酶抑制剂类药物筛选研究进展

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酶抑制剂类药物筛选研究进展刘洋洋（海南省药物研究所，海口５７１１００）摘要：酶抑制剂主要通过调节与疾病有关酶的活性、干预酶催化的生化反戍过程而发挥临床治疗作用。基于酶靶点的理性筛选方法的不断进步，使许多有重要临床虑Ｊｆ｝ｊ价值的酶抑制荆类药物被发现，占当前临床应用药物的三分之一。关键词：酶抑制剂；药物筛选：候选药物ＰｒｏｇｒｅｓｓｅｓｉｎｔｈｅＤｒｕｇＳｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆＥｎｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｃａｌｌｐｌａｙａｒｏｌｅｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｗｈｉｃｈｔｈｒｏｕｇｈｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｅｎｚｙｍｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｉｓｅａｓｅｏｒｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｒｅａｃｔｉｏｎｓ．Ｓｉｎｃｅｔｈｅｕｎｉｎｔｅｒｒｕｐｔｅｄｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｒａｔｉｏｎａｌｓｃｒｅｅｎｉｎｇｍｅｔｈｏｄｓｔｈｏｓｅｂａｓｅｄｏｎｅｎｚｙｍｅｔａｒｇｅｔｓ，ｍａｎｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｄｒｕｇｓｗｅｒｅｆｏｕｎｄ．Ｉｔ’ＳａｃｃｏｕｎｔｉｎｇｆｏｒｏｎｅｔｈｉｒｄｏｆｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｄｒｕｇｓｎＯＷ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；Ｄｒｕｇｓｃｒｅｅｎｉｎｇ；Ｄｒｕｇｃａｎｄｉｄａｔｅ酶抑制荆是指能够特异性作用予酶结构中某些基团，从而使酶活性降低共至丧失…。因此，酶抑制剂可以作为以酶为作用靶点的相关药物他１．以２０００年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占３２．４％，转运蛋白抑制剂占１６．０％，受体激动剂占９．１％，受体拮抗剂占１０．７％，作用于离子通道的药物占９．１％，等等。因此，酶抑制剂类药物的开发是新药来源的主要途径之一。本文综述近年米酶抑制剂类药物筛选研究进展。并列举部分已上市或进入临床的酶抑制剂类约物。１酶抑制剂类药物的特点１．１酶抑制荆作用模式作为药物使用的酶抑制剂．其作用模式可以是针对人体病原微生物的酶，也可以是针对人体自身的酶系．其共同特点都是通过部分或全部地抑制酶催化的生化反应．使底物浓度聚集升高或使产物的生成减少。从而达剑治疗的目的。酶抑制剂的作Ｈｊ模式可以分为以下五类。１．１．１直接抑制病原微生物或人体内生物合成途径中的某种．芙键酶，减少某种产物的生成。抑制荆通过直接作用于关键酶，减少产物的生成，从而达到使入侵的病原微生物生长停．１ｆ：或减少人体内某种与疾病有关的代谢产物生成的目的。如针对细菌细胞肇合成的Ｂ一内酰胺类抗生素氨苄两林（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）‘３１和降血脂类的洛伐他汀（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）…等就属予此种作用模式。１．１．２通过抑制人体内生物合成途径中的某种酶使人体有益的底物得以积累，从而达到治疗的目的。如乙酰月日碱酯酶的抑制剂他克林（Ｔａｃｒｉｎｅ）可使乙酰Ｈ日碱的积累增加和消耗减少，用于改善老年性痴呆的症状１８１。１．１．３通过抑制与某种生物合成途径直接相关且必需的另一个生化反应的酶米减少有害物的生成。１．１．４为了更好的抑制合成产物的生成。可以用两种或两种以上的抑制刺作用于一条酶反应途径的 ９不同环节。通过协同作用，使两种抑制剂均在较低的浓度‘卜．得到更好的抑制效果和临床疗效。这种作用模式在抗肿瘤药物的联合化疗中被经常使用。１．１．５作用于体内与药物代谢有关的酶系。药物代谢酶的作用是催化药物或外源性物质进行生物转化并使其排泄出体外。为防止药物被代谢失活，延长药物的作用时间，可使用药物代谢酶的抑制剂来延长药物的半衰期或减少给药次数。如１３一内酰胺酶抑制剂克拉维酸（ＣｌａｖｕｌａｎｉｃＡｃｉｄ）通过抑制对青霉素（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、头孢菌素（Ｃｅｐｈ幔欤铮螅穑铮颍椋睿┯衅苹底饔玫模乱荒邗０访傅幕钚裕滋岣叨叩目咕髌?ｍ｛１。１－２酶抑制剂的主要来源目前，酶抑制剂类药物的米源有两类，一是来源丁：天然化合物，包括动植物和各种微生物等，二是化学合成物。１．２．１来源于微生物的酶抑制剂微生物源酶抑制剂是来源于微生物的初级代谢产物和次级代谢产物。自从日本微生物学家梅泽滨大从卡那链霉菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓｋａｎａｍｙｃｅｔｉｃｕｓ）中获得一种蛋白质生物合成抑制荆卡那霉素（Ｋａｎａｍｙｃｉｎ）憎１后，越来越多的酶抑制剂已从放线菌、细菌、真菌等微生物中分离。如今，国内外很多研究人员开始将注意力集中到了各种新的微生物类群中，如海洋微生物、极端微生物、植物共生菌等。１．２．２来源于植物的酶抑制剂随着天然产物化学的发展，越来越多的具有强活性的天然化合物已从中发现。而自然界植物种类丰富，目前仅有不到１０％的植物被用于生物活性测试或筛选。冈此。从植物中筛选酶抑制剂存在巨大的潜力，在未来相当长时间内仍是酶抑制荆新药的主要来源。１．２．３合成化合物新药筛选的化合物库中有７０％左右为有机合成产物，因此，合成化合物也是以往新药的主要来源。将高通苗筛选技术与组合化学结合，实现了酶抑制剂人规模筛选，是世界许多人制约公司筛选酶抑制剂新药的主要渠道。１．３酶抑制剂药物筛选常用的检测方法检测方式是酶抑制剂筛选中的关键技术之一，只有通过合适的检测方法，才能将化合物与靶标、细胞间的作用结果定鼙地反映出来，达到评价药品药用价值的目的。目前，大多数的高通量筛选反应是在９６孔或３８４孔微孔板上进行的。新药筛选的自动化程度和可靠性不断提高，与之相适应的检测方法也得到了飞速的发展。酶抑制剂高通鼙筛选中常用的检测方法有反射性同位素检测法、比色检测法、荧光检测法、发光检测法等。１．３．１比色检测法比色检测法是最经典的酶检测方法，主要通过测定反应底物或产物在紫外或可见光下的吸收值，通过在特定波长下检测吸光值的变化．间接地反应体系中酶的活性。比色检测法的关键是在筛选反应体系中含有特定吸收波长、可用于检测的化合物。对仪器要求简单，普通的酶标仪就能够满足一般的高通量筛选的要求，也是最为方便的检测方法之一，但是该方法的灵敏度有时相对较低，有时为了达到信号在线性范围内，需要较火的酶量和底物浓度。１．３．２荧光检测法１０荧光检测法是目前在酶抑制剂高通鼙筛选中被广泛应用的一种方法。灵敏度比紫外·可见分光光度法高２－４个数龄级。其检测ｒ卜．限可以达剑０．１ｐｇ／ｍｌ，具有灵敏度高、使刚方便、需要样品麓少等特点。荧光检测法的关键技术在于荧光物质的标记和荧光物质（指示剂）的获得。１．３．３发光检测法 新药筛选领域中使用的发光检测法主要是基予荧光素在荧光素酶催化下所产生的发光反应。荧光素酶催化的发光反虑需要由ＡＴＰ提供能量。冈此，有ＡＴＰ产生的酶催化反应便可使用基于荧光素和荧光素酶的发光检测法进行酶活性和样品抑制活性的检测。目前，该方式常用丁．新药筛选中对细胞中某一个报告基冈表达情况的检测。１．４酶抑制剂抑制活性的表示通常用毕数有效抑制浓度ＩＣ蛐来评价抑制剂的抑制活性。测定ＩＣ陶的方法是，在保持底物与酶的浓度恒定的基础上，通过改变抑制剂的浓度，得出使酶的活性降低５０％所需的抑制剂浓度。即为抑制剂的ＩＣ∞值。２酶抑制剂筛选模型２．１分子水平酶抑制剂药物筛选模型与整体动物和组织、器官水平的筛选模型相比，分子水平的筛选模型具有材料用量少、药物作用机制比较明确、可实现人规模筛选的特点。可以满足高通晕筛选。酶分子水平筛选模硝的最人特点是药物作ｊ｛ｊ的酶靶位点明确，通过观察化合物对酶活性的影响，可直接得剑化合物与靶酶的作用信息。但是分子水平筛选方法本身存在一定的缺陷：生物体内天然状态下的酶所处的环境往往与筛选溶液的环境有较犬的差别：体内的许多酶位于细胞膜上或特定的细胞器中，筛选模嬲中使用的酶可能没有代表靶酶的体内真实情况：此外，在体外分子水平的筛选中．由于化合物与靶酶在溶液中过于接近，得到假阳性结果的概率相对较高。２．２细胞水平酶抑制剂药物筛选模型细胞水平的筛选为靶酶蛋白分子保持了一个类似于体内的环境和生理条件；许多情况下，靶酶蛋白分子可能位于细胞内的不同部位．细胞水平的筛选可以检验化合物分子能否进入细胞并剑达靶酶蛋白分子所在的部位：可筛选得到前体药物．因为有时前体药物可在细胞内被某些酶活化成为对靶酶有作用的化合物。但与分子水平筛选模型相比，细胞水平筛选模型存在的缺点是：其灵敏度会稍微差一些。操作往往比较复杂和费时，如细胞培养成本相对较高。３现有酶抑制剂类药物２．１抗肿瘤酶抑制荆癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病，机体及肿瘤细胞内的各种酶系统在细胞增殖火控过程中起着重要作用，对肿瘤的发生、预防、治疗等均产生重要影晌。因此。选择性地作用ｒ机体及肿瘤细胞内的各种酶是许多抗肿瘤约的作刚靶标。目前已进入临床研究或已上市的抗肿瘤酶抑制剂类药物包括以ＤＮＡ拓扑异构酶ＩＩ为靶标的环丙沙星（Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）¨刮、以蛋白激酶Ｃ为靶标的米哚妥林（ＣＧＰ－４１２５１）…１、以腺苷脱氨酶为靶标的喷妥司丁（Ｐｅｎｔｏｔａｔｉｎ）、以芳构酶为靶标的罗谷弧胺（Ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）¨引和法倔唑（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）¨引、以胸茴酸合成酶为靶标的雷替曲塞（Ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、以硫氧还蛋白还原酶为靶标的福莫司汀（Ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）‘¨１、以基质蛋白酶为靶标的马立马司他（Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）¨副和普啉司他（Ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）ｎ６１和以二氢叶酸还原酶为靶标的甲氨蝶呤（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）和乙胺嘧啶（Ｐｙｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）¨引等。酶作为肿瘤治疗学与新型抗癌约研究的靶标。愈来愈显示出其无穷的潜力。各种酶抑制剂的研究开发也将为癌症的临床治疗开辟更为广阔的前景。２．２抗病毒酶抑制剂抗病毒药物研究发展之所以缓慢，就在于病毒的复制和人的细胞密切相关，抑制病毒容易损伤正常细胞。因此，人们一直在想方设法寻找既能抑制病毒义避免伤害正常细胞的药物。研究病毒复制过程中的一些特殊酶的结构与功能，进而开发出这些酶的抑制剂就成了抗病毒约物的重要发展方 向¨引。目前对ＨＩＶ的逆转录酶、ＨＢＶ的ＤＮＡ聚合酶、单疱的ＲＮＡ聚合酶、流感病毒的神经氨酸酶、痘病毒的Ｓ一腺营Ｌ一高．、Ｆ胱氨酸（ＳＡＨ）水解酶、ＲＮＡ类病毒的单磷酸次黄嘌呤核营（ＩＭＰ）脱氢酶和ＨＩＶ－Ｉ的整合酶及其抑制剂的研究较多¨饥…。现已上市的抗病毒酶抑制剂类药物有以ＨＢＶ多聚酶为靶标的抗乙肝病毒药物恩替卡韦（Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）…’、以ＨＩＶ—ｌ蛋白酶为靶标的抗ＨＩＶ病毒药物沙垒那维（Ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）妇２１和利托那韦（Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）心引、以逆转录酶为靶标的抗病毒感染药物齐多夫啶（Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）和拉米夫啶（Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）…等。２．３抗心血管疾病酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂（ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＣｏｎｖｅｒｔｉｎｇＥｎｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ＡＣＥＩ）在治疗高血压和心血管疾病中因疗效肯定而得到较广。泛的应用。它能抑制血管紧张素转化酶（ＡＣＥ）将血管紧张素Ｉ转化为血管紧张素ＩＩ，从而减少血管紧张素ＩＩ刺激醛同酮的合成与分泌及其导致的血压升高∞１。现已上市的血管紧张素转化酶抑制剂类药物有培哚普利（Ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、喹那普利（Ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）四和依那瞥利（Ｅｎａｌａｐｒｉｌ）∞１等。中性内肽酶是一种属丁ＩＩ犁跨膜蛋白的肽类内切酶，可灭活心钠素、肾上腺髓质素、血管紧张素、内皮素等心血管活性肽，在高血压病、心力衰竭、动脉粥样硬化和休克等心血管疾病的发病过程中发挥重要作用。在临床研究中，中性内肽酶抑制剂奥马曲拉（Ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）一次口服后３’８ｈ血浆浓度达峰值，作用可维持２４ｈ与其他降压药物如赖诺普利（Ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、氯沙坦（Ｌｏｓａｒｔａｎ）、氨氯地平（Ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）相比，奥马曲拉降压作用更强，特别对收缩压降低作用更明显心争驯。此外，现已上市的抗心血管疾病酶抑制剂药物中有以维生素Ｋ环氧化物还原酶为靶标的抗血栓药物双香豆素（Ｄｉｃｏｕｍａｒ０１）和华法林（ｗａｒｆａｒｉｎ）姐¨、以羟基甲基戊二酰辅酶Ａ还原酶为靶标的降血脂药物辛伐他汀（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）和洛伐他汀ｍ１、以血栓素Ａ合成酶为靶标的抗血栓药物两洛他唑（Ｃｉｌｏｓｔａｚ０１）九等。２．４治疗糖尿病的酶抑制剂ａ一葡萄糖苷酶抑制剂和醛糖还原酶抑制剂可作为抗糖尿病药物，其中ａ一葡萄糖苷酶抑制剂类药物能够抑制小肠上段的ａ一糖苷酶。延缓碳水化合物分解成葡萄糖及进入血液，从而使血糖平稳且缓慢地维持在一定水平。１９９０年在德国上市阿卡波糖（Ａｃａｒｂｏｓｅ）是第一个ａ一葡萄糖营酶抑制剂：１９９８年在德国上市的米格列醇（Ｍｉｇｌｉｔ０１）结构类似于葡萄糖，对ａ一葡萄糖苷酶具有强效抑制作用。醛糖还原酶抑制剂主要是通过抑制细胞内山梨醇代谢通路，减缓糖尿病并发症的发生和发展．目前已上市的醛糖还原酶抑制剂主要是依帕司他（Ｅｐａｌｒｅｓｔａｔ）…１。１２２．５抗炎症酶抑制剂炎症反应过程都有炎症介质参与，包括原发性炎症介质的释放、活化的白细胞趋化聚集、继发性炎症介质的释放。作Ｈｊ较强的炎症介质土要有炎性细胞冈子（如肿瘤坏死冈子、向介素１、白介素６等）和花生四烯酸代谢产物等。参与花生四烯酸代谢的相关酶有磷脂酶Ａ２、５一脂氧酶、环氧酶、基质金属蛋白酶等。现已进入临床研究或上市的抗炎症酶抑制剂类药物有以花生四烯酸５一脂氧酶为 靶标的齐留通（Ｚｉｌｅｕｔｏｎ）¨引、以环氧合酶为靶标的伐地考昔（ＶａｌｄｅＣｏｘｉｂ）ｍ１和吲哚美辛（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）旧引、以磷脂酶Ａ２为靶标的曼诺力得（Ｍａｎｏａｌｉｄｅ）Ⅲ１等。２．６其他酶抑制剂类药物除以上抗肿瘤、抗病毒、抗心血管疾病、抗糖尿病和抗炎症的酶抑制剂类药物外，针对其他各类疾病的酶抑制剂新药源源不断地进入市场。如以脂肪酸合酶为靶标的减肥药奥利司他（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）ｍ１、以乙酰胆碱酯酶为靶标治疗阿尔茨海默氏症的药物他克林、以儿茶酚胺一沪甲基转移酶为靶标治疗帕金森病的药物托卡朋（Ｔｏｌｃａｐｏｎｅ）ｍ１、以单酰氧化酶为靶标的抗抑郁症药物闷可乐（Ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）Ｈ¨和以Ｂ一内酰胺酶为靶标的抗耐药菌感染药物克拉维酸和舒巴坦（Ｓｕｌｂａｃｔａｍ）‘‘２１等。３展望目前，基于酶的药物筛选靶点约有１５０种，而以酶为靶标筛选获得酶抑制剂类药物已经发展成为新药发现的一个重要途径。今后．在实际开展酶抑制剂药物筛选研究过程中需要考虑以下三点：首先，新靶标的发现及其模型的建立是整个筛选的开始，只有选择一个好的靶点才有可能从中筛选得到有研究开发潜力的候选药物。因此，在选择酶靶标构建酶抑制剂类药物筛选模型时需要注意：选择相对较新的药物作用靶点、或选择已经被确认有效和相对较成熟的靶点、或选择与疾病有关的关键酶作为筛选的靶点。其次，药物筛选研究是开发新药的源头和起点，对整个创新药物的研制具有决定性的意义。一般来说。筛选的样品量越火，比较的范罔越广，获得品质优异的药物的可能性就越大。冈此，根据酶抑制的来源特点，选择性地构建庞大的待筛选样品库是进行酶抑制剂类药物筛选的前提。再次，计算机辅助药物设计是计算机技术和药物化学的结合，利用计算机模拟靶点和小分子药物的三维结构进行对接试验实现虚拟筛选。在最短的时间内发现对靶点有特殊作用的化合物，再对化合物进行合成，可避免传统上先合成大昔的化合物再通过活性测试选出几个有效的药物所造成的人鼙的资金和人力资源的浪费。冈此．剧计算机辅助约物设计与虚拟筛选进行创新药物研究无论是在提高新药研究与开发的效率，还是在获得新结构活性化合物的速度方面，具有十分重要的意义。很多酶抑制剂类药物已有直接的临床意义，这是人们所瞩目的。近年来，分子生物学、细胞生物学、计算机科学的发展为建立新的约物筛选模型提供了重要条件，同时组合化学、生物催化、天然产物化学等领域带来的新成果也将待筛选样品库不断扩充，随着酶靶点的扩展和高通量、高涵量筛选技术的应用．将会有更多、更有效的酶抑制剂被发现。参考文献Ｉｔ〕Ｍｏｍｎｏ－ＤａｖｉｌａＭ八Ｇａｒｒｉｄｏ－ＤｅｌＳＣ．Ｇａｒｃｉａ－ＭｏｒｅｎｏＭ．ｅｔａ１．Ｋｉｎｅｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｏｆｅｎｚｙｍｅｓｙｓｔｅｍｓｗｉｔｈｓｕｉｃｉｄｅｓｕｂｓｔｒａｔｅｉｎｔｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆａｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．ｔｅｓｔｅｄｂｙｓｉｍｕｌａｔｅｄｐｒｏｇｒｅｓｓｃｕｒｖｅｓ〔Ｊ〕．ＩｎｔＪＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｉ．２００１．３３（２）：１８卜１９Ｉ．【２】ＡｈｍｅｔＩ，ＭｏｒｒｅｌｌＣ．ＬａｋａｔｍＥＧ，烈ａ１．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｉｃａｃｙｏｆａｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆａｂｃｔａ Ｉ．ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＡＲ）ｂｌｏｃｋｅｒａｎｄｂｅｔａ２·ＡＲａｇｏｎｉｓｔｉｎａｒａｔｍｏｄｅｌｏｆｐｏｓｔｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｄｉｌａｔｅｄｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｅｘｃｅｅｄｓｔｈａｔｏｆａｂｅｌａｌ．ＡＲｂｌｏｃｋｅｒｐｌｕｓａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ·ｃｏｎｖｅｎｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ〔Ｊ〕．ＪＰｈａｒｍａｃｏｌＥｘｐＴｈｅｒ．２００９．３３１（Ｉ）：１７８－１８５．１３【３１ＳａｍｓｏｎｏｖａＺ。ＳｈｃｈｅｌｏｋｏｖａＯＳ，〔ｖａｎｏｖａＮＬ．ｅｔａ１．Ｅｎｚｙｍｅｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｏｆａｍｐｉｃｉｌｌｉｎｉｎｍｉｌｋ〔Ｊ〕．ＰｒｉｋｌＢｉｏｋｈｉｍＭｉｋｒｏｂｉ０１．２００５，４Ｉ（６）：６６８－６７５，【４】ＳｐｏｓｉｔｏＡＣ，ＭａｎｓｕｒＡＰ，ＣｏｅｌｈｏＯ艮ｅｔａ１．Ａｄｄｉｔｉｏｎ幔?ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａＲｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ·ｌｏｗｅｒｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｂｙｓｔａｔｉｎｓ（Ｉｏｖａｓｔａｔｉｎｏｒｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）ｉｎｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｌｃｒｏｌｅｍｉｃｐａｔｉｅｎｔｓｕｓｉｎｇａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ－ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ｅｎａｌａｐｒｉｌｏｒｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）〔Ｊ〕．ＡｍＪＣａｒｄｉ０１．１９９９，８３（１０）：１４９％１４９９，Ａ８．ｆ５】ＲｅｃａｎａｔｉｎｉＭ，Ｃａｖａｌｌｉ八ＢｅｌｌｕｔｉＦ．ｅｔａ１．ＳＡＲｏｆ９－ａｍｉｎｏ－Ｉ，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏａｃｒｉｄｉｎｅ－ｂａｓｃｄａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙ，ＱＳＡＩＬａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｂａｓｅｄＣｏＭＦＡｏｆｔａｃｒｉｎｅａｎａｌｏｇｕｅｓ〔Ｊ〕．ＪＭｅｄＣｈｅｍ．２０００，４３（１０）：２００７－２０Ｉｇ．【６１ＫｉｍＤＪ。ＫｉｎｇＪＡ’ＺｕｃｃａｒｅｌｌｉＬ，ｅｔａ１．Ｃｌａｖｕｌａｎｉｃａｃｉｄ：ａｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｂｅｔａ－ｌａｃｔａｍａｓｅｓｗｉｔｈｎｏｖｅｌａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ·ｌｉｋｅａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｍｉｎｉｍａｌｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ〔Ｊ〕，ＰｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｃｈｅｍＢｅｈａｖ．２００９，９３（２）：ｌ１２·１２０．【７】７ＭａｃｋｅｎｚｉｅＡＫ，ＶａｌｅｇａｒｄｋＩｑｂａｌ八ｅｔａ１．Ｃｒｙｓｔａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆａｎｏｌｉｇｏｐｃｐｔｉｄｅ—ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｆｒｏｍｔｈｅｂｉｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐａｔｈｗａｙｏｆｔｈｅｂｃｔａ－ｌａｃｔａｍａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｃｌａｖｕｌａｎｉｃａｃｉｄｌｆｌ．ＪＭｏｌＢｉｏｌ，２０１０，３９６（２）：３３２—３４４．【８１ＭａｃｋｅｎｚｉｅＡＫＫｅｒｓｈａｗＮＪ，ＨｅｍａｎｄｅｚＨ，ｅｔａ１．Ｃｌａｖｕｌａｎｉｃａｃｉｄｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｆｉｎａｌｓｔｅｐｉｎｔｈｅｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｔｈｅｂｅｔａ－ｌａｃｕｕｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｃｌａｖｕｌａｎｉｃａｃｉｄ〔Ｊ〕．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００７，４６（６）：１５２３－１５３３．１９】ＷａｎｇＺ，ＺｈａｎｇＬ’ＬｕＪ’ｃｔａｌ。Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｏｆ 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