基于体素的形态测量学在阿尔茨海默病中的应用

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基于体素的形态测量学在阿尔茨海默病中的应用秦锦标基于体素的形态测量学(voxel-basedmorphometry，VBM)是一种基于体素对脑结构磁共振图像（magneticresonanceimaging，MRI）自动、全面、客观的分析技术，可以在活体脑进行精确的形态学研究。VBM通过定量计算分析MRI图像中每个体素的脑灰、白质密度或体积的变化来反映相应解剖结构的差异，是评价脑部灰、白质病变的一种新的方法[1]。阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是一种神经退行性疾病，AD患者可出现不同形式的脑形态学改变。本文综述了VBM在AD中的应用。1VBM的概念和基本原理随着MRI技术以及神经解剖学计算机图像处理技术飞速发展，Wright等[2]1995年首先提出了基于体素对脑结构MRI分析的初步思想，描述了一种能在MRI上发现脑灰质和白质差异的新技术。Ashburner和Friston[3]则在2000年正式提出了VBM方法。VBM方法是一种以体素为单位的形态测量学方法，可以定量检测出脑组织各组分的密度和体积，从而能够检测出局部脑区的特征和脑组织成分的差异。VBM方法首先需要把被研究的所有个体的脑MRI梯度回波T1加权像在空间上标准化到一个完全相同的立体空间中，然后对该高分辨力、高清晰度、高灰白质对比的脑结构图像进行解剖分割，得到灰质、白质和脑脊液，利用参数统计检验对分割的脑组织成分逐个进行体素组间比较分析，定量检测出脑灰质和白质的密度和体积，从而量化分析脑形态学上的异常[4]。1.2VBM的优势和缺点传统的MRI测量方法是基于感兴趣区（regionofintrest，ROI）的，存在着一定的缺陷，如费时、主观性强、重复性较差、不能进行全脑分析等。而VBM可以对全脑进行测定和比较，直接对原始数据进行分析，无需对ROI的先验假设，而且可以定量地检测出脑组织的密度差异，同时它不受研究人员的主观影响，因此具有自动性、全面性、客观性和可重复性等优势。VBM方法的应用也存在着一定的局限性。基于体素的统计分析以空间标准化为前提，某些局部区域和模板的匹配不准确会导致统计结果中出现组间系统性的脑区形态差异[5]。同时在分割过程中，由于脑实质与脑脊液交界区体素量差别很大，容易产生伪影。而且VBM难于区别脑的一些微小复杂结构的差异，如海马区[6]。3VBM在AD中的应用3.1VBM预测MCI向AD转化轻度认知功能障碍（mildcognitiveimpairment，MCI）患者与正常人群相比，AD 转化率增加[7]。然而，没有特定的方法能预测哪些MCI患者能发展为AD。Bozzali[8]应用VBM研究发现，MCI患者向AD转化的机率与其灰质密度降低的范围有关，降低越广泛，转化率越高。Hämäläinen等[9]对56例MCI患者和22例正常对照组人群进行随访研究，应用VBM检测大脑灰质的萎缩。结果发现：在随访过程中，有13例发展为AD；在基线成像时，与正常对照组相比较，全部MCI患者颞叶中部、颞顶叶和额叶皮层的灰质密度降低；进展型MCI患者与稳定型MCI患者相比，左侧颞顶叶、扣带后回和双侧楔前叶灰质萎缩，同时海马也有萎缩趋势。Chételat等[10]研究显示扣带后回、顶叶皮层、楔前叶萎缩的MCI患者会进展为AD。Karas[11]应用VBM对MCI患者进行随访，结果发现，3年后有46%患者发展为AD，颞中叶萎缩是转化为AD的患者的特点，左侧颞叶及左侧顶叶皮层萎缩是预测转化的独立因素。Whitwell等[12]研究显示，随着MCI患者病情的进展，海马进行性的萎缩，在MCI阶段只出现海马头部萎缩，MCI患者转为AD时海马尾部也开始萎缩。Jack等[13]研究显示，AD患者的海马头部要比海马体和尾部萎缩明显。上述研究结果提示，海马头部要比尾部对退行性改变更加敏感。综上所述，在MCI阶段若出现扣带后回、海马体尾部、颞顶叶、楔前叶等部位皮层萎缩，提示该MCI患者易转化为AD。因此，应用VBM可以早期预测哪些MCI患者能向AD转化，早期进行干预，从而能抑制AD的发生。3.2VBM在早期AD诊断中的应用AD是导致痴呆的最主要的原因，目前还没有根治AD的办法，最新研究发现，胆碱酯酶抑制剂能够延缓AD的发展，这使得早期诊断AD相当重要[14]。既往应用基于ROI的MRI法进行研究，提示在AD的早期阶段就有特定脑区的萎缩，如海马[15]。然而应用ROI研究脑区结构时存在一定的缺陷，例如耗时、勾画时有较大的误差、不能同时提供整个脑区的结构变化等，因此难于在临床上推广。VBM是一种完全自动化，能客观进行全脑形态分析的技术，其在从脑形态学方面诊断早期AD方面显示了独到之处。Hirata等[16]通过VBM方法发现，早期AD患者双侧颞叶内侧，包括内嗅皮层区域明显萎缩，其诊断出早期AD患者的准确性为87.8%。在极早期AD阶段中，VBM揭示了颞叶内侧和内嗅皮层区域灰质的丢失，功能性MRI揭示了扣带后回和楔前叶代谢和灌注的降低，而这些区域正好位于Papez环路上。Chaim等[17]通过VBM比较14例早期 AD患者和14例正常健康人群胼胝体的局部结构，结果发现，AD患者胼胝体压部的前上部分、峡部、体部的前上部分、膝部的嘴侧灰质明显萎缩。该项研究证实了早期AD患者有弥漫的胼胝体体积的减小，并提示胼胝体前部分的萎缩与认知损害密切相关。Kawachi等[18]应用VBM和FDG-PET对早期AD患者进行研究，结果发现，VBM和FDG-PET对早期AD患者均具有较高的诊断率，联合应用VBM和FDG-PET诊断早期AD的准确性明显提高。VBM可以排除脑部其他原因导致的认知功能降低的疾病，如脑梗塞、脑肿瘤等，因此VBM还具有鉴别诊断的作用[17]。3.3VBM在AD患者脑灰质萎缩形式中的研究Shiino等[19]应用VBM发现AD患者除了存在伴随正常老化的局部萎缩，还包括杏仁核，海马，后皮层，扣带后回等结构的萎缩。根据萎缩的形式，可以将AD患者分为四组亚群：杏仁核/海马萎缩亚群、海马和后皮层萎缩亚群、海马和扣带后回萎缩亚群、扣带后回和后皮层萎缩亚群。该研究同时发现，扣带后回和后皮层萎缩形式是AD发生的早期形式。Whitwell等[12]应用VBM进行纵向前瞻性研究表明，MCI和AD患者均未发现扣带后回的结构改变。得出不同结论可能的原因是，Shiino等[19]研究显示扣带后回和楔前叶的萎缩程度与首发认知损害的年龄有关，在65岁以前不会或很少受累。Paola等[20]应用VBM研究AD患者皮质萎缩的形式以及大脑结构和记忆的关系。结果发现，AD患者颞叶内侧、双侧顶叶、双侧额叶和左侧丘脑前核灰质体积减小。该研究还发现内嗅皮层萎缩与AD患者瞬时记忆损害有关，这一结果支持了内嗅层在瞬时记忆中的作用。内嗅皮层的损害，导致由新皮层的输出的传入神经阻滞，从而妨碍了AD患者瞬时记忆的巩固。Smith[21]认为轻度AD患者脑萎缩的部位主要为内嗅皮层、内侧颞叶和颞顶皮质。Ishii等[22]应用VBM研究早发型和晚发型轻度AD患者的大脑结构。结果发现，两组AD患者双侧颞叶内侧灰质均显著丢失，然而早发型和晚发的AD患者灰质丢失也存在差别，颞顶叶和扣带后回灰质丢失见于早发型的AD患者，而不存在于晚发型的AD患者中。上述研究表明，AD患者的脑灰质萎缩的形式表现多样，大脑不同形式的萎缩影响AD患者的临床表现和发展。VBM技术弥补了既往结构MRI只能对某个特定感兴趣脑区进行研究，而可以对整个大脑进行测量，从而能更准确、全面评价AD脑部的神经解剖变化。3.4VBM在AD患者脑白质改变中的研究AD患者早期即存在脑白质的改变，扩散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）技术是显示AD患者脑白质病变较好的方法。但DTI多数是基于ROI的研究，不能从全脑角度反映AD的白质病变情况，而VBM弥补了它的不足。Li等[23]采用VBM方法对AD患者全脑白质进行研究。结果发现，AD患者双侧内侧颞叶、右颞中回及左顶叶白质，左侧外囊、右上纵束和穹窿减少。Chaim等[17]应用VBM发现早期AD患者除胼胝体灰质减少外，白质也弥漫性减少，并且以胼胝体前部偏左侧为显著。Xie等[24] 应用VBM发现早期的AD患者中存在广泛的白质萎缩，且不同于灰质的萎缩形式，它可能是影响AD发展的一个独立的因素。应用VBM对AD患者脑白质的研究尚处于初步阶段，需进一步深入探讨。若联合应用WBM与DTI方法检测脑白质，则能更准确地反映AD患者脑白质的变化特点。3.5VBM与生物学标记物及基因Aβ42和Tau蛋白是AD的病理学标记物，Aβ42降低反映淀粉样蛋白的沉积和老年斑的形成，Tau蛋白则与神经元纤维缠结有关。AD患者脑脊液中Aβ42降低，Tau蛋白及磷酸化Tau蛋白增加[25]。Hampel等[26]通过应用基于ROI的MRI研究表明，AD患者脑脊液中磷酸化Tau水平与海马体积呈负相关，并通过纵向研究发现，随着海马萎缩程度的增加，脑脊液中Tau也增加，而Aβ42则降低。该研究提示局部脑萎缩与AD的生物学标记物关系密切。VBM能准确反映AD患者脑结构的改变，因此更能阐明其与生物学标记物之间的联系。目前研究发现[27]，Aβ42和Tau蛋白也是预测MCI向AD转化的生物学指标，转化为AD与未转化为AD的MCI患者相比，脑脊液中Aβ42水平下降，Tau蛋白水平升高。联合VBM与Aβ42、Tau蛋白预测AD，将可能会提高预测的特异性和敏感性。APOEε4等位基因被认为是AD的危险因素。结构MRI研究表明[28]，AD患者APOEε4等位基因的存在与海马和内嗅层体积的减少有关。Hämäläinen等[9]应用VBM研究发现，携带APOEε4并发展为AD与未携带该基因而发展为AD的MCI患者相比，左侧额下回及左顶内沟旁体积明显降低。上述研究结果提示，APOEε44等位基因对AD患者局部脑结构的改变有重要影响。3.6VBM与神经心理学测试的相关性Baxter等[29]了研究AD患者的认知测量结果和大脑灰质及白质完整性的关系，应用阿尔茨海默病评估量表-认知分亚测试（Alzheimer’sDiseaseAssessmentScale-Cognitivesubtest，ADAS-Cog）和简易智能状态检查量表（MiniMentalStateExamination，MMSE）对AD患者进行临床认知测量，同时应用VBM对大脑灰质及白质进行测定。结果发现，AD患者ADAS-Cog和MMSE分值的变化与左侧颞叶灰质的丢失一致，然而MMSE分值较ADAS-Cog分值更能反映白质的变化，特别是在额颞叶。该研究结果提示，ADAS-Cog和MMSE能反映AD患者大脑结构变化的不同方面，ADAS-Cog反映灰质的变化更具有特异性，而MMSE则反映广泛的大脑结构变化，包括灰质和白质的变化，而VBM可以检测到这些变化。Chaim应用VBM的研究中发现，AD患者左胼胝体前部体积与MMSE分值呈正相关[17]。Sarazin[30]现，VBM显示的灰质减少范围与AD患者MMSE评分的降低程度存在相关性，灰质减少范围越大，MMSE评分越低。4小结 VBM方法是一种新型的形态学测量法，与传统的测量方法相比，具有完全自动化、全面性、客观性和可重复性等优势，已经初步应用于AD的研究。VBM在AD的预测、早期诊断、反映脑部灰白质的改变等方面具有重要作用。VBM与AD的生物学标记物、基因学以及神经心理学测试关系密切，将来联合应用这些方法研究AD，相信可以更深入地揭示AD发生、发展的过程和规律。参考文献1WoermannFG,FreeSL,KoeppMJ,etalAbnormalcerebralstructureinjuvenilernyoclonicepilepsydemonstratedwithvoxel-basedanalysisofMRIBrain,1999,122(11):2101-2108.2WrightIC,McGuirePK,PolineJB,etalAvoxel-basedmethodforthestatisticalanalysisofgrayandwhitematterdensityappliedtoschizophreniaNeuroimage,1995,2(4):244-252.3AshburnerJ,FristonKJVoxel-basedmorphometry-themethodsNeuroimage,2000,11(6Pt1):805-821.4MehtaS,GrabowskiTJ,TrivediY,etalEvaluationofvoxel-basedmorphometryforfocallesiondetectioninindividualsNeuroimage,2003,20(3):1438-1454.5BooksteinFL"Voxel-basedmorphometry"shouldnotbeusedwithimperfectlyregisteredimagesNeuroimage,2001,14(16):1454-1462.6BurtonEJ,KarasG,PalingSM,etalPatternsofcerebralatrophyindementiawithlewybodiesusingvoxel-basedmorphometryNeuroimage,2002,17(2):618-630.7PetersenRC,StevensJC,Ganguli,M,etalPracticeparameter:earlydetectionofdementia:mildcognitiveimpairment(anevidence-basedreview).ReportoftheQualityStandardsSubcommitteeoftheAmericanAcademyofNeurologyNeurology,2001,56(9):1133-1142.8BozzaliM,FilippiM,MagnaniG,etal.Thecontributionofvoxel-basedmorphometryinstagingpatientswithmildcognitiveimpairment.Neurology,2006,67(3):453-460.9HämäläinenA,TervoS,Grau-OlivaresM,etalVoxel-basedmorphometrytodetectbrainatrophyinprogressivemildcognitiveimpairmentNeuroimage,2007,37(4):1122-1131.10ChételatG,LandeauB,EustacheF,etalUsingvoxel-basedmorphometrytomapthestructuralchangesassociatedwithrapidconversioninMCI:alongitudinalMRIstudyNeuroimage,2005,27(4):934-946.11KarasG,SluimerJ,GoekoopR,etal.AmnesticMildCognitiveImpairment:StructuralMRImagingFindingsPredictiveofConversiontoAlzheimerDisease.AJNRAmJNeuroradiol,2008, 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