃排空及肠吸收不是引起血糖升高的主要原因。此外，国内研究认为和糖脂代谢一样，胰岛素[32]抵抗也是GDM发病过程中不可忽视的环节。妊娠后胎盘所分泌的激素种类繁多，其中催乳素、糖皮质激素、孕激素、及胎盘泌乳素(humanplacentallactogenHPL)等，此类激素可增强胰岛素抵抗（Insulinresistance，IR），使胰岛素敏感性大幅度降低，胰岛细胞代偿分泌胰岛素增多，代偿性分泌更多的胰岛素又面临着胰岛素形成堆积从而加重抵抗，产生GDM。对于此观点国内外众多研究有相对统一的观点，关于IR的概念在1956年就有学者提出了这个概念，证实了IR在妊娠期的存在。[33]Patro-Malysza,J在其研究中也提到这一点。然而在妊娠合并低甲状腺素血症患者中是否也存在至关重要的胰岛素抵抗，妊娠期HT与胰岛素抵抗的相关机制尚不明[34]确，2012年来自西班牙的学者Prats—PuigA认为T4可能通过调节与IR相关的某[35]些脂肪因子，以调控组织对胰岛素利用；YusukeT认为可能与外周组织的葡萄糖转运体4及脱碘酶有关；也有研究者认为，甲减可能通过肥胖从而导致血糖升高。因此，对于甲状腺功能减退与妊娠期糖尿病的研究仍然需要进一步加大样本，不同的实验设计去探索机制。维持甲状腺激素水平的机制平衡，对机体糖代谢存在着极其重要的作用。过去认为，不只肝脏组织中存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗也同样存在于许多外周组织，无论是从分子水平或细胞水平，其甲状腺疾病及妊娠期糖尿病之间的相互影响都是层层关联不可分开的，进一步设计严谨的科学实验方法及收集可靠真实的数据对未来的研究显得很有必要。妊娠期糖尿病是孕期妇女常见的疾病，对孕产妇的健康危害极其大，可影响母体及胎儿、婴儿的健康。甲状腺疾病也被公认为对母婴健康及妊娠结局有着深远的影响。近年多种关于两种疾病之间是否存在相关关联，观点不尽相同，因此本文研究旨意探索妊娠期糖尿病与甲状腺疾病的关系，通过数据给临床及未来的循证医学提供依据。18 材料与方法材料与方法一、研究设计本研究采用回顾性病例对照分析方法。在我院门诊详细系统产检资料中，选取2013年1月至2015年1月在我院定期产检的孕妇人群，这类人群不仅已经完成妊娠早期的甲状腺功能测定，同时也规定这部分人群必须也同样完成妊娠中期的糖耐量试+6验，完成登记入组时间限定在11-13周之间，产检地点限定在我院，具有较详细的孕期产检过程及记录，根据经过严谨设计的排除及纳入标准筛选最终目标人群，参照2011年美国ADA关于妊娠期糖尿病的诊断标准，以是否诊断为妊娠期糖尿病分为两组，通过分组探讨妊娠期中期GDM发生情况是否与妊娠早期的甲状腺激素水平存在某种相关，如果存在相关，与哪一种甲状腺激素相关，是否可以做数据统计分析，通过数据显示其危险度从而了解其相关程度。二、研究对象本课题所开展的属于回顾性研究，所需要的临床资料和血清标本均来源于广州医科大学附属第六医院（清远市人民医院）产科门诊资料系统。本单位近年来致力于高危妊娠的系统管理，对前来产检的人群分类分级管理，分别设立普通及高危妊娠专科门诊，门诊登记处设立专门高危门诊资料登记，较详细的资料收集及登记，以便高危妊娠的系统分诊、管理、系统分析及随访，有效提高了高危妊娠的管理率，不同程度上降低了围产期妊娠相关并发症的不良结局，包括建立胎儿宫内生长受限、GDM、子痫前期、妊娠期代谢综合症等病种资料以及部分正常孕产妇临床研究资料库。所有符合病例均在规定时间内登记入组，按规定定期在本院完成产检，分别于+6孕早期（11-13）周进行三大常规、FPG、肝肾功能、血脂、甲功及凝血功能等检查，并于此时建立产检手册，孕中期（24-28周）进行糖耐量试验（Oralglucosetolerancetest，OGTT），并进行母胎监护和产检过程记录。按照以下所列出的纳入及排除标准对研究对象进行再次筛选，完成研究对象的最终筛选后，以是否诊断为妊娠期糖尿病对其进行分类，参照2011年美国ADA指南本研究使用的GDM诊断标准具体如下文所列，选择诊断为GDM孕妇组为观察组，非GDM孕妇组为对照组。最终，从资料库中成功选取1329例单胎孕妇作为本课题研究的研究对象，经过19 广州医科大学硕士学位论文分组，观察组人数315例，对照组人数1014例。本课题已经通过清远市人民医院医学伦理委员会批准，对本课题研究目的各位研究对象均知情同意。1.研究对象入选标准：（1）本院定期产检，妊娠早期(11~13+6周)在本院建产检手册并完成血液检测，妊娠24-28周完成OGTT，本院足月分娩，资料完整；（2）年龄18-45岁；（3）均为自然受孕，单胎妊娠；（4）体重指数18-24kg/m2；（5）妊娠前无内科疾病，妊娠期间亦无各系统合并症及并发症；2.研究对象排除标准（1）妊娠前已经诊断，经过治疗目前已经治愈或未完全治愈的甲状腺疾病；（2）可视，或者可以通过体格检查被触及的甲状腺肿大及结节；（3）孕前有甲状腺手术史；（4）明显甲状腺疾病家族史；（5）服用影响甲功药物者(雌激素类除外)；（6）妊娠期合并严重感染、双胎、多胎和辅助生殖妊娠；（7）妊娠后合并有严重内科疾病者，如肝肾疾病、心脑血管疾病、糖尿病、血液病及肾上腺、性腺及垂体等内分泌系统疾病；3.GDM诊断标准本课题参照来自国际糖尿病与妊娠研究组所提供的GDM诊断标准，同2011年美国ADA标准，也相同于我国所推荐的GDM标准，目前国内外GDM在其诊断标准上依然是比较统一的。具体如下，若其在早期妊娠阶段建立产检手册同时行血液检查FPG≧7.0mmol/L，确定为孕前糖尿病的不列入研究对象，研究对象于孕中期（24-28周）进行糖耐量试验（Oralglucosetolerancetest，OGTT），试验日期的前三天不需要刻意节食，正常饮食而且每日饮食当中应该保证有大约150~200g的碳水化合物，拟执行OGTT当日前需要禁食8h，于当日清晨7至9点前完成抽取空腹血糖，完成此项抽血之后使用200~300ml温开水将75g的葡萄糖溶解，5分钟内需要服完，于服糖第一口计时便开始，分别于服用糖水后1小时、2小时准时抽血，统一均采取右上20 材料与方法肢的肘静脉血，量约2ml，送本院检验科检测负荷后血糖。4.妊娠期糖尿病诊断：FPG≥5.1mmol/L；1hPG≥10.0mmol/L；2hPG≥8.5mmol/l。诊断为GDM：达到或超过以上任意1项标准的人群。5.非妊娠期糖尿病诊断：FPG＜5.1mmol/L；1hPG＜10.0mmol/L；2hPG＜8.5mmol/L。正常非GDM人群：同时满足以上三项条件的人群。6.妊娠合并甲状腺功能减退关于妊娠期合并甲减及其各种亚型所使用的诊断标准，本科题参照2012年我国颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》，同时也是2017美国ATA所提倡的不同亚型诊断标准，以上两大国内外权威机构均建议并提倡不同单位或不同地区可以不千篇一律使用指南的标准，并倡导不同单位不同地区都应积极建立属于自身的特异的妊娠期参考范围，除了非妊娠人群需要，妊娠三大不同时期也同样需要特异的TSH和FT4参考值。我院产科及内分泌科共同合作在2015年已经通过大数据得出了清远地[36]区妊娠期特异的参考范围，同时在本课题也使用了其参考范围。以下是本课题的诊断标准：1.临床甲减：TSH水平：大于参考值范围上限；FT4水平：低于参考值范围下限；2.亚临床甲减：血清TSH水平：高于参考值范围的上限；FT4水平：在参考值范围；3.低甲状腺血症：TSH：正常范围，FT4：低于参考值范围下限（本课题中关于此参考值范围下限是指参考值的第2.5个百分位点）。按照我院近年来所研究的妊娠甲状腺功能特异性指标正常范围特此分组：定义如下：1.临床甲减：TSH＞3.63miu/L，fT4＜7.57pmol/L。2.亚临床甲减：TSH＞3.63miu/L，7.57＜fT4＜16.48pmol/L。21 广州医科大学硕士学位论文3.低甲状腺素血症定义为血清0.03＜TSH＜3.63miu/L，fT4＜7.57pmol/L。4.FT4及TSH均在正常范围人群：7.57≤FT4≤16.48pmol/L且0.03≤TSH≤3.63miu/L。5.其他：除外以上四种人群（甲状腺功能亢进等人群未在本课题研究对象之列）注：参考范围标准来自本院妊娠早期特异性参考值(P2.5-P97.5)三、研究内容1.一般资料+6所有研究对象在11至13周在本院门诊建产检册，工作人员对其资料进行收集，对收集的资料给予详细记录。一般资料包括年龄、产次、入组时体质指数、基础收缩压、基础舒张压、既往史以及家族史等。既往史必须询问是否有甲状腺及影响人体内分泌系统的手术史，而家族史则主要为了排除有明显家族遗传倾向及甲状腺疾病的对象。所有数据均在建册当时产生，根据一般资料排除标准，根据体重指数（bodymassindex，BMI）诊断为营养不良及过度肥胖的给予排除。2.体格检查方法（1）体重：空腹至少8-10小时，免鞋无冠轻衣物，所有数据来自同一台电子称，测量并读数，精确程度0.1Kg；（2）身高：免鞋免冠、直立军人姿势、双臂贴身、数据来自同一台电子称，自动读取数据，测两次，记录均值。精确程度0.1cm；（3）血压：标准水银血压计，置于平静环境，避免应激，开始检测前休息大约15分钟，取坐位，解开上臂衣袖，统一均在右侧肱动脉测量，第二次血压测压选择在静息5分钟后用同一台血压计获得；（4）体质指数=体重/身高2，单位为kg/m2；3.血液采集及检测资料a.甲状腺激素测定仪器及试剂表1仪器信息主要仪器公司全自动电化学发光（Cobas602）德国罗氏离心机湖南湘仪冰箱美的电器有限公司移液器（Thermo）誉维生物科技仪器有限公司22 材料与方法表2试剂信息类别主要试剂FT3FT3试剂盒FT4FT4试剂盒TSHTSH试剂盒注：定标液（FT3、FT4、TSH）以及对应质控品，所需试剂均产自德国罗氏b.标本检测（1）标本采集：所有筛选出来的研究对象，采集3ml空腹时段的静脉血，置于黄色促凝管内，室温下放置10min，3800r/min的速度离心8分钟，提取血清，备检。（2）Cobas602开机流程：开启去离子水供水仪器，打开Cobas602仪器电源开关，仪器初始化，试剂载入、自动冲洗和保养后，自动进入Standby状态，打开控制电脑连接LIS系统，。（3）操作系统：Standby状态下登录仪器的帐号和密码，点击START开机，进行校准和质控。（4）标本测试：通过输入界面录入，依据序列号输入相应架子号，给标本编序号，选择相应的需要检测项目，测试进行。（5）结果查看：原始数据在仪器操作界面预览，标本结果自动保存LIS系统电脑上，若需重测标本按上步骤选择重做。c.血糖指标检测（1）静脉血样本采集：按照标准，研究对象于在24-28周指定时间段，按照空腹8小时后的要求于当天早晨8点前完成抽取2ml肘静脉血，置氟化钠抗凝管，再使用200-300ml温开水将75g不含水葡萄糖完全溶解，要求5分钟饮尽，服糖第一口便计时开始，于服糖后1h及2h分别再次取2ml静脉血，结束后送指定检验科，完成负荷后血糖检测。所有研究对象血液标本均采自右上肢肘静脉血。（2）标本处理：标本要求在指定时间范围内送达检验所在地并完成检测（2小时内）。标本于25℃环境保存，离心3800r/min、8分钟分离血浆。完成检测血糖过程所使用的仪器为罗氏全自动生化仪（流水线Cobas702，德国）。23 广州医科大学硕士学位论文四、统计方法.经过严格的数据筛选，采用双人同时核查录入的方式，先后完成逻辑性和完整性校对。使用Excel归纳处理所收集汇总的数据，选择SPSS17.0版本进行统计。计量资料以均数标准差形式来描述，以百分比描述计数类型的资料数据，两组的TSH、FT3、FT4及OGTT比较则需要首先通过levene检验，确定符合方差齐性，则允许直接进行t检验分析，若方差不符合齐性，则需要改用校正的t检验完成分析。选择卡方检验来对计数资料进行对比，尤其是二分类资料。如两组中年龄、糖尿病发病率定性资料比较，以及两组内不同种类型的甲减占百分比均使用卡方检验分析。在所统计的各项资料中罗列出存在统计学差异的因素，进行Logistic回归分析，这些因素与GDM的发病风险的关联并建立模型，双侧统计检验，a=0.05（P<0.05：认为存在统计学差异）。并使用优势比（OddsratioOR）的概念以及优势比的百分之九十五的可信区间来描述两个变量之间的关系度，根据其常数项与OR是否大于1从而判断其为危险因素还是保护因素，最后对建立的模型进行意义评估，比较变量间相关性Pearson分析。技术路线图：图1技术路线图24 结果结果一、观察组与对照组一般资料比较：年龄、产次、入组时体质指数、基础收缩压、基础舒张压通过一般资料对比，观察组与对照组平均年龄存在统计学差异，P=0.002，观察组平均年龄高于对照组；而入组时产次、BMI、基础收缩压、基础舒张压等资料对比均无统计学差异，P>0.05。相关资料见表3。指标观察组（n=315）对照组（n=1014）P值产次(次)1.54±1.021.51±0.990.648入组时BMI（kg/m2）22.77±3.6122.34±3.670.071年龄（岁）28.69±5.1927.45±4.520.002入组时基础收缩压(mmHg)114.32±13.84115.42±15.240.228入组时基础舒张压(mmHg)66.37±8.2165.77±9.320.277表3一般资料对比二、观察组与对照组间资料比较：TSH、FT3、FT4、孕初血糖、胆固醇、尿酸及OGTT各项指标对比1）通过两组各项资料均值比较显示：两组间TSH、FT3、FT4、孕初血糖、胆固醇及尿酸均值各不相同，其中TSH、FT3、孕初血糖、胆固醇及尿酸经统计分析，差异无统计学意义，（P>0.05）；两组间FT4的比较则不同，P值分别为0.013，差异有统计学意义，（P<0.05），其中观察组FT4均值较对照组偏低（见图2）。详细情况见表4。表4两组间TSH、FT3、FT4、孕初血糖、胆固醇及尿酸均值比较TSHFT3FT4初血糖胆固醇尿酸组别例数（mIU/L）(pmol/L)(pmol/L)（mmol/l）（mmol/l）（umol/l）观察组3151.33±1.404.65±0.689.59±2.184.85±0.484.63±1.16283.54±119.71对照组10141.35±1.414.64±1.6010.04±2.974.81±0.364.57±1.18271.71±101.68t值-0.1830.114-2.4791.380.7781.727P值0.8550.9100.0130.1680.4370.08425 广州医科大学硕士学位论文图2观察组、对照组间甲状腺激素相关柱状图分析2）通过两组资料的以上检验指标均值比较显示空腹血糖、OGTT1h及OGTT2h均值不同，两组间比较空腹血糖、OGTT1h及OGTT2h此三项，存在统计学差异，（P<0.05），观察组高于对照组。详细情况见表5、图3。表5观察组、对照组间OGTT血糖各时点比较n0′1h2h组别（例）（mmol/L）(mmol/L)(mmol/L)观察组3154.99±0.689.80±1.868.36±1.66对照组10144.51±0.317.62±1.316.43±1.04t值17.3723.2224.67P值0.0000.0000.000图3观察组与对照组间血糖对比示意图26 结果三、观察组与对照组间甲状腺功能减退不同亚型分布1.观察组、对照组及总样本中三种不同亚型甲减的构成比情况进行一般统计。按照甲状腺激素水平将患者资料进行分组，分别为甲减、亚甲减、单纯低甲状腺素、正常、其他（分组依据见材料与方法）。见表6及图4。观察组见图4A，对照组见图4B。表6观察组、对照组资料中三种甲减亚型分布对比甲减亚甲减单纯低甲状腺素正常其他组别例数例（%）例（%）例（%）例（%）例（%）观察组3153（0.95%）6（1.90%）35（11.1%）269（85.40%）2（0.63%）对照组10143（0.30%）25（2.47%）74（7.30%）886（87.40%）26（2.56%）总人群13296（0.45%）31（2.33%）109（8.22%）1155（86.9%）28（2.1%）图4观察组与对照组中不同甲减亚型占比资料（具体如下标注）注：图3为两组病例中按甲状腺水平进行分组数据，红色为临床甲减、蓝色为亚临床甲减，紫色为单纯低甲状腺素血症，绿色代表TSH及FT4正常者，其他情况者为白色；A为观察组，B为对照组。2.观察组及对照组组间比较OH、SCH及HT三种亚型的患病率，其中只有HT对比，存在统计学差异。见表7。表7观察组及对照组组间不同甲减亚型率的比较GDM非GDM2疾病XP+-+-甲减3312310112.3050.129亚甲减6309259890.3320.565单纯低甲状腺素35280749404.6420.03正常269468861280.8280.363其他2313269883.4520.06327 广州医科大学硕士学位论文四、观察组与对照组年龄分类资料对比以及回归分析1.将观察组与对照组间的年龄资料进行比较，并比较高龄（≥35岁）在两组的病例数百分率，结果显示观察组的孕妇年龄普遍高于对照组，存在统计学差异（P<0.001），且对照组高龄孕妇比例明显增加，存在统计学差异（P<0.001），详见表8。表8观察组与对照组之间年龄及高龄孕妇比例比较≥35岁（例）组别例数（例）年龄（岁）例数百分率（%）观察组31528.7±5.24514.29%对照组101427.5±4.5817.99%2统计值t=3.815=11.107P值<0.0010.0012.将FT4及孕妇年龄与GDM发病进行多因素回归分析，是否为GDM为结局，定义GDM为1，非GDM为0，纳入FT4与孕妇年龄这两个为自变量进行Logistic回归分析，结果显示低FT4与GDM呈负相关，而高龄与GDM正相关，存在统计学差异（P<0.05），回归方程：logitP=-1.1695-0.092(FT4)+0.048（age），交互作用验证P>0.05，无交互作用。相关数据见表9。表9年龄、FT4与GDM患病回归分析数据（总体）Wals值b值P值OR值OR的95%CI年龄（岁）12.4440.048<0.0011.0491.022~1.078FT4(pmol/L)6.788-0.0920.0090.9120.851~0.977常数项(b0)—-1.169<0.001——五、FT4与其他变量的Pearson分析情况FT4与基本资料分别进行相关性分析，其中年龄、TC及UA三个指标具有统计学意义，r值分别为-0.121、-0.110、-0.059，P值分别为<0.001、<0.001及0.018，三者均与FT4呈负28 结果相关关系。而产次、入组时BMI、入组时基础收缩压、入组时舒张压与FT4均无统计学相关性（P>0.05）。表10FT4与基本资料相关性分析指标r值P值年龄-0.1210.000产次-0.0350.199入组时BMI-0.0280.311TC-0.1100.000UA-0.0590.018入组时基础收缩压-0.0010.979入组时基础舒张压0.0010.963孕初血糖0.0170.54129 广州医科大学硕士学位论文讨论一、GDM和甲状腺疾病对妊娠的影响GDM作为妊娠期并发症中最多见的一种相对特殊的疾病，以往统计发病率大约1%－5%，多年来被认为由于妊娠后胰岛素抵抗作用加剧、胰岛素的相对缺乏从而导致胰高血糖素的增加，脂肪动员被加强，逐步进展发生血糖利用障碍，无论是对围产期妇女还是胎儿健康都具有较大的危害，临床上相对比较多见包括易诱发流产、新生儿外观发育异常、羊水量异常、宫内缺氧、妊娠期血压异常等多种并发症。过去有研究认为，GDM的妇女在其结束分娩以后未来成为T2DM人群的风险极高。从GDM到2型糖尿病进展的风险数据仍然有限，对可降低风险的可改变因素知之甚少，特别是在发展中国家和中低收入国家，糖尿病的负担不断加重，考虑筛查方法、诊断标准和潜在人口特征的巨大异质性，需要在各国和各国之间开展协作和持续努力，以获取全球流行数据。这种努力可能会对公众健康产生重大影响，即向卫生政策制定者和卫生保健提供者提供疾病资料数据，并在全球范围内制定更有针对性和有效的糖尿病预防和管理战略。甲状腺疾病是我国育龄及孕期女性常见合并症之一，而对于人体神经系统的发[37]育而言甲状腺激素又是极其关键的激素，妊娠期激素来源主要是源于孕妇，其中促甲状腺激素及FT4的作用贯穿于整个妊娠过程，其相应值随着妊娠生理变化而变化，因此妊娠合并甲状腺疾病的发病情况及其机制都是近年来国内外的研究热点，但是妊娠期甲状腺发病研究中依然仍有很多未知的部分，目前被大量研究不同程度证实的是，妊娠期甲状腺疾病的发生除了可影响妊娠导致流产、胎儿宫内生长受限等不良结局，同时也在对子代神经产生不可估量的影响，因此正常的甲状腺功能对30 讨论[38]维持正常妊娠及胎儿生长发育具有非常不平凡的意义。国内外相继对妊娠期及产后甲状腺的指南做出更改，2011年美国ATA发布了妊娠期和产后甲状腺疾病的诊断和管理指南，国内于2012年也颁布了针对国内人群的指南，2017年美国ATA再次更新指南，因此可见，国内外重视妊娠期甲状腺的观念转变，迫于找到对于同种疾病的全球共识。对于妊娠期甲状腺疾病是否需要对所有人群进行无缝筛查还是有[39]针对性的只是面对高危人群，这一点目前依然未达成共识，JouyandehZ等在其荟萃分析中说明，他认为从成本效益的角度分析，对甲状腺功能开展妊娠期的普遍筛查是可取的。早期发现妊娠期甲状腺功能异常可以最大限度地降低孕产妇和胎儿的不良后果，并证明是符合成本效益的，分析中还提到，针对病例的需要而进行筛查这种情况也许会让接近50%的合并甲状腺功能异常的妊娠孕妇漏诊，这种观点有力地对妊娠期甲状腺疾病普遍筛查提供了进一步的支持。为了更清楚地了解孕期筛查甲状腺疾病的优势，迫切需要国内外进行全球性的更严谨的随机对照试验，并对其进行汇总得出最有价值的诊疗指导惠及全人类。近年来，GDM发病率持续升高，有人认为原因可能有三点，一是年龄偏大，二是生活方式包括饮食及运动的不完善，三是与新诊断标准的使用及修正有关。2016[40]年冯莉等人在其回顾性研究中发现GDM发病率为12.1%。随着二胎政策的开放，高危妊娠增多，因此，相关部门及机构需要更加重视GDM及甲状腺疾病的管理，通过早期可获得的信息发现与GDM的发病相关的高危因素，以便策划早期的干预措施，此举的落实不仅能降低围产期并发症的发病率，甚至能使得母婴死亡率有客观的改善。二、GDM发病与高龄的关系既往很多研究已经证实，年龄的增长、身体的变化、体重指数增加均可使妊娠31 广州医科大学硕士学位论文期高血压、GDM、甲状腺疾病发生率上升。与此同时，随着年龄的增长，自身的生殖细胞染色体或者基因会面临发生突变的可能，因此，在这种情况下，胎儿外观畸形或患染色体病的概率则会增加。大多数年龄和血糖的关系研究中认为其机制可能为随年龄增加，胰岛素抵抗的增加，胰岛素相关受体与胰岛素的亲和程度降低，最[40]终也导致GDM的发病人数增加。2016年冯莉等人针对21371例初产单胎孕妇开展回顾性调查分析。妊娠期糖尿病在20~45岁不同年龄层次的人群其发病率也不尽相同。除此之外，随着妊娠年龄增加，孕妇OGTT的各时段血糖也呈上升趋势。进一步强调近年来GDM患病率较高，妊娠人群的主体逐渐转移为高龄大龄群体，是很关键的原因之一,但与此同时也认为GDM在30岁以下的妊娠人群中也有相当高的比例，建议也需要对这部分人群给予关注。本研究显示观察组平均年龄高于对照组，在既往研究的基础上再次证明高龄是GDM发病的独立高危因素。由此而知，社会在贯彻二胎政策的过程中也应该更加重视生育年龄的把控，重视高龄妊娠孕妇人群的管理，希望因此举措可不同程度降低孕产妇及新生儿围产期死亡率。三、甲状腺功能减退与血糖的关系国内外有大量的研究表明，甲状腺功能减退不仅可以通过影响糖、脂代谢，并且还可以通过不同程度的增加胰岛素抵抗而促进GDM的发展，具体机制前文已阐述。既往有研究在2型糖尿病患者以及动物模型研究中得出结论，甲状腺激素被认[41]为能提高对血糖的敏感度从而降低胰岛素抵抗程度。Prats-puiq等也在其研究中提[42]到，血清游离甲状腺素水平低可能与IR相关联。杨帅等人针对27513例妊娠女性进行早期低甲状腺素水平与妊娠期糖尿病研究，认为FT4可以作为GDM疾病预[43]测的独立预测因子，GDM发生率随着FT4升高而降低。李春莉的课题中，1136532 讨论例妊娠女性为研究对象研究早期甲状腺素及GDM的关系，认为妊娠早期单纯低甲状腺素血症与GDM的发病相关,FT4降低是原因，其导致了GDM患病风险增加，是GDM发病的危险因素。然而本课题研究中同样得出结果，观察组FT4水平明显低于对照组，与国内李春莉及杨帅等的研究一致，然而课题有些结果需要做出思考，课题在两组指标TSH及FT3比较，结果为发现存在统计学差异，第一考虑为样本量还不足的原因，第二考虑是检测方法的优劣问题，未来希望有严谨的研究设计在这个问题上进行更多的探索。关于两组间孕初期首次抽血检测空腹血糖的数值差异，本课题在分析一般资料同时未有效统计这部分检测数据，无法得知观察组及对照组在早期的血糖水平有无差异，无法证实两组间血糖差别是否在妊娠早期已经存在，假设是无统计学差异，则可以认为在发现妊娠期糖尿病之前的时间段是血糖升高的关键时间段，为进一步可以通过早发现、早预防达到减低发病率的目的提供的可能。也可以认为未来的研究课题更多的关注在早期的甲状腺内分泌改变机制上，才有可能达到预防或者减低未来患病的概率，探索出与未来疾病隐匿相关的影响因素加以干预，最终达到预防的目的。虽然目前国内外关于甲状腺及血糖的研究众多，大多数体现在结论，在影响机制上的研究少之甚少，希望未来的研究方向及研究施行者更多关注在疾病发生前的机制探索领域。综上所述，在妊娠早期甲状腺功能的检测进行加强管理，及时发现存在的异常并适当干预，对妊娠期糖尿病的防治有积极价值及指导意义。四、FT4及年龄与GDM的回归分析将本课题数据进行多因素回归分析，显示在各项血液检验指标及年龄等一般资料中，结果显示孕早期的FT4水平及年龄因素均是GDM的影响因素，通过回归分析得出了影响程度，再次佐证了其与GDM的发病有关，交互作用分析提示回归方33 广州医科大学硕士学位论文程有效。与国内外众多的研究及文献报道一致，甲状腺功能减退、高龄影响着GDM的发病。过去认为，正常未妊娠人群中，血清FT4比血清FT3的数值更具敏感性，因此更能反映甲状腺功能的减退，与非妊娠人群不同的是，妊娠期女性的血清FT4浓度其数值则受到甲状腺结合球蛋白增加的影响，但是目前对妊娠妇女甲状腺功能的判断主要是通过检测FT4，因而通过提高检测手段使得数值更加准确显得更为重[44]要。谢俊豪等在关于甲状腺素与妊娠结局关系研究中，通过分析1633例住院孕妇资料，得出高龄以及超重都是妊娠期HT发生的高危因素,HT与妊娠后糖代谢有密切相关性，本文展开的多因素回归分析，分析其中影响因素及其程度。本课题在多因素回归分析中提示在GDM的发病过程中，妊娠初期的FT4是GDM发病的保护因素，当FT4水平较低时妊娠中期发展为妊娠期糖尿病的可能性增加，有研究认[45]为这种现象可能与两者之间具有共同相似的免疫学、遗传学有关。年龄是GDM发病的独立危险因素，因此目前更加提倡无论是否二胎均需要适龄生育。因妊娠期糖尿病属于常见疾病，因此它是妊娠期常规筛查的众多检测项目之一，它的发生发展历来被证实可以产生多种关于孕妇及胎儿的负面结局及影响，这一点国内外早已达成了共识。甲状腺功能减退通过怎样的通路及机制导致妊娠期糖尿病、其危险度是否根据不同的影响因素而变化，两种疾病与其他多种妊娠不良结局间是否也存在相关等众多问题有待进一步探索。五、回顾近几年甲状腺功能减退在妊娠期的研究进展针对目前仍存在的争议，单忠艳等指出目前关于SCH和低T4的诊断标准是争议之一。在2017年美国ATA新的指南中做了部分更改，过去认为无论FT4数值在什么水平，一旦其血清TSH数值符合大于10.0mIU/L标准就被诊断为临床甲减，但是新的指南取消了此推荐，最主要的原因是这个定义其实并没有被接受。就全球34 讨论发病率而言，目前还没有一个统一的数字，与种族、季节、气候及地域均相关，不同地区所被统计的发病率各不相同，事实上这种现象更加为指南反复提出的各地区应该有当地妊娠期特异参考值这一说法奠定了循证依据。国内周娟等在1357例妊娠研究对象中，经统计得出其所属地域妊娠合并低甲状腺素血症的发病率为4.64%。2009年陈彦彦等通过以4800例妊娠女性为研究对象，发现低甲状腺素血症发病率达到2.15%。而承德地区一项研究显示其妊娠低甲状腺素发病率高达9.62%。国内外等目前在其发病率上面无法形成统一。过去的研究显示SCH（患病率3~5%）比临床甲减（小于1%）更加多见，与本课题的数据有差别，在本文数据中显示，观察组内低甲状腺素血症的发病人数高于亚甲减的发病人数，导致出现这种偏差的因素很多，除了可能的参考值标准存在差异、当地的碘充足抑或碘缺乏情况，还有就是本地区确确实实存在着这种客观的情况，不过这需要更多的关于其影响因素方面的大样本分析和更加严谨的双盲随机对照研究去支持这种说法的真实性。国内有谢[44]俊豪等在其开展的关于妊娠合并HT与妊娠结局以及胎儿的影响这三方面进行的相关研究课题当中回顾性分析近2000例住院孕妇，研究对象资料均来源于第二军医大学附属长海医院产科，在其研究结论当中他认为，妊娠合并低甲状腺素血症发病率确实正面临着较以往上升的现状，并且同样也认为除了恶化妊娠结局之外，妊娠期HT还参与了导致不同程度的影响胎儿发育，同样建议并支持对妊娠初期人群开展甲状腺功能普查，并根据不同病情而制定个体化的诊疗策略。六、针对本课题有几点要加以说明第一，本课题在阐述妊娠早期甲状腺激素水平与妊娠期糖尿病发病的关系过程中，笔者并未对目前所提倡的TPOAb相关资料统计，并做进一步统计分析，未来的研究当中应该更加注重联合筛查，更好的辨别两种不同情况所有可能带来的不同35 广州医科大学硕士学位论文的妊娠结局，并根据统计分析提供更可靠更严谨的循证依据。第二，本课题在统计不同甲状腺疾病亚型同时未对甲状腺功能异常中功能亢进的情况给予统计说明。一般来说，甲状腺功能异常包括甲状腺功能减退及甲状腺功能亢进两种情况，在分析其构成比同时可能忽视了两种完全不同的疾病所代表的意义，未能通过此课题达到阐述两个不同疾病的目的，在未来的课题中会更加注重全面的阐述。第三，在统计不同甲状腺功能减退亚型构成比时都是依据FT4及TSH来定义，未对其中的FT3水平以清远地区妊娠特异性标准来分类，未对FT3进行任何的数据统计分析，不容忽视的是FT4及FT3之间可以在特定环境下相互转化，单纯FT4可能不具有代表性，因此带来的误差影响结果判定，目前国内外在单纯FT3上的研究并不多，未来可以设想也许可以把FT3纳入研究。第四，目前国内建议的在妊娠8周前或孕期行甲状腺功能筛查，本课题妊娠初期甲状腺激素水平均来自于11至13+6周的血液样本，同样是属于妊娠初期，这之间的时间差距会不会带来数据的差异，差异有无意义，这个阶段的血液样本数据是否具有代表性，未来又如何针对于抽血时间给予相应的指导。这些都是值得探讨的问题。第五、本课题初期拟针对甲状腺功能异常的孕妇人群进行干预，分析对母婴结局改善的效果，并进行统计分析，必要时可在临床推广，但本课题仍未能完成这个计划，希望在未来的课题中可以继续开展。第六，在课题研究中，笔者发现GDM组妊娠合并低甲状腺素血症概率高于非GDM组，对不同的甲状腺功能减退情况进行不同亚型分型，按照清远地区的妊娠特异性参考范围为依据，妊娠合并低甲状腺素血症定义：血清TSH正常，而FT4水平低于特异参考值的第2.5个百分位点（FT4低于3.63miu/l）。既往的国内多个研究中关于低FT4定义多数是使用第个5或第10百分位作为参考范围的下限。依据2017年美国ATA关于低FT4诊断的描述：FT4参考范围下限界定在第2.5或第5个百分位，以36 讨论此为依据，本课题使用的是第2.5各百分位点。目前国内外不同的研究中，其不同诊断所使用的标准均有不同程度的差别，众多研究者认为，以第5个百分位点作为参考范围下限使得在其数值水平上接近于正常人群，使用起来可以达到更严谨、方[46]便的效果。本课题使用的低FT4的诊断标准使用的下限是低于参考范围第2.5百分位，针对于这两种不同使用标准所带来的差异，本文未给予详细阐述，同样在未来的研究中更加注意使用不同标准所产生的差别显得很有价值和意义。37 广州医科大学硕士学位论文结论1.妊娠期糖尿病与非妊娠期糖尿病两种人群当中，妊娠初期的甲状腺素（FT4）水平总体有差异，前者普遍低与后者。2.妊娠期糖尿病及非妊娠期糖尿病两种人群中，年龄分布有较大差异，妊娠期糖尿病人群中高龄人群比适龄人群更多见，概率上来说，高龄人群未来在妊娠中期被诊断为妊娠期糖尿病概率升高。3.妊娠初期FT4水平及年龄与GDM发生密切相关，妊娠初期低水平FT4以及高龄妊娠与更高的GDM发病率相关，因此FT4为GDM发病的保护因子，而年龄为GDM的危险因素，同时关注这两种因素对未来可能的干预及预测有指导意义。4.妊娠期糖尿病与非妊娠期糖尿病两种人群中，单纯低甲状腺素血症发生概率不同，前者更高。38 参考文献参考文献[1]黄建萍，陈大灵.糖尿病的流行趋势及预防控制策略的研究进展[J].现代预防医学,2008(05):962-964.[2]李丽，谈瑄忠.我院口服降糖药的应用分析[J].江苏药学与临床研究,2006(02):53-54.[3]李红金，赵敏，綦雯雯，等.2010美国糖尿病协会糖尿病治疗指南[J].中国卒中杂志,2011(04):316-324.[4]高静，段畅，李丽娟.2型糖尿病发病机制的研究进展[J].医学综述,2015(21):3935-3938.[5]OsgoodND,DyckRF,GrassmannWK.Theinter-andintragenerationalimpactofgestationaldiabetesontheepidemicoftype2diabetes[J].AmJPublicHealth,2011,101(1):173-179.[6]KimC,NewtonKM,KnoppRH.Gestationaldiabetesandtheincidenceoftype2diabetes:asystematicreview[J].DiabetesCare,2002,25(10):1862-1868.[7]HakkinenT,LuomaJS,HiltunenMO,etal.Lipoprotein-associatedphospholipaseA(2),platelet-activatingfactoracetylhydrolase,isexpressedbymacrophagesinhumanandrabbitatheroscleroticlesions[J].ArteriosclerThrombVascBiol,1999,19(12):2909-2917.[8]杨慧霞，徐先明，王子莲，等.妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)[J].糖尿病天地(临床),2014(11):489-498.[9]PetryCJ.Gestationaldiabetes:riskfactorsandrecentadvancesinitsgeneticsandtreatment[J].BrJNutr,2010,104(6):775-787.[10]姚宝林，程海东.妊娠期糖尿病的病因及发病机制[J].现代妇产科进展,2014(01):73-75.[11]季虹，于磊，王战建，等.妊娠期糖尿病诊疗指南的变迁[J].药品评价,2017(07):5-8.[12]DabeleaD,KnowlerWC,PettittDJ.Effectofdiabetesinpregnancyonoffspring:follow-upresearchinthePimaIndians[J].JMaternFetalMed,2000,9(1):83-88.[13]杨慧霞，宋耕，孔令英，等.妊娠期糖尿病妇女的3-4岁后代随访研究[Z].中国福建厦门:20121.[14]常颖，张晴，范锐心.门诊妊娠糖尿病患者营养状况调查研究[J].中国全科医学,2015(14):1629-1631.[15]辛虹.妊娠期甲状腺功能亢进与减退[J].医学研究与教育,2011(04):1-8.[16]高敏华.妊娠期甲状腺功能异常37例临床分析[J].现代妇产科进展,2012(10):821-822.[17]张玲.探讨部分难治性妊娠剧吐与一过性甲状腺功能亢进[J].医药前沿,2015(30):93-94.[18]AbalovichM,GutierrezS,AlcarazG,etal.Overtandsubclinicalhypothyroidismcomplicatingpregnancy[J].Thyroid,2002,12(1):63-68.[19]GlinoerD,AbalovichM.Unresolvedquestionsinmanaginghypothyroidismduringpregnancy[J].BMJ,2007,335(7614):300-302.39 广州医科大学硕士学位论文[20]高乐，任永变，席翠萍.妊娠期甲状腺功能减退与妊娠结局的关系研究进展[J].实用检验医师杂志,2016(04):239-241.[21]刘艳清，张珍，邵加庆.低T_3综合征研究进展[J].医学研究生学报,2014(09):978-981.[22]OkajimaF,UiM.Metabolismofglucoseinhyper-andhypo-thyroidratsinvivo.Glucose-turnovervaluesandfutile-cycleactivitiesobtainedwith14C-and3H-labelledglucose[J].BiochemJ,1979,182(2):565-575.[23]Cettour-RoseP,Theander-CarrilloC,AsensioC,etal.Hypothyroidisminratsdecreasesperipheralglucoseutilisation,adefectpartiallycorrectedbycentralleptininfusion[J].Diabetologia,2005,48(4):624-633.[24]DimitriadisG,MitrouP,LambadiariV,etal.Insulinactioninadiposetissueandmuscleinhypothyroidism[J].JClinEndocrinolMetab,2006,91(12):4930-4937.[25]AlexanderEK,PearceEN,BrentGA,etal.2017GuidelinesoftheAmericanThyroidAssociationfortheDiagnosisandManagementofThyroidDiseaseDuringPregnancyandthePostpartum[J].Thyroid,2017,27(3):315-389.[26]HaddowJE,PalomakiGE,AllanWC,etal.Maternalthyroiddeficiencyduringpregnancyandsubsequentneuropsychologicaldevelopmentofthechild[J].NEnglJMed,1999,341(8):549-555.[27]JulvezJ,Alvarez-PedrerolM,RebagliatoM,etal.Thyroxinelevelsduringpregnancyinhealthywomenandearlychildneurodevelopment[J].Epidemiology,2013,24(1):150-157.[28]高劲松，边旭明.妊娠期亚临床甲状腺功能减退症的诊断标准及危害和处理[J].实用妇产科杂志,2015(12):886-888.[29]余帆，冯玲.妊娠期甲状腺功能减退对妊娠结局和胎儿的影响[J].中国妇幼保健,2014(33):5412-5413.[30]曾姝丽，苏放明.亚临床甲状腺功能减退干预后对妊娠期糖耐量的影响[J].现代妇产科进展,2013(05):350-352.[31]何健峰.甲状腺功能亢进症糖代谢紊乱机制的研究进展[J].国外医学(儿科学分册),2002(03):151-152.[32]李佳.胰岛素抵抗对妊娠期糖尿病影响的研究进展[J].中国妇幼健康研究,2009,20(6):718-720.[33]Patro-MalyszaJ,Kimber-TrojnarZ,Skorzynska-DziduszkoK,etal.TheimpactofsubstancePonthepathogenesisofinsulinresistanceleadingtogestationaldiabetes[J].CurrPharmBiotechnol,2014,15(1):32-37.[34]Prats-PuigA,SitjarC,RibotR,etal.Relativehypoadiponectinemia,insulinresistance,andincreasedvisceralfatineuthyroidprepubertalgirlswithlow-normalserumfreethyroxine[J].Obesity(SilverSpring),2012,20(7):1455-1461.[35]TaguchiY,TasakiY,TerakadoK,etal.Impairedinsulinsecretionfromthepancreaticisletsofhypothyroidalgrowth-retardedmice[J].JEndocrinol,2010,206(2):195-204.40 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广州医科大学硕士学位论文综述妊娠合并低甲状腺素血症的研究进展彭翠综述郭晓燕（审校）甲状腺激素水平自从生命的最开始便与个体的生长发育密不可分。宏观上，在这个过程中，甲状腺激素通过把控物质代谢以及能量代谢来调控生长发育；微观上，甲状腺激素通过DNA、RNA、蛋白质及活性酶等途径，调控组织细胞内外代谢，调节钙、磷代谢促进骨骼生长发育，除了骨骼，对于脑组织也具有促进组织生长、分[1]化及成熟的作用。过去研究认为，妊娠前半期胎儿所需甲状腺激素靠母体给予，在胎儿生长发育过程中妊娠前半段是妊娠期关键时间段，近年来关于妊娠期甲状腺激素水平是如何改变的探索尤为重要。目前妊娠合并甲状腺疾病的发病率明显提高，妊娠合并甲状腺功能减退被认为是妊娠合并低代谢综合征，有临床甲减(Overthypothyroidism，OH)、亚临床甲减（Subclinicalhypothyroidism，SCH）及单纯低甲状腺素血症（Hypothyroidemia，HT）三种亚型，过去研究主要集中在OH和SCH这两种类型当中，对于HT的情况开展的单独研究的情况并不多，但是不可否认的是单纯低甲状腺素的发生率越来越明显，低甲状腺素血症是指孕妇血清促甲状腺素水平在正常参考范围，但是游离甲状腺素（freethyroxine）水平低于参考值范围下限，一[2]般指第５或者第2.5个百分位点。与其他两种亚型相同，低甲状腺素血症，作为一种轻度的亚临床甲状腺功能异常，大量研究证实其与多种妊娠并发症、妊娠不良结局有关，引起了国内外内分泌及产科同仁的重视，但实质性进展不大，为进一步认识其疾病特点，笔者深入阅读大量国内外文献，系统的归纳了目前国内外对于低甲状腺素的研究现状及进展。一、妊娠期甲状腺激素水平变化妊娠后母体全身激素水平变化大，通过胎盘分泌的激素等因素影响母体下丘脑垂体甲状腺轴的调节机制从而影响甲状腺激素水平，具有有四种途径：1.甲状腺结合球蛋白，妊娠后雌激素水平升高，刺激肝脏合成甲状腺结合球蛋白，合成增加并且物质代谢的速度减慢，因此血液循环中其浓度明显升高，其浓度变化维持到妊娠20周，妊娠20周到达峰值，约为基础值得2.0至3.0倍，妊娠全过程，甲状腺结合球42 综述[3]蛋白的增加促进甲状腺分泌甲状腺素增加明显，总T4量明显增加。2.妊娠初期滋养细胞分泌绒毛膜促性腺激素（HCG）增加，8至10周达到高峰，其分子结构中与促甲状腺激素（TSH）具有相同的α亚单位、相似的β亚单位和受体亚单位，HCG刺激TSH受体，刺激甲状腺合成并分泌甲状腺激素，T4及T3反应性增多，反馈性使TSH减少大约20-30%左右，从而导致妊娠后一过性甲状腺激素升高，诱发甲状腺毒症，随着10周后HCG高峰后下降，其TSH水平渐渐恢复正常。3.妊娠后出现碘清除率增高，胎儿发育需要增加了对碘的需求量，导致甲状腺激素的相对不足。4.[4]胎盘分泌的脱碘酶，使FT3，FT4脱碘，从而影响体内甲状激素水平。二、妊娠合并低甲状腺素发病现状近几年的大量研究表明，妊娠合并低甲状腺素的发病率具有较大差异，追其原因，可能与使用诊断标准，碘适量、过量及缺乏、使用试剂及检验方法等有关。基于清远市人民医院本地区的甲状腺诊断标准参考值的研究，本课题数据中初步统计清远[5]市当地妊娠合并低甲状腺素发病率为8.22%（未发表）。2017年李春莉等人在一项关于低甲状腺素与妊娠期糖尿病血糖关系的研究中，收集重庆市妇幼保健院的11365[6]例孕妇资料，其中合并低甲状腺素血症258例，患病率为2.27%。周娟在1357例妊娠女性中统计分析其特异性参考值时得出其中妊娠合并低甲状腺素血症的发病率[7]为4.64%。2009年陈彦彦等通过以4800例妊娠女性为研究对象，研究妊娠合并甲状腺功能减退筛查中发现低甲状腺素血症发病率达到2.15%。承德地区一项研究显示[8]其妊娠低甲状腺素发病率9.62%，目前在其发病率上面无法形成统一，究其原因，依然与种族、生理状态、地域性差异甚至季节等，目前无法否认的一点，无论使用指南标准、非妊娠人群标准还是妊娠特异性标准，其目前的发病概率是逐步升高，需要引起卫生工作者的共同重视，寻求更有意义的研究势在必行。三、妊娠合并低甲状腺素水平相关影响因素1、铁缺乏[9]腾晓春等人通过建立SD大鼠孕期不伴有贫血的铁缺乏和轻度缺铁性贫血(IDA)的模型,并观察母体甲状腺功能的动态变化，检测血红蛋白、血清铁、肝铁、甲状腺激素水平和甲状腺过氧化物酶(TPO)活性以及显微镜下甲状腺结构，结果发现铁缺乏可能与母鼠的TPO活性明显降低和母鼠低甲状腺素血症有关，其甲状腺滤泡腔缩小,但没有被破坏。并同时得出孕期铁缺乏可能促使孕期母体低甲状腺素血症,从而使后43 广州医科大学硕士学位论文[7]代脑发育障碍。陈彦彦等在其毕业论文研究第二部分铁缺乏对甲状腺功能影响的动物实验研究中，随机分为缺铁1组(ID-1)，缺铁2组(ID-2)，缺铁3组(ID-3)，正常对照组(CON)，饲养一段时间后处死动物并取出甲状腺获取标本，通过对比甲状腺功能、铁蛋白、血清转铁蛋白受体、测定微粒体中甲状腺过氧化物酶的活性、Ⅱ型5'脱碘酶mRNA的表达，得出结论铁缺乏能够影响甲状腺的功能，严重铁缺乏可导致TSH水平升高，然而TT4、TT3、FT4水平降低，同时还得出铁缺乏通过影响TPO的活性而导致甲状腺功能减退症。2、碘缺乏众所周知，碘是参与甲状腺激素合成的重要元素，尤其神经系统发育尤为重要。孕产妇因生理需要对碘的需要量增大，所以容易导致碘缺乏。近年来，大量研究表明碘缺乏对妊娠结局和子代神经系统发育产生不可逆影响，轻度碘缺乏对子代神经[10]系统发育的影响尚有争议。Morreale,DeEscobarG等研究认为孕期严重缺碘可引起母体和胎儿的低甲状腺素血症，尤其在妊娠12周，由于胎儿甲状腺的发育尚未完全成熟，合成激素的功能不完善，母体提供的激素不充足，影响胎儿大脑皮质、海马、内耳等重要器官发育，造成不可逆的神经系统发育异常，且取决于低甲状腺素血症[11]发生的时间及严重程度，甚至可致克汀病。朱素娟等通过针对1165例杭州妊娠早期女性展开的多中心研究中表示，低碘摄入量组患病率明显高于适宜碘摄入量组，其发生低甲状腺素血症的危险性是后者的4.11倍，提出发展较落后的农村地区孕早期妇女低碘摄入量人群可增加患低甲状腺素血症的风险，建议对农村孕早期妇女采[12]取碘补充剂干预，需要加强其尿碘及甲功的监测。最近西班牙学者Rebagliato报道了来自碘充足地区的1844例妊娠妇女的碘摄入量与甲状腺功能的关系。最后发现：摄入量200µg/d组与摄入量100µg/d组比较，前者TSH>3.0mU/L的危险高于后者(OR=2.5)。同时笔者通过大量阅读文献发现，不但是碘缺乏会造成不良结局，而且碘过量也会导致相应的问题。过去很多研究显示即使经济发展上去，我国孕产妇仍有不同区域不同程度的碘缺乏，妊娠期及哺乳期的碘营养状况值得关注。究其原因及机制包括妊娠期母体部分碘供给胎儿、肾代谢碘清除率升高、母体碘摄入量不足及哺乳期妇女对碘的需求量增加等四大原因。妊娠期及哺乳期应通过监测母体的碘营养状况，早期发现、早期诊断碘缺乏，并通过及时合理的补碘，甚至甲状腺素替代治疗，来防治碘缺乏尤为重要。44 综述3、硒缺乏[13]魏亚玲在一项针对太原市1470例居民的硒及甲状腺功能的研究中表示，甲状腺功能异常人群血清硒水平低于甲状腺功能正常者，随着血清硒水平的升高，甲状腺功能异常的人数的比例有明显下降趋势，血清硒水平的高低尤其与TSH升高关系密切。从而得出人体硒水平可能与甲状腺自身免疫、TSH水平有关，低硒对于自身[14]免疫性甲状腺炎、甲状腺功能减退症的发生可能有不利影响。马欣在其针对乌鲁木齐地区153例甲状腺癌患者进行硒水平差异的研究中表示血清硒水平、尿碘水平是甲状腺癌患病的影响因素，从而推出低血清硒水平是甲状腺癌患病的危险因素。[2]2017年美国ATA表示近年有RCT研究证实妊娠期间硒的治疗可减少产后甲状腺炎的发生，机制考虑硒可能与胰岛素抵抗有关，后者是妊娠期糖尿病的一个潜在危险因素，不推荐硒的补充剂用于妊娠期TPOAb阳性者。4、体质指数肥胖能引起多种代谢性疾病，而甲状腺激素也是通过能量代谢作用在个体，国内[15]外也存在较多的关于两者关系的研究。Abdi等对1000多名受试者进行长达10年的随访，得出FT4水平与BMI呈负相关（RR为0.55），在甲状腺功能相对正常的[16]人群中，FT4的变化可能是由于体质指数的变化导致。霍志平在其一项针对150例妊娠女性开展的妊娠前体质指数对妊娠期糖尿病合并甲状腺功能减退的研究中表示体重正常组、肥胖前期组以及肥胖组患者的妊娠糖尿病合并甲减发病率分别为1.9%、3.5%及10.0％，肥胖前期组和肥胖组与体重正常组比较．妊娠糖尿病合并甲[17]减发病率明显升高。史晓光在其针对妊娠早期甲状腺功能低下原因分析中发现临床甲减和单纯性低T4血症的患病率都是随着BMI增高而升高，多因素回归分析显示，以BMI18.5-24.9为参照组，BMI25.0-29.9组发生TSH升高和FT4降低的OR值在1-3之间；BMI≥30组发生这种风险的OR值分别为2-6之间。既往研究表明可溶性血管内皮生长因子受体及胎盘生长因子水平可能与甲状腺疾病有潜在的联系，但是目前这方面的研究国内外均缺乏。四、妊娠低甲状腺素血症与妊娠期糖尿病关系研究甲状腺激素对糖代谢有明显的影响,糖代谢异常在甲状腺毒症时很常见,已证实其与胰岛β细胞功能紊乱、胰岛素抵抗、肝糖输出增加和糖异生增强有关,其中关于胰岛素抵抗方面的研究较多。甲状腺素影响血糖的机制，既往研究在组织、细胞、分45 广州医科大学硕士学位论文子及细胞因子等层面都有阐述，如肌肉组织中，T4转化成T3，过程中2型碘甲状腺原氨酸脱碘酶(D2)起关键作用，由此扩大甲状腺激素信号传导，被认为与胰岛素抵抗相关；然而在分子水平，有研究认为TSH通过G蛋白途径激活促甲状腺激素受[18]体，维持葡萄糖稳态平衡。杨帅在一项针对27513例妊娠女性进行早期低甲状腺素水平与妊娠期糖尿病的研究认为FT4是妊娠期糖尿病的独立预测因子，妊娠期糖尿病的发生率随着FT4水平升高而下降，而TSH与TPOAb对妊娠期糖尿病无预测[19]作用。李春莉在一项11365例妊娠女性展开的针对早期甲状腺素及妊娠期糖尿病的关系研究中表示，妊娠早期单纯低甲状腺素血症与罹患妊娠期糖尿病相关,FT4降[20]低是妊娠期糖尿病患病风险增加的危险因素。白宇在毕业课题中通过饲以丙硫氧嘧啶(PTU)的方法建立低甲状腺素血症大鼠模型，验证低甲状腺素血症的大鼠是否存在胰岛素抵抗,得出结论，低甲状腺素血症与胰岛素抵抗相关，为低甲状腺素血症和胰岛素抵抗关系提供动物实验的证据。五、妊娠合并低甲状腺素对妊娠的影响严重的甲减可使产科并发症，如流产、早产、先兆子痫、胎儿生长发育迟缓、胎盘早剥等发病率增高，增加了围生期的病死率。甚至有研究认为，即使在合理治疗母体甲减的情况下，婴儿仍可出现体质量减轻。目前认为其与多种妊娠不良结局有关，但仍无明确表示FT4与任何一种不良结局或并发症有因果关系。1、流产妊娠期甲减可能造成早期自然流产。过去研究认为甲状腺功能异常与流产的关系是通过卵巢作用于性腺轴，因卵巢的颗粒细胞与间质细胞均存在TH受体，当甲状腺功能异常时可通过此通路影响性腺功能轴，通过下丘脑一垂体一卵巢轴对性腺的发育和性激素分泌产生影响，如妊娠期甲减时，血清TH水平降低，可负反馈引起促甲状腺激素释放激素(TRH)和TSH水平升高。TRH会使血清泌乳素(PRL)水平升高，进而使黄体生成激素(LH)的反应迟纯，形成黄体生成不足。同时，TH与卵泡刺激素(FSH)为协同作用共同刺激颗粒细胞产生孕酮，随着甲状腺功能的减退，协同作用也会相应减弱，随之孕酮分泌减少，发生流产。以上机制也被认为发生在性器官结构及功能发育异常、月经紊乱、排卵异常、胚胎植入失败、反复流产等多个生殖功能[21]环节。李丽等人在针对7965例妊娠女性开展的关于甲状腺功能减退与妊娠结局关系研究中，认为不同类型甲减孕妇有较高自然流产率，甲减与流产存在一定的相关46 综述[22]性。卞寿芳在通过对比早期自然流产患者无菌绒毛及正常妊娠者的绒毛细胞滋养细胞基质金属蛋白酶-2、VEGF血管内皮生长因子表达的差异。发现甲状腺素可以促进人早期自然流产绒毛细胞滋养细胞基质金属蛋白酶-2、VEGF血管内皮生长因子其mRNA的表达，以此增强绒毛发育，滋养细胞侵袭力和胎盘血管生成，对人类早期自然流产结局有潜在影响。2、早产[23]有研究认为低甲状腺素血症对妊娠结局产生不利影响。庄寒秋等在一项针对7402例妊娠女性展开的妊娠甲状腺功能减退对妊娠结局的研究中认为，娠期甲状腺功能减退可对妊娠结局产生不利影响,可分别增加胎儿畸形、产后出血、妊娠期糖尿病、早产、巨大儿的发生率。有研究在中国人群中发现低甲状腺素血症与胎儿宫内窘迫、早产、胎儿运动系统发育畸形有关，另外低甲状腺素还可导致自然流产增多，推测低甲状腺素可能影响胚胎早期发育。国外的一项对10990名女性的研究发现在孕早期低甲状腺素血症孕妇中早产、巨大儿增多，而在孕中期则妊娠糖尿病发病率增加，但是这个研究结果的分析只采用了占总研究人群29%的亚组数据，而且未剔除TPOAb及TGAb对不良妊娠结局的影响。也同样有研究有不一样的结论，认为低甲状腺素血症对妊娠结局无任何不良影响。目前国内外研究结论无统一性，均缺少设计严谨的研究结论，未来更期待在研究妊娠合并低甲状腺素与早产关系的研究中有更有力的循证依据。3、子痫前期[21]李丽等人在7965例妊娠女性研究中，认为妊娠期不同类型的甲减患病率在上升，其中妊娠合并单纯低甲状腺素血症增加GDM、妊娠期高血压的发病概率。成明[24]阳等在一项针对349例子痫前期妊娠女性，依据PE病情严重程度不同共分4个组，通过对比其围生儿出生体重、出生胎龄及入住NICU率，得出结论认为子痫前期患者甲状腺功能减退的发生率高于对照组；甲状腺功能减退与子痫前期的病情严重程度呈相关性；子痫前期患者要注重甲状腺功能的筛查。4、对胎儿及子代影响妊娠期低甲状腺素血症除了可导致多种妊娠不良结局，还可能对胎儿的智力和精神运动系统发育产生一定的影响，出现智力下降、精神分裂症、自闭症、多动症、认知功能及记忆力下降等。过去被认为甲状腺激素参与调节脑神经细胞的生理活动。47 广州医科大学硕士学位论文早在1972年有研究通过动物实验得出甲减可致子代小脑分子层突触数量减少的结[25]论。DowningS等经过长时间追踪胎儿至学龄前期儿童展开孕期甲状腺功能减退对大脑发育的潜在影响的研究，不同孕周给予干预，通过评估儿童智力、语言、记忆和视觉运动性能管理能力，其认为及时早期的给予药物替代是很重要的。[10]Morreale等在2000年其研究结果显示,妊娠早期低甲状腺素血症引起神经发育损害被认为其危害是先天性甲状腺功能减低的150~200倍。近年来可见越来越多的研究结果显示这一点。母亲所需足够的甲状腺素是为了防止后代大脑发育异常,母亲TH缺乏被认为可导致胎儿严重和不可逆转的学习和记忆障碍,对神经发育有显著的[26]负面影响。2015年Roman在一项4997例孕妇样本开展的关于甲状腺激素缺乏与儿童注意缺陷多动障碍症状的研究，认为妊娠早期低甲状腺素其子代更容易出血注意缺陷多动障碍（ADHD）症状，影响神经发育的后代。但是也有人持不同观点，也有研究认为产前筛查（平均孕周12周3天）和母亲对甲状腺功能减退症的治疗并[27]没有改善3岁儿童的认知功能。同样在2017年CaseyBM在其对677例样本研究中再次认为在妊娠8周到20周积极干预甲状腺减退相比不干预结果无明显差异。2011年与2017年美国ATA指南均指出由于影响因素较多，须获得甲状腺学界和儿童神经智力发育的金标准来证实。低甲状腺素血症对妊娠结局及后代的影响缺乏大样本的研究数据，尽管如此，其对妊娠结局及后代的影响仍不可忽视。六、妊娠低甲状腺素血症的诊治与筛查1、诊断因此无论是国内还是国外的指南均未给出特定的妊娠期TSH和FT4的具体参考范围。无论是美国甲状腺学会（ATA）还是我国指南均建议本单位或者本地区建立各自特异的妊娠各期促甲状腺激素(TSH)和游离甲状腺素(FT4)参考值，具体方法可采取美国国家生化研究院推荐的方法，取P2.5和P97.5作为范围参考值。2017年ATA指南的诊断标准为FT4水平低于参考范围的第2.5或第5个百分位。由于FT4参考范围的第5个百分位点和正常人群的参考范围下限接近，利用这个标准进行诊断更严谨和简便。2、检测甲状腺素由甲状腺滤泡分泌后游离释放血液中，约99.7%与血浆蛋白结合，只有大约0.3%的游离的活性成分在血液中。过去认为TT4从7周开始升高，直至16周，48 综述趋于平稳，大约比非妊娠增加50%，2017年ATA新指南提出可在妊娠16周后检测TT4值了解甲状腺激素水平。FT4受检测方法影响，其结果有较大变异性。我们目前普遍使用的是电化学免疫方法检测FT4，其过程容易受缓冲液成分、温度、甲状腺抗体浓度及结合力的影响，除此之外，不同试剂也会有不同结果。所有国内外指南反复强调一点，如果采用此间接法检测FT4，建议需建议地区妊娠特异值。随着技术发展，根据TT4形成原理，目前认为平衡透析法或高效液相色谱法结合超滤法，[28]将FT4分离直接检测，此种方法高效，但费力大，费用贵，短时间无法普及，因此未来在FT4的研究上的难题及困惑有可能因检测方法准确性的提高迎刃而解。3、治疗.目前尚无充分证据显示母亲患单纯性低T4血症对胎儿产生不良影响，也没有随机对照试验证明LT4治疗有益。有小部分研究者认为目前没有任何研究表明妊娠合并低T4早期治疗可以改善围产期和胎儿结局。所以对妊娠期单纯性低T4血症治疗尚缺乏有力证据，均不推荐对妊娠合并单纯性低T4血症进行治疗。4、筛查虽然2011年ATA指南认为没有足够证据支持在所有妊娠早期人群中进行TSH普遍筛查，并且不推荐普遍筛查FT4。但是我国《指南》对筛查态度积极，依据是国内外研究，如果只是筛查高危妊娠人群，可能有30%～80%的甲状腺疾病被漏诊，从国情及成本效益的角度考虑，认为普遍筛查整个妊娠人群优于只筛查高危妊娠人群，因此建议在怀孕前和妊娠早期(妊娠8周以前)开展甲状腺疾病筛查，筛查指标选择TSH、FT4、TPOAb。综上所述，近几年内对于妊娠合并低甲状腺素血症的突破性研究相对缺乏，尤其在诊疗及筛查上多年来无明显改善。国内外相关研究内容主要集中在发病机制及对母儿影响方面，多数研究认为妊娠合并低甲状腺素血症可能会导致多种妊娠并发症及子代的智力和精神运动系统发育问题等如妊娠丢失、妊娠并发症、胎儿神经智力发育等。各地妊娠期甲状腺功能正常参考值不同，甲状腺功能减退分类及诊断标准不同需要建立本地区特异性参考值。孕早期进行甲状腺功能筛查是很有必要的，一旦诊断为低甲状腺素血症，应尽早完善相关检查，明确可能的病因，及时给予针对性治疗，减少不良结局的发生。49 广州医科大学硕士学位论文参考文献[1]李静.妊娠期甲状腺功能减退症诊治进展[J].中国实用内科杂志,2014(04):332-335.[2]AlexanderEK,PearceEN,BrentGA,etal.2017GuidelinesoftheAmericanThyroidAssociationfortheDiagnosisandManagementofThyroidDiseaseDuringPregnancyandthePostpartum[J].Thyroid,2017,27(3):315-389.[3]郑仁东，刘超.妊娠期低甲状腺素血症的新认识[J].国际内分泌代谢杂志,2013,33(5):302-304.[4]高敏华.妊娠期甲状腺功能异常37例临床分析[J].现代妇产科进展,2012(10):821-822.[5]李春莉，余浪，李秋红.妊娠早期单纯低甲状腺素血症与妊娠期糖尿病相关性分析[J].中华内分泌代谢杂志,2017,33(3):194-197.[6]周娟，周雪，侯雯雯，等.妊娠女性血清甲状腺功能指标参考值的建立[J].检验医学与临床,2016(20):2852-2854.[7]陈彦彦，滕卫平，单忠艳，等.妊娠前半期甲状腺功能减退症的临床流行病学调查[J].中华内分泌代谢杂志,2008,24(6):597-600.[8]李芳，王立东，郝凤杰.承德地区女性妊娠早、中期碘营养状况及与甲状腺功能的相关性[J].河北医药,2017(08):1261-1263.[9]滕晓春，胡晓娜，郑宏志，等.孕期铁缺乏可以导致大鼠母体低甲状腺素血症[J].中华内分泌代谢杂志,2014,30(11):995-998.[10]MorrealeDEG,ObregonMJ,EscobarDRF.Roleofthyroidhormoneduringearlybraindevelopment[J].EurJEndocrinol,2004,151Suppl3:U25-U37.[11]朱素娟，徐卫民，金行一，等.妊娠早期妇女碘营养与甲状腺功能异常现况研究[J].中华内分泌代谢杂志,2014,30(7):553-557.[12]RebagliatoM,MurciaM,EspadaM,etal.Iodineintakeandmaternalthyroidfunctionduringpregnancy[J].Epidemiology,2010,21(1):62-69.[13]魏亚玲，杨静，李昭英，等.太原市人群血清硒水平与甲状腺功能的相关性研究[J].中华临床医师杂志(电子版),2017(10):1696-1700.[14]马欣，张丽，杨雯雯，等.血清硒水平和尿碘水平对甲状腺癌患病的影响研究[J].中国全科医学,2017(34):4270-4274.[15]AbdiH,KazemianE,GharibzadehS,etal.AssociationbetweenThyroidFunctionandBodyMassIndex:A10-YearFollow-Up[J].AnnNutrMetab,2017,70(4):338-345.[16]霍志平，李红霞，杜巍.妊娠前体重指数和胎次对妊娠糖尿病合并甲状腺功能减退症发病的影响[J].中国医药导报,2016(06):111-114.[17]史晓光，韩成，李晨嫣，等.妊娠早期甲状腺功能低下原因分析[J].中国实用内科杂50 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广州医科大学硕士学位论文附录研究生期间发表的文章：1.彭翠，黄旭君，覃碧芳。妊娠早期甲状腺激素水平与妊娠期糖尿病的相关性研究。中华产科急救电子杂志。2016；5（1）：45-48。2.佘芹，彭翠，郭晓燕。镜像综合征15例临床诊治分析。中华产科急救电子杂志。2015；4（4）：234-237。3.佘芹，彭翠，谭卫荷。镜像综合征合并急性肾损伤的诊治并文献复习。中国临床新医学。2017；10（7）：633-63652 致谢致谢本课题在我尊敬的导师郭晓燕副院长的指导下完成，首先，感谢我的导师郭晓燕老师。在我硕士研究生三年里，工作上郭老师给予我足够的信任、支持与宽容，遇到困难的时候您积极引导，有时候一句简单的言语便让我豁然开朗；学习上从不嫌弃学生的愚钝，耐心解答遇到的每一个问题；科研上给予足够的信任与自由的空间，对我前期科研思路的指导、后期论文的修改都倾注了大量的时间和心血，使得文章在宏观框架及细枝末节上日臻完善。除此之外，生活上、为人处事方面也时常教育我。三年期间获益匪浅，您的谆谆教诲，学生铭记在心。您言传身教、严谨治学的态度、宽阔的胸怀、高尚的医德及独到的视野，深刻影响着我日后的工作和生活，您就是我的榜样。感谢清远市人民医院产科的所有同事，特别致谢温穗文主任、陈彩蓉主任、黄旭君副主任、张金云主任及成金焕护士长，在产科轮科期间对我的谆谆教诲，感谢佘芹前辈及石佳妹妹给予我无私的帮助。感谢我的家人、我的朋友，对我的关心与帮助，正是你们的不断鼓励与支持，让我有勇气走到这一步，谢谢你们在生活中给予我默默的支持，做我强大的后盾力量，感谢我的宝贝也会让妈妈安心的完成课题。53
