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1、曲马多在小鼠体内的时间药理学药学~ketaVha~taceutlcaSinica2001,36(8):561564曲马多在小鼠体内的时间药理学刘晓平,宋建国(皖南医学院药理教研室,安徽芜湖241001)摘要:目的研究曲马多对小鼠的急性毒性,药教学及药代动力学的昼夜节律性.方法小鼠在08:00.12:00,16:00.2O:00,24:00和04:O0i口曲马多后,观察其急性死亡率,对热板和压尾刺激的反应及药代动力学的变化.结果曲马多对小鼠的急性毒性有明显的昼夜节律,且血药浓度的昼夜节律晕正相关.毒性作峰值在暗中期;曲马多对小鼠的镇痛
2、作用存在昼夜节律性差异,作用峰值在暗后期;曲马多在小鼠体内的药代动力学有用药时间依较性结论曲马多对小鼠的急性毒性,镇痛作用及药动学均存在昼夜节律性.美键词:曲马多;镇痛药物;时间药理学中图分类号:R965;R969.1文献标识码:A文章编号:0513—4870(2001)08—056I一04研究表明,人及动物对疼痛的敏感性有时间节律性,且体内镇痛介质也呈时问节律性变化时问药理学研究证明,许多镇痛药的毒性,药效学及药代动力学均有时间节律性.若能根据疼痛反应及镇痛药毒性,药效的时间节律特点择时用药,可能进一步发挥药物的镇痛效果,降低不良
3、反应曲马多是一种新型镇痛药,有弱的阿片受体激动作用,并能通过去甲肾上腺素(NE)和5一羟色胺(5一lit)等单胺类递质对疼痛缓解起协同调控作用.NE与5-HT等递质参与脊髓水平以下伤害性刺激的调控,阻抗伤害性冲动的传导从而降低疼痛敏感性曲马多可抑制中枢神经元对NE和5-HT的回摄而发挥作用.与其他镇痛药相比,曲马多成瘾性及耐受性均较小,对心血管及呼吸系统影响不明显,近年来应用日趋广泛至今,尚未见有关曲马多的时间药理学研究报道.本文初步研究了曲马多的急性毒性,药效学及药代动力学的昼夜节律及其可能的机制,以期对本品的临床安全,合理用药提
4、供参考.材料与方法动物昆明种小鼠,4周龄,体重(2O±3)g,自收稿H期:2000-tt一06作者简介:刘晓平(I968一).男.讲师.硬士宋建国(I949一).男.教授.博{'Tel:(0553)3832468.F缸:(0553)3811994.E-mall-[iuSxSaoping@……实验前2周,置于标准的明一暗周期下饲养(明期o6:00—18:00,明期:暗期为12:12h),自由进水进食,维持室温(15±3)oC.药品曲马多(批号9904211):针剂100mg?2mL～,石家庄华盛制药集团生产.急性毒性试验小鼠120只,
5、均分6组,旱舍各半,分别于O8:0o.12:o0,16:OO,2O:0o,24:00及04:00相应给予一组动物曲马多185nag?kg.(ip),观察并记录各时间用药组动物48h内死亡率.药效学试验旱小鼠72只,均分6组,各组动物分别于以上相同时问ip给予曲马多33mg,kg～,记录用药前,后小鼠对热板法反应的潜伏期.另取小鼠按同样方法处理,记录用药前,后小鼠对压尾法的反应,以小鼠挣扎时的汞柱高度为指标".试验结束后,即刻断头处死动物,取血低温保存,留待测定血浆曲马多浓度(两只小鼠的血合成一个血样).药代动力学试验小鼠100只,均
6、分为两组,旱含各半,每组分别于16:(】(】和04:00给予曲马多52mg?kg～,,于用药后2O,30,45,6O和120mln处死小鼠,取血,低温保存,测定血药浓度,按一室开放模型计算药代动力学参数.血药浓度的测定Waters高效液相色谱仪(waters515泵,PerkinElmerLC一240荧光检测器)测定血药浓度".数据分析生物时问序列资料的昼夜节律以余弦法(singlecc~inormethod)分析,计量资料及计数资料组问差异分别用检验及T检验分析药学AetaPharmaceutieaSinica2001,36(8i
7、:561—584结果1急性毒性的昼夜变化相同剂量F,因用药时间不同,曲马多对小鼠的急性毒性有明显昼夜差异.暗期(动物活动期)用药毒性大于明期(动物休息期),24:00用药死亡率最高(95%);16:00用药,死亡率最低(65%),两组问有显着性差异(P<0.05).余弦法分析表明,曲马多对小鼠的急性毒性有明显昼夜节律(P<0.O1),最佳拟台曲线=77.50+13.02cos(O.26t～046?),峰值时()l:45(图1).100如舯70艺盏6050CIocldhFigure1Circadianvariatlotlo
8、fmicemortalityobsen'edin48haftertramadol185mg.kgip.P<005comparedwiththegroupveⅡthedrugat24:00(=20)2药效的昼夜变化曲马多对小鼠的镇
