群体药动学-药效学研究——中药药动学研究的新领域论文

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1、群体药动学/药效学研究——中药药动学研究的新领域论文【摘要】微量物质分析技术和计算机软件的迅猛发展极大地促进了群体药动学/药效学研究在临床药理学中广泛而成功的应用。结合文献，该文系统阐述了群体药动学/药效学研究的基本原理、研究方法和研究策略，认为群体药动学/药效学研究必将随着认识的不断深入而成为中药药动学研究的新领域。【关键词】群体药动学药效学研究中药药动学Abstract：Thedevelopmentoftracematerialanalytictechniqueandputersoftotedtheresearchofpopulationph

2、armacokiics/pharmacodynamics(PPK/PPD)usedintheclinicalpharmacology.Basedonplentifulliteratures,theprinciples,methodologyandstrategyofPPK/PPDaticallysummarized.TheapplicationofPPK/PPDintraditionalChinesemedicine（TCM）pharmacokiicsacokiicsacokiics;Pharmacodynamics;TraditionalChi

3、nesemedicine随着近年来检测仪器的日新月异以及不少分析化学家参与到中药药动学研究中来，中药药动学研究取得许多有价值的成果。但是绝大多数的研究与临床结合得不够紧密，所获得的大多数研究结果对广大临床一线的医务工作者来说还是“阳春白雪”，不能直接指导临床用药，为医疗实践服务。近年来新的科学技术和方法的突破和发展为中药药动学的研究提供了较好的基础，其中群体药动学/药效学研究（populationpharmacokiics/pharmacodynamics.freelacokiics/pharmacodynamics，PK/PD）的研究对象通常是

4、健康志愿者或经严格挑选的患者，是均质群体，且研究往往只看重其平均情况，对于个体间的差异常采用复杂的实验设计或严格入选标准加以消除，但由于这些研究始终在人为条件下进行，因此难以满意地指导日后的药物临床应用。为了更好地表征临床PK/PD参数的离散程度和分布，确定参数的群体值和变异度，同时考察不同固定效应对PK/PD的影响，就必须进行PPK/PPD研究。PPK/PPD注意力集中于药动学/药效学信息的中心趋势，表征与描述个体参数的离散程度与分布情况，确定各种动力学/药效学参数的平均值与标准差，以估算单个患者的药动学/药效学参数，并研究各种病理生理状态对药

5、动学/药效学的影响。PPK/PPD把群体而不是个体作为分析单位，通常对每个个体只需较少几个数值点，但样本量要求较大，其利用稀少资料进行分析时要求有特殊的资料分析技术。此外PPK/PPD也能用于分析通常的药动学/药效学研究数据和有些非均匀的数据。1.3PPK/PPD主要分析方法常见的PPK/PPD参数估算法有：①单纯聚集法(naivepooleddataapproach，NPD)，将所有的原始数据集中，共同按数学模型拟合曲线，确定参数；②二步法(tethod，TS)，先对个体原始药时数据进行各自曲线拟合，求得个体药动学参数，第二步求均值统计群体参数

6、；③NONMEM法，介于NPD与TS法之问，把病人的原始药时数据集合在一起，同时考虑各病理、生理因素的影响，将经典药动学模型与固定效应模型和统计学模型结合起来，一步估算出群体药动学参数。前两者为传统药动学研究方法，存在诸多缺点，如单纯聚集法无视数据的各类差异来源，仅能估算单项参数的均值，临床使用价值不大；二步法受试人数少，对象一般为轻症或健康志愿者，每人采血次数多，不易为对象接受，且对零散数据处理能力差。而NONMEM法被认为是第一个真正意义上的群体分析方法，它用可靠的假设检验手段来判断各因素是否对药动学过程有显著影响，并定量研究这些固定效应参数

7、。20世纪70年代Sheiner等［5］正式提出NONMEM，并用FORTRAN语言编制了NONMEM程序，为临床治疗药物监测(thempeuticdrugmonitoring，TDM)分析群体数据提供了强有力的工具，NONMEM经过多年的发展，目前是国际上就模型、算法和统计分析可行性评价最多和最全面的PPK/PPD方法和软件，也是应用最为广泛、功能开发最成熟的方法。应用NONMEM法进行群体药动学研究具有很多优点，主要表现在：①可使用零散的临床常规测定数据，取血样点少，易为患者接受，适合临床开展；②采用患者而非健康志愿者的数据，结果更能反映患者

8、的真实情况，更具临床意义；③定量考察患者生理、病理等因素对药动学参数的影响，为实施个体化给药提供重要参考；④由于它考虑了3种误差来源，即