降钙素基因相关肽对胃肠作用的相关研究进展论文

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1、降钙素基因相关肽对胃肠作用的相关研究进展论文【关键词】降钙素基因相关肽胃酸胃粘膜血流神经内分泌免疫网络胃肠道是唯一一个由中枢神经、肠神经和自主神经共同支配的系统，正是在这种复杂而精细的调控下，使得胃肠道能正常进行对内外环境的适应性活动，以完成其生理功能。降钙素基因相关肽（calcitoningenerelatedpeptide,CGRP）是人类利用基因重组技术发现的第一个活性多肽，具有多种生理功能，其药理作用越来越得到人们的重视。它广泛分布于中枢和外周神经系统，尤其是感觉神经末梢和胃肠道的壁内神经丛，本文就

2、CGRP对胃肠的作用做一综述。1CGRP及其受体在胃肠的分布胃肠道的CGRP主要分布在迷走神经和内脏神经的传入纤维.freelin后胃粘膜出现溃疡［2］。ET致胃粘膜损伤与ET血管收缩作用有关［4］。动物实验表明，ET可引起严重的胃粘膜损伤，这种损伤的特征是粘膜毛细血管充血和胃粘膜血流量明显减低，并认为血小板激活因子、白三烯和钙在ET诱导胃粘膜病变形成的机制中起重要作用［5］。CGRP是迄今发现的最强的内源性舒张血管物质，其扩血管作用比前列腺素、乙酰胆碱、三磷酸腺苷(ATP)、5羟色胺、P物质、血管活性肠肽

3、（VIP）以及异丙肾上腺素强，且对全身血管有不同程度的扩张作用，是一种广谱扩血管物质。CGRP具有明显拮抗目前所有的血管收缩剂包括ET、5羟色胺(5hydroxytryptamine,5HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)和胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)等的作用，使处于收缩状态的血管扩张，其扩张血管作用不受α、β、M和H受体阻断剂、PG合成抑制剂和迷走神经切除的影响，是一种广谱血管扩张剂［6］。而且实验证明CGRP对血管的扩张作用呈现剂效依赖性，适当增加C

4、GRP注入剂量时反应增强，浓度低则效应缓慢［7］。CGRP的扩血管作用机制尚无定论，有人认为它是内皮依赖性的，即依赖于内皮源性的一氧化氮（NO），通过NO来发挥作用。但是在去除内皮细胞后其舒张作用依然存在。目前认为CGRP扩血管作用的机制有：①直接舒张血管作用［8］；②CGRP与内皮细胞上的受体结合，通过cAMP途径增加细胞内钙离子浓度，上调一氧化氮合酶(NOS)产生一氧化氮(NO)。NO穿过细胞膜，活化平滑肌内可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，经cGMP通路活化蛋白激酶G，后者可作用于Ca2+ATP酶。使细胞

5、内游离钙离子浓度下降，舒张平滑肌。CGRP也可通过前列环素(PGI2)活化cAMP/PKA途径，发挥舒血管作用。cAMP升高的程度与血管扩张反应的强弱密切相关［9］；③CGRP也可以不经过内皮，直接与血管平滑肌细胞上的受体结合，通过cAMP活化PKA或通过激活血管平滑肌细胞膜上的K+ATP通道来实现，用K+ATP通道阻断剂Barium与Glibenclamide可逆转CGRP的扩血管作用［10］；④拮抗缩血管物质的生物学效应，尤其是强缩血管物质如ET1等，改善缺血细胞营养［11］；⑤降低血粘度,改善脑血

6、流［12］；⑥抑制钙超载，对缺氧神经细胞有直接的保护作用［13，14］；⑦抑制血浆和胃肠组织脂质过氧化产物——丙二醛(MDA)的升高,减轻缺血损伤引起的胃肠损伤［15］。CGRP与ET是不同的两种对血管舒缩功能调控作用完全相反的神经多肽。正常情况下两者保持相对稳定，维持动态平衡。病理情况时两者平衡失控，相互制约，抑制释放，甚至引起强烈持久的相互拮抗。实验证明，脑缺血再灌注使大鼠血浆中CGRP水平降低和ET水平增高［16］，表明脑缺血再灌注血浆CGRP与ET的平衡失调，使血管收缩，组织缺血缺氧，导致胃肠组织的损

7、伤。由此可以猜想，适当增加CGRP可以调节ET与CGRP间的平衡，以改善胃肠粘膜的血流灌注，从而防护胃肠组织的损伤。王立等［17］采用放免法测定消化性溃疡患者血浆及组织CGRP含量，结果显示溃疡病患者血浆及病灶粘膜组织中CGRP含量较对照组明显减低，且溃疡边缘粘膜组织CGRP含量明显低于其自身相对正常的粘膜组织的CGRP含量。提示CGRP舒张血管、增加血流量的作用可能在溃疡修复方面起一定的作用。3CGRP与胃酸分泌胃粘膜损伤与胃酸的分泌增加密切相关，动物实验和临床观察均证实颅脑损伤和烧伤后胃液中氢离子浓度增加

8、，应用抗酸剂及抑酸剂可预防和治疗应激性溃疡。胃酸增加可与神经中枢和下视丘损伤引起的神经内分泌失调、血清胃泌素增高、CGRP减少［18］有关。辣椒素能够刺激感觉神经元分泌CGRP，给予辣椒素能够预防消炎痛和乙醇等所致的胃粘膜损伤，减少基础泌酸量［19］。实验用CGRP基因敲除小鼠发现内源性的神经肽CGRP能够预防酒精引起的胃粘膜损伤，促进乙酸诱导的溃疡的愈合。辣椒素对CGRP(-/-)50%乙醇诱导