乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗

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乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗相关问题1乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 病例讨论患者张X，女性，50岁，因严重乏力和食欲减退3个月而就诊既往：慢性乙型肝炎病史10年，曾用过IFN-α半年辅助检查：HBeAg+，HBVDNA3.31×105copies/mL，ALT143IU/L。（肝脏储备功能Child-Pugh评分为12分,C级）Cr141μmol/L，BUN12mmol/L腹部CT：肝叶比例失调，肝裂增宽，脾大，门脉扩张和腹腔积液胃镜：食管下端中度静脉曲张2乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 该患是否应接受抗病毒治疗，下述哪种表现的肝硬化患者应接受抗病毒治疗？A代偿期肝硬化HBVDNA阴性失代偿期肝硬化HBVDNA阴性B代偿期肝硬化HBVDNA>104-5失代偿期肝硬化HBVDNA阳性C代偿期肝硬化HBVDNA阳性+ALT升高失代偿期肝硬化HBVDNA阳性讨论13乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 美国消化协会治疗规范（2006）AASLD2007可治疗或观察治疗HBVDNA可测，≤104Keefeetal.2006Loketal.2007HBVDNA可测美国慢性乙肝防治指南对肝硬化的抗病毒治疗推荐意见失代偿期代偿期HBVDNA≥104治疗或移植失代偿期代偿期HBVDNA不可测肝移植HBVDNA可测治疗或移植不可测观察HBVDNA≥104治疗HBVDNA可测，≤104，ALT升高治疗4乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 中国乙肝防治指南对乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗推荐意见代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBVDNA≥105拷贝/ml，ALT正常或升高HBeAg(-)：HBVDNA≥104拷贝/ml，ALT正常或升高失代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBVDNA阳性，ALT正常或升高慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3575乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 肝硬化的结局代偿期肝硬化肝细胞癌死亡失代偿期肝硬化5年病死率14%-20%15年病死率70%-86%1每年发生率3%11.中国慢性乙肝防治指南20052.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25每年发生率2%-8%26乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 生存率%13245020406010080代偿期肝硬化失代偿期肝硬化214%55%年数01、Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5乙型肝炎肝硬化的五年生存率7乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 UchennaH.IloejeetalGASTROENTEROLOGY2006;130:678–686HBVDNA载量与肝硬化发生率的关系肝硬化累积发生率(年)趋势检验P<0.001n=35828乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 050010001500200025003000HBVDNA(拷贝/mL)肝硬化发生率/100000人年-300-＜104104-＜105105-＜106≥106<300HBeAg阳性慢性乙型肝炎p=0·04趋势检验HBeAg阴性慢性乙型肝炎p<0·001趋势检验IloejeUetalGastroenterology2006;130:678–686HBVDNA载量与肝硬化发生率的关系9乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 另一项资料慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%(Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%~2%、14%~20%和70%~86%。10乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 生存率%13245020406010080代偿期肝硬化失代偿期肝硬化14%55%年数01、Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5乙型肝炎肝硬化的五年生存率11乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 影响乙肝转归的因素（自身，病毒，环境）自发HBeAg清除：年纪较大，ALT高，HBV基因型B（和C比）肝硬化：年纪较大，HBVDNA水平高，HBV基因型C，合并HCV,HDV或HIV感染，嗜酒，致癌物如黄曲霉素，吸烟肝癌：男性，家族史，年纪较大，HBeAg逆转史，肝硬化，HBV基因型C，核心启动子突变，合并HCV感染，酗酒，致癌物如黄曲霉素，吸烟长期的HBeAg阳性和高水平HBVDNA是肝硬化和肝癌发生的独立危险因素12乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 R.E.V.E.A.L研究:乙肝肝硬化发生与血清HBVDNA水平密切相关随访年数肝硬化累积发生率(%受试者)BaselineHBVDNAlevel,copies/mlLogranktestoftrendp<0.001≥106(n=602)105–<106(n=333)104–<105(n=628)300–<104(n=1,150)<300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582)IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.相关风险系数(95%CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)13乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 中国美国代偿期乙型肝炎肝硬化HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥105copies/ml,HBeAg阴性者为HBVDNA≥104copies/ml,ALT正常或升高。代偿期乙型肝炎肝硬化若ALT>2×ULN或者ALT正常或轻微升高,但血清HBVDNA水平>2000IU/ml,应当考虑抗病毒治疗。14乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 中国美国失代偿期乙型肝炎肝硬化治疗指征为HBVDNA阳性,ALT正常或升高。失代偿期乙型肝炎肝硬化应迅速采用能够迅速抑制病毒复制同时耐药发生危险低的核苷类药物(未提及ALT)。15乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 A抑制病毒复制B改善肝功能，延缓疾病进展C延缓或减少肝移植的需求D以上都是为什么对该患进行抗病毒治疗？通过抗病毒治疗而实现的目标?讨论216乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 代偿期肝硬化患者治疗的目标是延缓和降低肝功能失代偿和肝癌的发生。失代偿期肝硬化患者治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。中国乙肝防治指南关于乙型肝炎肝硬化的治疗目标慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～35717乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 美国消化协会关于乙肝治疗首要治疗目标和最终治疗目标Keeffe EB,elat.,ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate,16July2006;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936–962持续抑制HBVDNA复制使组织学改善和ALT正常化防止肝病进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌减少死亡率和降低肝移植率首要治疗目标最终的治疗目标长期治疗18乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 A替比夫定B拉米夫定（LVD）C恩替卡韦（ETV）D阿德福韦（ADV）E拉米夫定+阿德福韦（LVD+ADV）您认为对于该患者的抗病毒初始治疗最好选择哪种药物?讨论319乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 有关治疗方案选择的重要因素AASLD，APASL指南指出：在选择治疗方案时应充分考虑它的风险与利益Efficacy(疗效)Resistance(耐药)Safety(安全性)Administration(给药途径)Costs(费用)LokASF&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539;ACT-HBVAsiaPacificSteeringCommittee.LiverInt2006;26:4758;KeeffeEM,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.20乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 2007AASLD有关乙型肝炎肝硬化患者的治疗指南LokASF,McMahonBJ.Hepatology2007;45:507-539肝硬化HBeAgHBVDNA治疗策略代偿性阳性或阴性不可测≤104观察如果ALT升高，则考虑治疗阳性或阴性≥104初始治疗可用LAM、AVD、ETV、或LdT由于LAM和LdT高耐药发生率而不作为优先选择失代偿性阳性或阴性不可测可测肝移植和移植中心协作治疗，推荐LAM(或LdT)+ADV联合治疗或ETV。必要时肝移植。21乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 LokASF,McMahonBJ.Hepatology.2007;45:507-539.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2006;4:936-962.美国失代偿期肝硬化患者的治疗指南AASLD指南(2007)美国消化协会治疗规范(2006)治疗对象HBVDNA可测HBVDNA可测选择的药物首选拉米夫定加阿德福韦或选择恩替卡韦1首选拉米夫定加阿德福韦或选择恩替卡韦1治疗时间长期长期其他建议考虑肝移植考虑肝移植1干扰素alfa-2b和peg干扰素alfa-2a列为禁忌22乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 获准治疗乙肝药物比较IFN拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定适应症HBeAg+,ALT正常无指征无指征无指征无指征无指征HBeAg+,慢性肝炎有指征有指征†有指征有指征有指征†HBeAg-,慢性肝炎有指征有指征†有指征有指征有指征†治疗持续时间HBeAg+,慢性肝炎4-12个月#≥1年**≥1年**≥1年**≥1年**HBeAg-,慢性肝炎1年>1年>1年>1年>1年给药途径皮下口服口服口服口服副作用多忽略潜在肾毒性忽略忽略耐药发生率-1年20%5年70%1年没有5年20%2年<1%^2年25%费用*高低中高中†:不推荐使用，由于耐药发生率高；*:给予治疗1年所需费用；#:长效干扰素获准12个月治疗**:至少连续12个月的治疗，在抗HBe转换后至少治疗6个月；^:恩替卡韦1年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药；23乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 联合治疗潜在优势：增加或协同增效抗病毒作用，同时减少或延缓耐药的发生；潜在不利：增加费用增加药物毒性药物相互作用研究发现没有证实联合治疗在产生持续应答比例方面优于单药治疗。没有数据支持联合用药降低耐药发生风险低的抗病毒药物的耐药发生24乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 对于治疗后原发性无应答的患者，即核苷（酸）类似物治疗至少6个月HBVDNA下降<2log,应改变治疗方案继续治疗。25乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 1.LaiCL,etal.,TELBIVUDINE(LDT)VS.LAMIVUDINEFORCHRONICHEPATITISB:FIRST-YEARRESULTSFROMTHEINTERNATIONALPHASEIIIGLOBETRIAL;Hepatology2005;42(Suppl1):748A(abstractLB01);2.LauG,etal.,PeginterferonAlfa-2a,Lamivudine,andtheCombinationforHBeAg-PositiveChronicHepatitisB;NEJM2005;352:2682–2695;3.ChangT-T,etal.,AComparisonofEntecavirandLamivudineforHBeAg-PositiveChronicHepatitisB;NEJM2006;354:1000–1010;4.LaiCL,etal.,EntecavirversusLamivudineforPatientswithHBeAg-NegativeChronicHepatitisB;NEJM2006;354:1011–1020;5.MarcellinP,etal.,AdefovirDipivoxilfortheTreatmentofHepatitisBeAntigen–PositiveChronicHepatitisB;NEJM2003;348:808–816;6.MarcellinP,etal.,PeginterferonAlfa-2aAlone,LamivudineAlone,andtheTwoinCombinationinPatientswithHBeAg-NegativeChronicHepatitisB;NEJM2004;348:1206–1217;HadziyannisSJ,etal.NEJM2003;348:800–807对当前可靠资料的总结–非来自头对头研究PegIFN#拉米夫定*阿德福韦#替比夫定*HBVDNA达到不可测水平的患者比例（%）2136256760020406080HBeAg(+)HBeAg(-)0204060801006372519088*不可测<300拷贝/毫升#不可测<400拷贝/毫升恩替卡韦*HBVDNA抑制：抗病毒药物治疗核苷初治患者1年疗效比较26乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 恩替卡韦抗病毒治疗24周的疗效及其与阿德福韦德比较o-8-7-6-5-4-3-2-101014284256708498112126140154168lllllllooooooPCR测得的HBVDNA的平均改变(log10拷贝/mL)Numberwithmeasurements33ETV0.5:3333333333333333333333333333333333333333ADV10:32323232323232治疗时间（天）ETV0.5mgADV10mgN=33N=32lllooo-6.97-4.84LeungN,etal.Hepatology2006;44(Suppl1):554A(Abstract982)24周时病毒载量的下降27乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 58%48周85%96周90%144周恩替卡韦长期治疗的疗效—HBVDNA<300拷贝/毫升的患者比例逐年增加n69/119100/118107/119HBVDNA<300拷贝/毫升的患者比例(%)对于022研究中3年ETV队列48-144周28乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 A能使肝组织学改善B只能延缓肝组织学进展持续抑制HBVDNA的复制，能否使肝组织学得到改善？讨论429乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 不同核苷(酸)类似物抗病毒治疗48周的肝组织学改善状况ChangTT,APASL2006肝组织学改善患者比例(%)30乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 不同核苷(酸)类似物初始治疗中重度肝纤维化患者48周的肝组织学改善状况患者比例(%)0102030405060-20-10改善*†没进展†恶化†恩替卡韦拉米夫定57035492865923153285HBeAg+HBeAg-*改善=Ishak评分改善：自基线下降≥1分；恶化：自基线增加≥1分†基线和48周时有可评价的肝活检结果的患者H.SimsekJournalofHepatology,2006，Suppl.No2,Volume44,PageS19131乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 肝硬化患者的抗病毒治疗期限及监测?A认为肝硬化患者应长期和无限期治疗B应选用安全性好的核苷类似物直至患者HBVDNA阴性，HBsAg消失为止C治疗前和治疗过程中应注意监测肾功能，尤其是应用可引起肾脏损害的药物时D治疗期间每3个月进行1次耐药监测E以上均正确KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2006;4:936-962.讨论532乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 核苷类似物疗程的建议HBeAg阳性慢乙肝-治疗需要持续到患者达到HBeAg血清学转换，并且在抗HBe出现后继续完成6个月的治疗。(I)HBeAg阴性慢乙肝-治疗需要持续到患者达到HBsAg消失。(I)代偿性肝硬化-这些患者需要长期治疗。不过，在HBeAg阳性患者中如果确认患者达到HBeAg血清学转换并完成了6个月的巩固治疗，和在HBeAg阴性患者中如果确认患者达到HBsAg消失，则治疗可以停止。(II-3)失代偿肝硬化和肝移植后乙肝再发-推荐终身治疗。(II-3)33乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 病毒耐药的临床结局耐药病毒的出现使后续治疗的药物疗效降低耐药病毒的出现抵消了之前获得的临床益处病毒反弹,血清ALT升高,HBeAg血清转换率降低肝脏病理进展肝硬化病人出现肝功能失代偿甚至死亡肝移植后肝炎复发率增高Liawetal.1999.Hepatology30:56734乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 耐药对肝硬化患者生存率的影响DiMarcoVetal.AntivirTher.2005;10(3):431-9趋势检验P=0.001无疾病生存率N=59持续病毒抑制YMDD突变没有抑制病毒时间（月）根据对拉米夫定治疗的应答看累计事件发生率和生存期的关系(P=0.001通过logranktest)35乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 获准治疗乙肝药物比较IFN拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定适应症HBeAg+,ALT正常无指征无指征无指征无指征无指征HBeAg+,慢性肝炎有指征有指征†有指征有指征有指征†HBeAg-,慢性肝炎有指征有指征†有指征有指征有指征†治疗持续时间HBeAg+,慢性肝炎4-12个月#≥1年**≥1年**≥1年**≥1年**HBeAg-,慢性肝炎1年>1年>1年>1年>1年给药途径皮下口服口服口服口服副作用多忽略潜在肾毒性忽略忽略耐药发生率-1年20%5年70%1年没有5年20%2年<1%^2年25%费用*高低中高中*:给予治疗1年所需费用；#:长效干扰素获准12个月治疗**:至少连续12个月的治疗，在抗HBe转换后至少治疗6个月；^:恩替卡韦1年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药；36乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 核苷(酸)类似物初始治疗患者耐药发生率<<基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹*拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦为基因型耐药发生率,替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率37乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 Adaptedfrom:HadziyannisS,etal.Hepatology2005;42(suppl1):754A(AbstractLB14)LaiC-L,etal.ClinInfDis2003;36:687–696,ADVPI耐药置换的发生率(%)疗程（年）拉米夫定阿德福韦HBeAg阴性恩替卡韦阿德福韦HBeAg阳性核苷初治患者基因型耐药的发生率123452038496669522394203111829<1<1<10102030405060708090100<1替比夫定HBeAg阳性*替比夫定HBeAg阴性**注：图中替比夫定的数据仅检测了有病毒学反弹的患者-基因型耐药发生率可能更高38乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 初治患者pIFN,ADV和ETV被推荐为治疗由于耐药率高，LVD和LdT不被推荐为优选治疗经治患者建议ADV和LVD联合用药治疗LVD耐药(或LdT耐药)ETV可以作为LVD失效后的一个治疗选择警示:LVD耐药是产生ETV耐药前提条件伴HBVDNA可检测的肝硬化患者代偿性肝硬化ADV和ETV被推荐选择,而LVD和LdT因高耐药率而不列为优选在失代偿性肝硬化患者中推荐LVD(或LdT)+ADV,或ETV。但LdT和ETV尚缺乏临床资料.2007年AASLD指南最新治疗推荐:强效抗病毒和低耐药发生的药物LokAS,McMahonBJ.Hepatology.2007;45:507-539.39乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 药物选择顺序不同,结局不同选择拉米夫定起始治疗核苷初治患者70%的患者5年内发生基因型耐药，且拉米夫定耐药后对其他抗病毒药物应答率下降选择阿德福韦起始治疗核苷初治患者治疗6个月最高达50%的患者原发性无应答开始时使用最有效、耐药发生率最低的药物如恩替卡韦<1%的患者因耐药发生病毒学反弹>90%达到HBVDNA<300拷贝/mL抗病毒治疗的策略LaiC-L,etal.ClinInfDis2003;36:687–696AnnaLok,Gastroenterology,2007;132:1586-1594RichColonno,HEPATOLOGY2006;44:1656-166540乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 结论乙型肝炎肝硬化患者处于疾病进展的高度危险中，只有通过长期抗病毒治疗才能延缓疾病进展，减少失代偿和肝癌发生，延长生存期和提高生活质量。抗病毒能力强且耐药发生低的药物对乙型肝炎肝硬化的疗效更好。41乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 谢谢！42乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢你的支持，我们会努力做得更好！